Przedmiotem wynalazku jesit sposób wytwarza¬ nia nowych pleuromutylin o wzorze 1, w którym Ri oznacza grape etylowa lub winylowa, n ozna¬ cza liczbe calkowita 2—15, X oznacza altom siarki, grupe o wzorze 9, w której Y, i Z sa jednakowe i oznaczaja atom siarki, albo sa rózne i Y oznacza altom tlenu, a Z oznacza aitom siarki, przy czym Y zawsze zwiazany jest z reszta mutylinowa, R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe lufo R2 oraz R3 ra¬ zem z atomem azotu tworza uklad heterocylklicz- ny, który ewentualnie jako dalszy heteroatom zawiera atom siarki, tlenu lub grupe = N—R4, w której R4 oznacza nizsza gru|pe alkilowa lub nizsza gruipe hydroksyaSlkilowa, oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasaimi i soli czwartorzedowych.Wedlug wynalazku nowe pleuromutyliny o wzo¬ rze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe wytwarza sie w ten spoisób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R5 oznacza gruipe alkilowa lub arylowa, poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym n, X, R2 i R3 maja podane zna¬ czenie, i otrzymane pleuromutyliny o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasaimi lub w sole czwartorzedowe.Reakcje mozna na przyklad prowadzic rozpusz¬ czajac w roztworze sodu w bezwodnym nizszym alkoholu, na przyklad w etanolu, sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 3, na przyklad chlo- rowcowodorek. lub wolna zasade. Do tego roztwo- ru dodaje sie roztwór zwiazku o wzorze 2 w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, na przyklad w alifatycz¬ nym ketonie, takim jiak etyiometyloketon lub aceton. Reakcja przebiega korzystnie w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwlalszczia w tem¬ peraturze 25—i55°C, W ciagu 2—tl(2 godzin.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w so¬ le addycyjne z kwasami i odwrotnie.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna równiez w zna¬ ny sposób wytwarzac odpowiednie sole czwarto¬ rzedowe.Grupy alkilowe oznaczone symbolami R2 i R3, zawieraja korzystnie 1—(HO, zwlaszcza 1-—8 atomów wegla, nizsza grupa alkilowa przedstawiona sym¬ bolem R4 zawiera korzystnie h—15, zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Pierscien heterocykliiczny Utworzo¬ ny z podstawników R2 i R3 razem z atomem azo¬ tu sklada sie korzystnie z 5^7 czlonów.Nizsze grupy hydroksyalkilowe przedstawiane symbolem R4 zawienatfa korzystnie 1—4, zwlaszcza 2 atomy wegla.Zwiazki o wzorze 1, ich fairmiakologkznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasaimi oraz sole czwartorzedowe posiadaja, przy .niskiej toksycznos¬ ci, interesujace wlasciwosci biologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciw mikrobom i dzieM te¬ mu mozna je stosowac jako leki. Wykazuja one dzialanie hamujace wzrost bakterii, jak to mozna wykazac za pomoca doswiadczen in vitro w tescie 85 2003 85 200 4 na plytkach z agarem i in vivo aa pomoca dos¬ wiadczen na myszach, stosujac rózne szczepy bak¬ terii. Dzialanie hamujace stwierdza sie juz dla ste¬ zen okolo 0,C'Oi2i—5 /tg/ml. Stwierdzono zwlaszcza dzialanie hamujace w stosunku do Mycoplasma, objawiajace sie juz od stezenia okolo 0,0O&—2,5 //g/ml. Dzieki temu mozna stosowac powyzsze zwiazki jako przeciwbakteryjnie skuteczne antybio¬ tyki.Jako srddki lecznicze mozna zwiazki o wzorze 1 i ewentualnie ich rozpuszczalne w wodzie fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole podawac jako takie, albo tez w odpowiednich