CS219306B2 - Method of making the new pleuromutilines - Google Patents

Method of making the new pleuromutilines Download PDF

Info

Publication number
CS219306B2
CS219306B2 CS670172A CS670172A CS219306B2 CS 219306 B2 CS219306 B2 CS 219306B2 CS 670172 A CS670172 A CS 670172A CS 670172 A CS670172 A CS 670172A CS 219306 B2 CS219306 B2 CS 219306B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
desoxy
group
compound
acid addition
Prior art date
Application number
CS670172A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Egger
Hellmuth Reinshagen
Original Assignee
Helmut Egger
Hellmuth Reinshagen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1445071A external-priority patent/CH560180A5/de
Priority claimed from CH773872A external-priority patent/CH572893A5/xx
Application filed by Helmut Egger, Hellmuth Reinshagen filed Critical Helmut Egger
Priority to CS76192A priority Critical patent/CS219307B2/cs
Priority to CS76193A priority patent/CS219308B2/cs
Publication of CS219306B2 publication Critical patent/CS219306B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález -se týká způsobu výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I,
kde Y značí atom síry navázaný na mutilinový zbytek, a
R2 a R3 vždy značí alkylovou skupinu -s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem -dusíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může' obsahovat jako -další heteroaitom síru, kyslík nebo -skupinu =N—R4, kde
R4 je alkylový zibytek s- 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s- 1 -až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich -edičních solí s kyselinami a kvartérních solí.
Podle vynálezu se- vyrábějí nové pleuromutiliny obecného vzorce- I a jejich adiční soli -s kyselinami, jakož i kvartérní soli tak, že se sloučenina obecného- vzorce II, kde
Ri je ethylová nebo vinylová skupina, n je celé čísle· . o hodnotě 2 až 5,
X značí - atom- síry nebo - skupinu —У
s-
219308 (lt) kde Ri .má výše uvedený význam, a
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem s 1 až 5 atomy uhlíku, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,
R2 Z
H-X-i(GH2)n-N , \ R3 (III) kde η, X, Rz a Rs mají výše uvedené významy, a získané pleuromutiliny obecného· vzorce I se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Způsob· podle vynálezu lze například' provádět tak, že se v roztoku sodíku v bezvodém nižším alkoholu, jako ethanolu, rozpustí adiční sůl s· kyselinou sloučeniny obecného vzorce III, například hydrohalogenld, nebo volná báze. Do tohoto roztoku se pak přidá roztok sloučeniny obecného vzorce II v inertním rozpouštědle, například v alifatickém ketonu, jako methylethylketonu nebo dimeithylketonu. Reakce probíhá s výhodou za teploty místnosti až do· teploty varu reakční směsi, zvláště při 25 až 55 °G, a trvá 2 až 12 hodin. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami nebo· opačně.
Ze sloučenin obecného vzorce I se mohou známými způsoby získat odpovídající kvartérní soli.
Alkylové skupiny ve významu symbolů R2 a R3 obsahují s výhodou 1 až 8 atomů uhlíku. Alkylové· skupina ve významu symbolu R4 má s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina ve (významu téhož symbolu má s výhodou 2 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné adiční soli s . kyselinami a kvartérní soli mají při nízké toxicitě zajímavé biologické a zvláště antimikrobické vlastnosti a lze jich proto použít jako léčiv. Tyto látky vyvíjejí brzdicí účinek vůči růstu bakterií, jak lze doložit zkoumáním in vitro· nebo testem n-a agarových deskách nebo in vivo· pokusy na myších za· použití různých kmenů bakterií. Tento brzdicí účinek byl zjištěn počínajíc koncentrací přibližně 0,002 až 5 (zg/ml, zvláště se zjistil brzdicí účinek vůči mykoplasmům, který se jevil počínajíc od koncentrace 0,08 až 2,5 jggml, proto lze používat sloučeniny vyráběné podle· vynálezu jako· antibakteriálně účinná antibiotika.
Sloučeniny obecnělo· vzorce I a popřípadě jejich ve vodě rozpustné, fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat jako léčiva v přiměřených léčlvových formách spolu s anorganickými nebo· organickými farmakolo. gicky nezávadnými pomocnými látkami. Například se používá těchto látek jako složek v tobolkách, injekčních nebo vkapávacích přípravcích, jež obsahují množství aktivních látek, kte-rá stačí k dosažení optimální hladiny v krvi, to· jest asi 10 až 500 mg na tobolku.
Inhibiční účinek vůči mykoplasmám se zkoušel in vitro· na těchto dále uváděných organismech:
1. M. hominis· II,
2. M. bbvigenitaliuím,
3. M. gallisepticum,
4. M. sp. ISRí, ‘
5. M. laidlawii,
6. M. hominis I,
7. M. hyorhinis.
Získané výsledky zai použití sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I jsou uvedeny v následující tabulce I.