formach leku wraz z nie¬ organicznymi lub organicznymi,, farimakologioznie obojetnymi substancjami pomocniczymi. Tak na przyklad stosuje sie je jako skladnik kapsulek;, preparatów do zastrzyków lub wlewek, zawiera¬ jacych odpowiednia ilosc zwiazku czynnego, poz¬ walajaca osiagnac optymalny poziom we krwi, to zniaczy okolo 10—SOO img na kapsulke.Poniadto zwiazki, te stanowia bardzo dobre do¬ datki do mieszanek paszowych i do wody pitnej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2a, w którym R5 ma wyzej podane 'znaczenie, sa znane. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2b, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc aj poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5,, w którym R5 ma wyzej podaine znaczenie, a A oznacza grupe kwasowa reaktywnego estiru lub /?/ poddajac redukcji zwiazek o wzorze 2a.. Reakcje wedlug punktu aj mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w aroma¬ tycznym weglowodorze, takim jak toluen, benzen, iltp., zwlaszcza jednak w rozpuszczalniku dzialaja¬ cym jednoczesnie jako srodek wiazacy kwas, na przyklad w pirydynie. Jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie na przyklad p-toiluenosulfoichlorek. Re¬ akcje mozna prowadzic w temperaturze —15°C do —iiO°C, w ciagu 2—4 godzin.Uwodornianie zwiazku o wzorze 2a wedlug pun¬ ktu PI prowadzi sie korzystnie dzialaniem wodoru w obecnosci katalizatora uwodorniania, na przy¬ klad katalizatora palladowego lubplatynowego osa¬ dzonego na weglu, w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w octanie etylu i w temperaturze po¬ kojowej.Produkty wyjsciowe o wzorze 3a, w którym n, R2 i R3 maja znalczenie wyzej podane, mozna wy¬ tworzyc poddajac reakcji zwiazek o wzorze 6, w którym n, R2, R3 i A maja wyzej podane znacze¬ nie, z tiomocznikiem i nastepnie prowadizac alkali¬ czna hydrolize wytworzonych kompleksów.Zwiazki o wzorze 3to, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc droga reakcji zwiazku o wzonze 7, w którym R2 i R3 mtaja wyzej podane znaczenie, z siarczkiem etyle¬ nu.Zwiazki o wzorze 3 maja wyzej podane znaczenie,mozna wytworzyc droga reakcji zwiazku o wzoirze 6 ze zwiazkiem o wzorze 8, w którym Z i Y maja wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alkaliczne¬ go.'Jezeli sposób wytwarzania produktów wyjscio¬ wych nie jest opisany, wtedy sa one znane lub tez mozna je wytworzyc znanymi sposobami lub analogicznie do sposobów tu opisanych lub analo¬ gicznie do znanych sposobów.W ponizszych przykladach, wyjasniajacych bli- ^ zej sposób wedlug wynalazku,, nie ograniczajac je¬ dnak jego zakresu w zadnej mierze, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 14^dezoksy-\14-[(2-|dwumetyloaimi- noetylo)-merkaptoaoetoksy] -mutylina Do roztworu 1,40 g sodu w 50 ml absolutnego etanolu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu, 2,7'0 g chlorowodorku dwumetyloaminoetainotiolu, suszonego nad pieciotlenkiem fosforu. Nastepnie wkrapla sie, mieszajac 10,160 g 14-dezoksy-jl4-tozy- loksy-aceltoksy-niutyliny rozpuszczonych ma cieplo w 3i0 ml etyloimetyloketonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i w ciagu 30 minut w temperaturze 5Oi—|5'5°. Nastejpnie zageszcza sie prawie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i przepro¬ wadza produkt w postaci chlorowodorku do war¬ stwy wodnej droga wytrzasania z 3 porcjami 2 n kwasu solnego. Z warstwy tej mozna ponownie wyekstrahowac zasade octanem etylu po nasta¬ wieniu wartosci pH na 11 przez dodanie wodoro¬ tlenku sodowego. Roztwór w octanie etylu przemy¬ wa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym odparowuje pod zmniejszonym cis- nieniem.Chlorowodorek otrzymuje sie z pozostalosci przez odparowanie z metanolowym roztworem kwasu solnego pod zmniejszonym cisnieniem lub przez oc zadanie chlorkiem metylenu, .dodanie rówmowaz- nej ilosci eterowego roztworu kwasu solnego i od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Tempe¬ ratura miejknienia po wysuszeniu nad wodorotlen¬ kiem potasowym wynosi 9:5°. 40 Celem wytworzenia jodku trójmidtyloamoniowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny 8'TO mg 14-dezoksy-14-f(2i-dwume- tyloaminoetylo)-merkaptoalcetolksy]Hmutyliny w 15 ml metanolu z 3 ml jodku metylu. Nastepnie zna- 45 oznie zageszcza sie roztwór, zadaje do wystapienia zmetnienia eterem i silnie oziebia. Wytracanie do¬ prowadza sie do konca przez dalszy dodatek ete¬ ru, odsacza osad, dokladnie przemywa go eterem i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Temperatura 50 mieknienia wynosi I901—iK0O°.Celem wytworzenia chlorku trójimeityloamoniowe- go przemywa sie kolumne z 120 g zywicy anio- nowymiennej (Jpostac Cl—, wielkosc ziarna 0„15.— 0,3 mm), woda destylowana, do uzyskania eluatu 55 bez sladu chlorków. Nastepnie odsysa sie do su¬ cha, trzykrotnie wytwarza gesta zawiesine w mie¬ szaninie metanolu i chlorku metylenu (4:1) i po¬ nownie przemywa, 35 g jodku trójrnetyloarnoniio- wego rozpuszcza sie w 300 ml powyzszej mielszani- 60 ny rozpuszczalników i powoli wkrapla na kolumne z wymieniaczem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie chlorek trójlmetyloamoniowy (zawar¬ tosc jodu<0',20/o). W odróznieniu od jodku trójrne- tyloamomiowego rozpuszcza sie latwo w wodzie. 65 Temperatura topnienia wynosi 146—150°.85 200 6 Przyklad II. 14-dezoksy-14-['(2ipiperydynoe- tylo)-merkapro-acetoksy]Hmutylina 0,68 g sodu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu, dodaje porcjami w atmosferze azotu do roztworu etylanu 2,17 g chlorowodorku piiperydy- noetanotiolu i nastepnie wkrapla 6,4 g 14-dezoksy- ^4^ozyloksyaodtoksymutyliny, rozpuszczonych w ml etylometyloketonu. Miesza sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i przerabia jak opisano w przykladzie I. Surowy produkt oczysz¬ cza sie droga chroimiatografii na zelu krzemionko¬ wym za pomoca mieszaniny metanolu/chloroformu (2:1) i przeprowadza za pomoca metanolowego roz¬ tworu kwasu solnego w chlorowodorek, który po rozitairoiu z eterem i wysuszeniu posiada tempera¬ ture mieknienia 88—92°.Przyklad III. 14-dezoksy-d4-[(2Hdwuetyloami- noetylo)-merkaptoacetoksy] ^dwuwodoroniutylina a) 14-dezoksy- 14-tozyloksyacetoksydwuwodoromu- tylima (sposób a) Do roztworu 8,86 g dwuwodoropleuromuityliny w ml suchej pirydyny dodaje sie, energicznie mie¬ szajac, w temperaturze —15° za jednym razem 6,10 g p-toluenosulfochlorku. Miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temjpeiraturze —15° i nastepnie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°. Nastepnie wy¬ lewa do wody z lodem i produkt ekstrahuje chlor¬ kiem nietylenu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno, oziejbiajac, woda z lodem i nastepnie na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodowego.Po wysuszeniu nad siarczanem sodowymi i odpa¬ rowaniu otrzymuje sie produkt jednorodny na cnnomatogramie cienkowarstwowym, o temperatu¬ rze mieknienia 