TABULKA I
Látka Minimální Inhibiční koncentrace v ug/ml organismů 7
1 2 3 4 5 6
14-mutllyl-3-morfoIinopropylamin-N,N-diacetát 14-desoxy-14-[ · (3-morfolino- 15,0 3,125 0,078 12,5 250 7,81 15,0
propylamino·) acetoxy ] mutilin 62,5 5 1,25 31,25 500 12,5 25
14-desoxy-14- [ · (2-diethylamino-
ethylthioj acetoxy] mutilin 0,312 0,625 0,039 3,125 15,6 0,195 0,78
14*desoxy-14-[ · (2-dimethylami-
noethylthio) acetoxy ] mutilin 14-desoxy-14- [ · (2-diethylamino- 1,56 0,31 0,019 3,125 15,625 <0,97 12,5
ethyla-minoi) acetoxy ] mutilin 14-desoxy-14- [ (2-piperidino- 15,625 5 2,5 31,25 500 3,125
ethylthio) acetoxy] mutilin 14-desoxy-14- [ (2-morfolino- 1,25 0,39 0,156 6,25 15,6 1,9
ethylthio) acetoxy ] mutilin — — 0,97 7,81 — 0,97 7,81
V následující tabulce II jsou shrnuty vý- fekcích uvedených v těchto tabulkách sledky zkoušek prováděné in vivo při in- s DE95, vyjádřeno· v jug/kg hmotnosti.
TABULKA II
Látka
Infekce Strept. haem.
per os podkožně
Infekce Strept. aronson per os podkožně
Infekce Staph. aureus DE95 v mg/kg per os podkožně
14-desoxy-14-[ (2-dlethylaminoethylthio Jacetoxy ] mutilin jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylammonioethylthio) acetoxy Jmutllinu 14-desoxy-14- [ (2-diéthylaminoethylthio) acetoxy ] dihydromutilin
52,2 37,0 113
— 8,1 —
78,5 87,1 101
134 92,9 23,8
— — —
229 112 42,4
Zkratky mikroorganismů v záhlaví tabulky II mají následující významy:
Strept. haem. = Streptococcus haemolyticus, Strept. aronson = Streptococcus aronson, Staph. aureus = Staphylococcus aureus.
Akutní toxicita
Akutní toxicita sloučeniny obecného· vzorce I byla zjišťována na myších. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III a jsou uvedeny DL50 .pro některé sloučeniny.
TABULKA III
Látka DL50 v mg/kg
per os podkožně
14-delsoxy-14-[ (2-diethylaminoe'thylthio) -
acetoxy] mutilin 477,9 197,5
jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylammonio-
•ethylthio Jacetoxy] mutilin 727,6 10,62
14-desoxy-14- [;(2-diethylaminoethylthio) -
acetoxy ] dihydro-mutilin 620,6 256,0
Deriváty pleuřomutilinu podle vynálezu jsou kromě toho vynikajícími přísadami do krmivových směsí pro zvířata. Mohou se takto přidávat do krmiv z důvodů profylaktických za koncentrace mezi 0,05 až 5 ppm.
Dále lze sloučeniny podle vynálezu přidávat do pitné vody.
Výchozí látky obecného vzorce Ila,
kde R5 má výše uvedený význam, jsou známé.
Výchozí látky obecného vzorce lib,
kde R5 má význam výše uvedený, se mohou získat tak, že se
a] sloučenina vzorce IV
uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V,
A—SOz—Rs , (V) kde Rs má výše uvedený význam, a A je kyselinový zbytek reaktivního esteru, nebo
β) se sloučenina obecného vzorce Ha redukuje.
Reakce postupem pod a) se může provádět v inertním rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako- toluenu, benzenu a podobně, s výhodou však v rozpouštědle, které současně působí jako činidlo poutající kyselinu, jako například v pyridinu. Jako sloučenina obecného vzorce V se použije například p-toluensulfochlorid. Reakce může například probíhat za teplot mezi —15 až —10 °C a trvá mezi 2 až 4 hodinami.
Hydrogenace postupem uvedeným pod/3) se provádí účelně působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paládiového nebo· platinového katalyzátoru na uhlí v inertním rozpouštědle, například v octanu ethylnatém a za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce lila,
Rz \ N—(CH2)n—SH ,
Z Rs (lila) kde n, Rz a R3 mají výše uvedené významy, lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI,
R2 Z A-'(CH2)n-N \ Rs (VI) kde n, Rz, R3 a A mají výše uvedené významy, s thiomočovinou a následnou alkalickou hydrolýzou vzniklých komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce Illb,
Rz \ N—CH2CH2—SH ,
Z
Rs (IHb) kde Rz a R3 mají výše uvedené významy, lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII,
Rz \
NH ,
Z
R3 (VII) kde Rz .a Rs mají výše uvedené význam, s ethylensulfidem.