718—80°. b) 14-dezoksy-il4-tozyloksyacetoksydwuwodoromu- tylinia (sposób /?) [0i,58 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksymutyliny uwodornia sie w 10 ml octanu etylu w obecnosci 0,10 g lfltyo palladu osadzonego na weglu jako ka¬ talizatora, pod cisnieniem atmosferycznym i w tem¬ peraturze pokojowej. Obliczona ilosc wodoru zo¬ staje zaabsorbowana po okolo 1 gdzinie. Roztwór uwalnia sie od katalizatora przez odsaczenie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Tempera¬ tura mieknienia wynosi 78—(80°. c) 14Hdezolksy-14-[(2-idwuetyloaiminoetylo)-;merikap- toacetoksy] -dlwuwodoromutylina ,35 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoteydwuwodo- roimutyliny rozpuszcza sie w 15 ml cieplego ety- lometyloketonu i wtorapla w atmosferze azotu do dobrze mieszanego roztworu 1,70 g chlorowodorku dwuetyloaminoetanotiolu w uprzednio przygotowa¬ nym roztworze etylanu sodowego (wytworzonym z 6SiO mg sodu w 25 ml absolutnego etanolu). Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej i ogrzewania w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 50—515° przerabia sie dalej jak opisano w przy¬ kladzie I. Temperatura mieknienia chlorowodorku wynosi 45^48°.Analogicznie do sposobu opisanego w (przykladzie I mozna wytworzyc jodek dwuetylometyloamonio- wy, którego temperatura mieknienia wynosi 1(1.5— 118°.Przyklad IV. 14-dezoksy-14-[(2-dwuetyloami- noetylo)-merlkaptoicetoksy] -mutyld/na 1,30 go sodu rozpuszcza sie w 90 ml absolutnego etanolu. Do wytworzonego roztworu dodaje sie w atmosferze azotu 3,40 g drobno sproszkowanego, wysuszonego nad pieciotlenkiem fosforu chlorowo¬ dorku dwuetyloaminoetaniotiolu. Nastepnie wkrapla sie, mieszajac roztwór 10,60 g 14-dezoksy-14-tozylo- ksyacetolksyni.utyliny w 30 ml etylometyloketonu.Miesza sie jeszcze w ciajgu 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, nastepnie utrzymuje przez 30 mi¬ nut w temperaturze 50-^55°, po czym odiparowuje prawie do sucha. Pozostalosc zadaje sie octanem etylu i ekstrahuje z tego roztworu zwiazek 3 por¬ cjami 2n kwasu solnego. Z wodnej warstwy zal- kailizowanej (pH 1*1) za pomoca wodorotlenku so¬ dowego ekstrahuje sie ponownie zasade octanem etylu. Nastepnie warstwe octanu etylu przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i oidparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Analogicznie do przykladu I mozna wytworzyc chlorowodorek o temperaturze mieknienia okolo 1'00°, jak równiez jodek dwuetylometyloaimoniowy o temperaturze mieknienia 110—115°.Przyklad V. 14-dezoksy-14-[(2^morfolinoety- lo)-merikaiptoaicetoksy]-mutylina Z 0,21 g sodu i 20 ml absolutniego etanolu przy¬ rzadza sie roztwór etylanu sodowego i nastepnie dodaje porcjami w atmosferze azotu $$$g chloro¬ wodorku morfolinoetanotiolu. Do fe$ mieszaniny wfarafpla sie, mieszajac roztwór 2,12 g^l4-dezok!sy- -14-tolzyloksyacetoksymutyliny w 10 irnl etylomety¬ loketonu i kontynuuje mieszanie w temperaturze pokoijowej jeszcze w ciagu 1)2 godzin. Nastepnie zageszcza sie znacznie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje octanu etylu i 2 n kwasu solnego i do rozcfeielendu warstw ekstrahuje jeszcze dwu¬ krotnie 2 n kwasem solnym. Roztwór w kwasie solnym ailkalizuje sie wodorotlenkiem sadowym i wytracajaca sie wolna zasade zadane octanem ety¬ lu. Roztwór w octanie etylu wysuszony nad siar¬ czanem malgnezowym odparowuje sie rnod zumiei- szonym cisnieniem. Oczyszczanie nirowad7!i sie dro- £a chromatografii na zelu krzemionkowym za po¬ moca mieszaniny chlorc^cirmii i me+alnolu (1:1) ja¬ ko ettuentu. Temperatura mieknienia chlorowodor¬ ku wynosi T00.Przyklad VI. 14-de£Oksy-14[(2-dwuetyIoanii- noetylo)merkalptoacetolk!sy]-imutylina Rozpuszcza sie lfyiO g sddu w 350 ml absolutne¬ go etanolu i po oziebieniu roztworu dodaje por¬ cjami w atmosferze azotu 24,(0 g dobrze wysuszo¬ nego chlorowodorku dwuetyloatainoetanotiolu. Na¬ stepnie wkrapla sie, mieszajac, rolztwór 79/5 g 14- -dezoksy-l4-tozyloksyacetoksymutyliny w 2(50 ml etylometyloketonu. Po czterogodzinnym miieszaniu w temlperatulrze pokojowej zageszcza sie prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje octa¬ nem etylu i przemywa dokladnie woda z lodem.Nastepnie suszy sie roztwór w octanie etylu nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym clsnienieim.Otrzymana jako pozostalosc surowa zasiade roz- 40 45 50 55 607 85 200 8 puszcza sie w 80 ml chlorku metylenu i zadaje 40 ml 5,8 n roztworu kwasu solnego w eterze. Po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w 1(20 ml metanolu, wlewa do 700 ml destylowanej wo¬ dy i ekstrahuje 5-'krotnie, stosujac lacznie TOO ml eteru. Jednorodny chromatogiraificznie (chromato- gratm cienkowarstwowy) wodny roztwór chlorowo¬ dorku odparowuje sie po odsaczeniu w tempera¬ turze lazni okolo 3'0° pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje produkt o konsystencji piamy, który suszy sie nad wodorotlenkiem potasowym pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°. g surowej 14Hdezoksy-14-[(2-dwuetyaoaniinoe- tylo)-merfcaptoacetoksy]-miutyliny rozpuszcza sie w 50- ml eteru. Roztwór ten zadaje sie w jedrnej por¬ cji roztworem 8,5 g kwasu fumarowego w IW ml cieplego metanolu (okolo 30—40°) i nastepnie ostro¬ znie zateza sie pod obnizonym cisnieniem, po czym rozciencza porcjami mieszanina eteru i eteru naf¬ towego (2:1), przy czym szybko nastepuje krystali¬ zacja soli, która .doprowadza sie do konca w sza¬ fie chlodniczej w oiajgu &—Hi2 gadzin. Po odsacze¬ niu i przemyciu eterem/eterem naftowym produkt suszy sie pod obnizonym cisnieniem nad zelem krzemionkowym w temperaturze 210°. Produkt otrzymuje sie w postaci solwatu metanolowego.Produkt ten mozna uwolnic od rozpuszczalnika przez sproszkowanie i wysuszienie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 80°. Temperatura top¬ nienia wynosi wówczas 11*0—115°.Przyklad VII. 14-dezoksy^l4-[i(2-dwuizopropy- loami'no-etylo)imerkaiptoacetoksy] muitylinia 1£4 g dwuizopropyloaminoetanotioilu wprowadza sie w atmosferze azotu do roztworu 0,35 g sodu w 26 ml absolutnego etanolu. Nastepnie wkrapia sie roztwór 5,33 g 14-dezioksy-il4-tozyloksyaceltoksy- mutyfliiny w 15 ml etylametyloketonu, miesza je¬ szcze w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha. Pozostalosc zadaje sie z octanem etylu, przemywa 5-kroitnie woda, suszy nad siar¬ czanem magnezowym i ponownie odparowuje do sucha.Nastepnie zadaje sie 30 ml chloroformu, dodaje oziebiajac lodem, 6 ml 5,8 n roztworu kwasu sol¬ nego w eterze, odparowuje rozpuszczalniik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc w postaci plany 3^krotnie dokladnie luguje na cieplo abso¬ lutnym eterem. Roztwór eterowy odrzuca sie. Chlo¬ rowodorek po tym procesie oczyszczania jest jed¬ norodny na chromatograjmie cienkowarstwowym (zel krzemionkowy G, chlorotform/imetainol 1:2).Przyklad VIII. 14-dezoksy-14-[('2Hdlwu-n-bu- tyloaminoetylo)-merkaptoacetoksy]-imultyliha ljW