Sloučeniny obecného vzorce IIIc, < CHz>S.s-\J %
(lile) kde R2, R3, n a Y mají výše uvedené významy, se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného· vzorce VIII,
kde
Y má výše uvedený význam a
Me značí atom alkalického kovu.
Jestliže výroba výchozích látek není popsána, jsou tyto látky známé nebo je lze vyrobit známými způsoby, popřípadě podle analogie zde popsaných způsobů nebo podle analogie známých způsobů.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde Ri značí vinylovou skupinu, n je číslo 2, X značí atom síry, Rz a R3 vždy značí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje v kruhu kromě atomu dusíku skupinu = N—R4, kde R4 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo ΙιγάΓΟχγβΙΚγΙονέ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a to· zvláště kyselý fumarát 14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethyl)merkaptoacetoxyjmutilinu.
V následujících příkladech, které vynález blíže vysvětlují, avšak jeho rozsah nikterak neomezují, jsou všechny údaje o teplotě uvedeny ve stupních Celsia.
Přikladl i l|4-Desoxy-14-[(2-dimethylaminoethyl)merkaptoacetoxy ] mutilin
К roztoku 1,40 g sodíku v 50 ml bezvodého ethanolu se pod dusíkem po částech přidá 2,70 g dimethylaminoethanthiolhydrochloridu sušeného kysličníkem fosforečným.
Pak - se za míchání přikape 10,60 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu za tepla rozpuštěného v 30 ml ethylmethylketonu. Reakční směs se míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti a 30 minut při 50 — 55°. Pak se zahustí téměř k suchu, zbytek se rozpustí - v -octanu ethylnatém a produkt se vytřepáním se 3 díly 2N kyseliny chlorovodíkové jako hydrochlorid převede do vodné fáze. Z této se může po- upravení na -pH 11 přidáním hydroxidu sodného znovu extrahovat báze octanem ethylnatým. Octanový roztok se dvakrát promyje vodou, suší síranem -hořečnatým a -odpaří se ve vakuu.
Hydrochlorid se získá s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou -ve vakuu nebo vyjmutím do -methylenchloridu, přidáním ekvivalentního množství etherické kyseliny chlorovodíkové -a odpařením ve vakuu. Po usušení hydroxidem draselným látka měkne kolem 95°.
K výrobě trimethylamoniumjjodidu se 870 miligramů 14-desoxy-14-[ (2-dimethyláminoethyl jmerkaptoacetoxy jmutili-nu 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem v 15 ml methanolu se 3 ml methyljodidu. Pak -se roztok silně zahustí, přidá ether, až vznikne zákal, a silně se ochladí. Sraženina vzniklá dalším přídavkem etheru se odsaje, dobře -se promyje etherem a suší kysličníkem fosforečným. Teplota- měknutí 150 — 160°.
K přípravě trimethylamoniumchloridu se sloupec měniče se 120 g pryskyřičného měniče -aniontů, Cl “-forma, 0,15 — 0,3 mm velikosti zrna, promývá -destilovanou vodou, až není v eluátu dokazatelný žádný chlor. Pak se -odsaje doi sucha, třikrát se suspenduje ve směsi methanol-methylenchlorid (4:1) a znovu -se promyje. Ve 300 ml výše uvedené směsi rozpouštědel se rozpustí 35 g trimethylamoniumjodidu a pomalu se nechá prokapávat -sloupcem měniče. Od pařením se získá trimethylamoniumchlorid (obsah jodu <0,2 %). Na rozdíl od trimethylamoniumjodidu je -snadno rozpustný ve vodě. T. t. 146 — 150°.
Příklad 2
14-Desoxy-14- [ (2-piperidi.noethyl) merkapto-acetoxy]mutilin
0,63 g sodíku -se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu, pod -dusíkem se po· částech přidá k ethylátovému roztoku 2,17 g piperidinoethanthiolhydrochloridu a pak se prikape 6,4 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu rozpuštěných v 30 ml ethylmethylketonu. Míchá -se 4 hodiny při teplotě místnosti. Zpracování se provádí, jak popsáno v příkladu 1. Surový produkt -se čistí chromatografií na silikagelu směsí methanol-chloroform (2:1) a methanolickou kyselinou chlorovodíkovou se převede v hydrochlorid, který po- .rozetření -s etherem- a po· usušení má teplotu měknutí 88 — 92°.