g dwu-n-ibutyloaminoetanoitiolu poddaje sie reiakcji jak opisano w przykladzie VI, z 0,35 g so¬ du w 25 ml absolutnego etanolui5,38 g 14^dezoksy- -14-tozyloksyacetoksymutyIiny w 16 ml etylomety- loketonu i nastepnie przeprowadza w ichiorowodo- rek. Gnlorowodorek zadaije sie 15 ml metanolu, wylewa do 1(00 ml wody i nastepnie ekstrahuje -fcrotnie, stosujac lacznie 100 ml eteru. Roztwór wodny odparowuje sie, po odsaczeniu, pod zmniej¬ szonym cisnienieim w lazni o temperaturze okolo °. Produkt jest jednorodny na chromaftogramie cienkowarstwowym (zel krzemionkowy G„ benzen) octan etylu 2.11 i chloroform (meitanol 1:1) i po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem posiada temperature miiekhi-enia 815—90°.Przyklad IX. 14-dezoksy^14-(i2^szesciowodo- ro-lH-aze!pih-l - yloj-etylamerikaptoiaicetoksyl-mutyli- io^ na a) 2-'(szesciowiodoro-'lH-aizepiinylo)-etanjOtioil Szesciowodoro-lH-azepine ogrzewa sie z roztwo¬ rem siarczku etylenu w benzenie w autoklawie w ciajgu ,21 godzin, w temperalturze 1(00° w stosunku molowym 6:1. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie malterial spolimeryzowany, przemywa benzeniem, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pro- du'kt destyluje przez kolumne Viigreux. Tempera¬ tura wrzenia zwiazku tytulowego wynosi lttó—107° (0,2 tor). b) 14-dezoksy-il4-{i2-i(szescio,wodoro-lH - azepin-1- -ylo) -etylomenkalptoacetoksy]jmutylina 1,00 g 2-(szes,ciowOdoro-lH-a!zepinylo)He,tanotioilu poddaje sie reakcji z 0,35 tg sodu w 2 5 luitnego etanolu i 5,3(3- g 14-dezoksy-14-tozyloksy- a jak opisano w przykladzie VIII i przeprowadza w chlorowodorek. Oczyszcza sie przez zadanie 15 ml metanolu, rozcienczenie H00 ml wody i 5krotne wytrzasanie z porcjalmi po liOO ml eteru. Po odpa¬ rowaniu wodnego roztworu chlorowodorku z la¬ zni o temperaturze 30° otrzymuje sie czysty chlo¬ rowodorek w positaci bialego proszku. Temperatu¬ ra miekriienia wynosi 110—il;20°.Przyklad X. 14-dezoksy-<14-{I'2-<4-metylo)-pi¬ perazyno]etylonmerka'ptoacetoks y} nmultyllina 4,04 g H-dezoksy-M-tozylokisyaceWkisymutyliny, rozpuszczonych w 12 nil etylometyloketonu, wlkra- 40 pla sie do roztworu 1,,22 g (4-imetylo-piperazyno)- -^etanotiolu i 0,28 g sodu w 20 ml absolutnego eta¬ nolu w atmosferze azoitu i miiesiza w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis- 45 nieniem, zadaje pozostalosc octanem etylu i wy¬ trzasa 3-krotnie z woda. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje sie 3-ikrotnie porcjami po 20 ml 2 n kwasu solnego, wodna warste alkaliziKJe, oziebiajac 6 n roztworem wodorotlenku sodowego i uwol- 50 nione zasade wytrzasa z octanem etylu.Po odparowaniu roztworu wysuszonego nad siar¬ czanem magnezowym otrzymuje sie wolna zasade która przeprowadzia sie w dwuchlorowodorek, jak opisano w przykladzie IX. Krystaliczny dwuchlo- 55 rowodorek topi sie w temlperatUTze 1815—!1I8&0. Rów¬ niez krystaliczny bis- temperaturze 170—176°.Przyklad XI. 14-dezoksy-ill4-{|i2-(4-ihydroksy- 60 etylo)HpdpeTa!zyno]- etylomerkaptoacetoksy} - muityli- na a) (4-hydroksyetylopi|perazyno)-etanotiol Analogicznie do przykladu IX a poddaje sie re¬ akcji 4-hydrokfeyetylopi|perazyne z siarczkiem ety- «5 lenu w stosunku molowym 3:1 w cialgu 17 godzin.85 200 9 10 Temperatura winzenia zwiazku tytulowego wynosi 97,©o/04 tor. b) 14-de2okBy^l4-{['2^(hydr<^ no]^tylomerkaptmcetoksy} Hmultylitia il;,ai g (4-hydroitósyetylopa|perazyino)-etalno(tioiu 3 wprowadza sie w atmosferze azotu do roztworu 0,315 g sodu w 25 ml absolutnego etanolu i naste¬ pnie wkraplia roztwór 5,315 g 14-dezoksy-ti.4-/tozylo- tayacetoksymutyliny w ll5 ml eftylometyQoketonu.Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w tempe- 10 ratarze pokojowej, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje 50* ml chlorku metylenu, przemywa 5-kro- tnie woda i suszy nad siarczanem magnezowym.Roztwór zadaje sie 5 ml 5,8 n roztworu kwasu 15 solnego w eterze. Przy dalszym dodawaniu elteru wytraca sie krystaliczny chlorowodorek. Tempera¬ tura mieknienia wynosi l!92Hli970. ,[90' g surowej zasiaidy zwiazku tytulowego roz¬ twarza sie w 80 ml absolutnego dfwuichloromelta- 20 nu i zadaje roztwoirem 2,40 g kwasu maleinowego w 15 ml absolutnego metanolu. Przy powolnym dodawaniu absolutnego eteru wytraca sie krysta¬ liczny dwu^wodoromialeinian), który po odsaczeniu i przemyciu eterem topi sie w temperaturze 137— 25 139°.Przyklad XII. 14ndezolksy- 14-( amihoeltylo)-meatoaiptoaceitoksy] -idwuwodoromutylin a Postepuje sie, jak opisano w przykladzie VI, 30 poddajac reakcji 60 g l(4-dezoksy-(14-!tozylokisyace- ^oksydwuwodoromutyliny, 7 g sodu i 13,5 g chlo¬ rowodorku dwumetyloammoetanotiolu.Z wolnej zasady wytwarza sie, analogicznie do sposobu opisanego w przykladnie I, jodek tirójme- 35 tyloahioniotwy. Temperatura mieknienia wynosi 103—1*28°.Z jodku trójmetyloamonioWejgo wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, chlorek trójmetyloamoniowy. 4° Przyklad XIII. 14-idezoksy-14-t3-(dwuetylo- aminoetylamerkapto)-fenylomerkaptoaioe'toklsy) - mu- tylina a) 3^{dwuetyloaminoettylomerkapto)-tiofenol 45 1,42 g dwutiorezorcyny zadaje sie roztworem 1,72 g chlorowodorku chlorku dwuetyloaminoetylu i 0,54 g meltyflanu sodowego w 10 ml metanolu i 2,,09 g weglanu potasowego w IiO- ml wody. Po do¬ daniu 10 ml ksylenu ogrzewa sie mieszanine do 50 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Nastepnie rozciencza sie woda i ekstrahuje 3-kro¬ tnie octanem etylu.Warstwe wodna zadaje sie l<0*°/o kwasem octo¬ wym, az do zupelnego wytracenia sie oleju, pono- 55 wnie wytrzasa 3-kratnie z odtanem etylu i roz¬ twór w octanie etylu odparowuje, po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym. Po destylacji w ru¬ rze kulkowej (temperatura lazni il(3l5° przy 0,(5 tor) otrzymuje sie produkft w postaci bezbarwnego ole- fl0 ju, utleniajacego sie szybko na powietrzu. b) 14-dezoksy-1443-;(dwuetylóalminodtylomoerlka- pito)^fenylomerkaptoacetotosy]-multylina 0,40 g 3^dlwuetyloammoetylomerkapto)-tiofenolu rozipuszcza sie w atmosferze azotu w roztworze 37 w mg sodu w 110 ml absoluitnego etanolu. Nastepnie wkrapla sie 1,02 g 14-dezoksy-14-(tozylok6yiaceto- ksy-mutyliny, rozpuszczonej w 10 ml etylometylo- toetonu. Miesza sie w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc zadaije octanem etylu i 3-kro- tnie wytrzasa z woda. Roztwór w octanie etylu, wysuszony nad siarczanem magnezowym, odparo¬ wuje sie, zadaje niewielka iloscia chloroformu, nastepnie niewielkim nadmiarem roztworu kwasu solnego w eterze i ponownie odparowuje. Po za¬ daniu pozostalosci niewielka iloscia etanolu, roz¬ ciencza sie woda i 4-krotnie ekstrahuje eterem.Odsaczony roztwór wodny zageszcza sie w tempe¬ raturze 3i0° pod zmniejszonym cisnieniem. i otrzy¬ muje szklisty chlorowodorek.Przyklad XIV. 14-dezoksy-14-[(2^pirolidyno- etylo)imerkapto-aceitoksy] -mutylina.Roztwór 42,67 g pirolidyny (destylowanej znad wodorotlenku potasowego) w 715 mi absolutnego toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna (na chlodnicy umieszaza sie nasadke do chwytania kropel, oziebiona suchym lodem i ace¬ tonem), przy ozym wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 1 godziny 30,04 g weglanu etylo-2-merkaptoetylo- wego. Calkowity czas ogrzewania do wrzenia wy¬ nosi 8 gadzin. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc destyluje przez kolumne Vilgreux. Tempe- ratura wrzenia wynosi 60—'9377 tor, n~ — 1,5008. b) 14-dezoksy-;l4i[02Hpirolidynoeltylo)-merkapto- aceftoksy]-mutylina ,33 g ^-dezoksy-l^-tozyl^ksya^toksymuityldny, rozpuszczonej w 15 ml etylometyloketonu, wkrapla sie do roztworu 1,26 g pirolidynoeltanoitiolu i 0,35 g sodu w 25 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie od¬ parowuje sie rozpusziczalnik pod zmniejsizonym cisnieniem i przerabia, jak opisano w przykladzie VI. Temperatura mieknienia chlorowodorku wyno¬ si 97—OOKPC.Przyklad XV. 14-dezoksy414-{(3^dwu!metyIo- aminopropylo)-mierkaptoacetoksy]-mutylina 2,14 g 14-dezoksy^l44iozylolkisyaceftoksymuityliny rozpusEicza sie w 110 ml etylometyloketonu i w at¬ mosferze azotu wkrapla 'do uprzednio przygotowa¬ nego roztworu 0,48 g 3-dwumeltyloamino-propy'lo- mierkaptanu i 0,14 g sodu . w 10 ml absolutnego etanolu. Mieszanine miesza sie przez noc w tempe¬ raturze pokojowej i po oddestylowaniu ropuszczal- nika, jak opisano w przykladzie VI, przerabia i oczyszcza przez wytrzasanie wodnego roztworu chlorowodorku z eterem. Otrzymuje sie chlorowo¬ dorek w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 120—I125°C.Przyklad XVI. Analogiczniiie do poprzednich przykladów, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe w odpowiednich ilosciadh, wytwarza sie nastepujace zwiazki:85 200 11 12 a) 14-dezoiklsy-14-[!(i3-idlwu-in^butyloaini(noproipylo)- -merkaptoacetoksy]^utylina, której chlorowodorek ma temperature miejknienia 45—48°. b) 14-dezoksyJ14-{C&-dwuHn-lbutyloaminoetylo)meT- kaptoadeltoksyl-dwuwodoirom^ której chloro¬ wodorek ma temperature miejknienia okolo 910°. c) 14-dezoksy-14-f[2K4-metylio)-piperazyno] -etylo- meirkalp/toacetoksyf-idwuwodoromutylina, której kry¬ staliczny dwuchlorowodorek tojpi sie w temperatu¬ rze 220^225°. d) 14-dezdksyHl[4-§[2^(4-hydirolksyetylo)-piperazy- na] - dtylomerkialpitoceltoiksyl - dwuwodoroimutylina, której dwuchlorowodorek ma temperature miek- nienia 1135^140°. e) 14-dezoksy-14-[3-i(diwumeltyioaffriiiioetylomerka- pto)-fenylonierkapto]naceltoksyimuityliina f) Analogicznie do przykladu IXa N,N4)ds-(2i-ety- loheksylo)-amine poddaje sie reakcji z siarczkiem etylenu w stosunku molowym 3 : 1 w ciagu 17 go¬ dzin. Otrzymuje sie 2-(!N,N-bis-(2-etylohleksylo)- amiho]-etainotiol o tempetatuTze wirzenia li'05— l<0tfo/i(),2 tor, z którego w reakcji z 14Jdezoksy-14- -tozylcfeyiacetoksymutylina otrzymuje sie 14-dezo- ksy-;14-|[2Hdiwu-i02-'eltylohekisylo) - aimtitnoetylo] - rner- kalptoacietctayf^mutyline, której chlorowodorek po¬ siada temperature miejknienia okolo 6tO°C. g) Analogicznie do przykladu IXa poddaje sie reakcji tiom.oltffoline z siarczkiem etylenu w sto¬ sunku molowym 4:1 w ciajgu 22 godzin. Otrzymu¬ je sie tiomoTtfolljinoetanotiol o temiperaturze wrze¬ nia 46—4775 tor, z które&o w reakcji z 14-dezo- ksy-14-tozyloksyaoetoksymutylina otrzymuje sie 14- -dezokBy-14- f®4iomoirfolinoetylo) -meirkaptoaceto- ksy]imutyline, której chlorowodorek posiada tem¬ perature miejknienia' 120—lli25°C. PL PL PL PL PL PL PL PL