Příklad 3
14-Desoxy-14- [ (2-diethylaminoethyl) merkaptoacetoxy] dihydromutilin
a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin (způsob a)
Do roztoku 8,86 g -dihydropleuromutilinu ve 30 ml suchého^ pyridinu -se za teploty —15° najednou přidá za prudkého míchání 6,10 g p-toluensulfochloridu. Míchá se 2 hodiny při —15° a pak hodinu při 0°. Pak se nalije na ledovou vodu a produkt se vyjme do -methylenchloridu. Organická fáze - se - za chlazení postupně promyje ledovou vodou a pak nasyceným roztokem kyselého - uhličitanu sodného. Suší se síranem sodným a odpaří se a získá se podle chromatografie v tenké vrstvě jednotný produkt s teplotou měknutí 78 — 80°.
b) 14-Desoxy-14-tosy-oxyαceto·xydihydromutilin (postup (3)
0,53 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu -se hydrogenuje v 10 ml octanu -ethylnatého za přítomnosti 0,10 g 10% paládia.....
na uhlí jako katalyzátoru za -atmosférickéhotlaku a - za teploty místnosti. Vypočtehé množství vodíku je pohlceno asi po uplynutí 1 hodiny. Roztok se zbaví katalyzátorů - '· filtrací a ve vakuu odpaří. Teplota měknutí 70 — 80°.
c) 14-Desoxy-14-[ - (2-diethylaminoethyl )merkaptoacetoxy] dihydromutilin
5,35 g 14-desoxy-14-tosy-oxyacetoxydihydt romutilinu se rozpustí v 15 ml teplého ethylmethyJketonu a pod dusíkem se přikape -do dobře míchaného roztoku 1,70 g diethylaminoethanthiolhydrochloridu v předem připraveném roztoku ethylátu sodného(z 650 mg sodíku ve 25 ml absolutního ethanolu). Po· -čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti a třicetiminutovém zahřívání na 50 — 55° se zpracuje, jak popsáno v příkladu 1. Hydrochlorid má teplotu měknutí při 45 — 48°.
Analogicky, jak popsáno v příkladu 1, se může získat diethylmethylamoniumjodid. Měkne při 115 — 118°.
Příklad 4
14-D esoxy-14-['( 2-diethylaminoethyl jmerkaptoacetoxy] mutilin
1,30 g sodíku -se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu. K získanému roztoku se pod dusíkem po -částech přidá 3,40 g jemně práškového -diethylaminoethanthiolhydrochloridu, sušeného kysličníkem fosforečným. -Pak se za míchání přikape roztok 10,60 g 14-desoxy-14-to·sy-oxyаcetoxymutilinu ve 30 ml ethylmethylketonu. Míchá se ještě 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se udržuje 30 minut při 50 — 55° a pak se zahustí téměř к suchu. Zbytek se vyjme do octanu ethylnatého a třemi díly 2N kyseliny chlorovodíkové se extrahuje báze. Z vodné fáze zalkalizované hydroxidem sodným (pH 11) se znovu vyjme báze do octanu ethylnatého. Vrstva octanu ethylnatého se pak dvakrát promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Podle analogie příkladu 1 lze získat hydrochlorid, s bodem měknutí asi při 100° a diethylmethylamoniumjodid s teplotou měknutí při 110 — 115°.
Příklad 5
14-Desoxy-14- [ (2-morf olinoethyl) merkaptoacetoxy ] mutilin
Z 0,21 g sodíku a 20 ml bezvodého ethanolu se připraví roztok ethylátu sodného a pak se pod dusíkem po částech vnese 0,80 g morfolinoethanthiolhydrochloridu. К této směsi se za míchání přikape roztok 2,12 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 10 ml ethylmethylketonu a míchá se ještě 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se silně zahustí ve vakuu, přidá se očtan ethylnatý a 2N kyselina chlorovodíková a po oddělení vrstev se ještě dvakrát extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselinový roztok se pak zalkalízuje hydroxidem sodným a vypadlá volná báze se vyjme do octanu ethylnatého a roztok, vysušený síranem hořečnatým, se odpaří ve vakuu. Čištění se provádí chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a methanolu (1:1). Teplota měknutí hydrochloridu: 70°.
Příklad 6
14-Desoxy-14- [ (2-diethylaminoethyl) merkaptoacetoxy ] mutilin
Nejdříve se rozpustí 10,0 g sodíku ve 350 mililitrech bezvodého ethanolu a po· ochlazení roztoku se pod dusíkem po částech přidá 24,0 g suchého hydrochloridu diethylaminoethanthiolu. Pak se za míchání přikape roztok 79,5 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu ve 250 ml ethylmethylketonu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se ve vakuu zahustí téměř к suchu, vyjme se do octanu ethylnatého a pečlivě se promyje vodou. Pak se roztok suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek surové báze se rozpustí v 80 ml methylenchloridu a přidá se 40 ml 5,8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po odpaření rozpouštědla se rozpustí ve 120 ml methanolu. Vlije se do 700 mililitrů destilované vody а 5X se extrahuje celkem 700 ml etheru. Chromatograficky v tenké vrstvě jednotný vodný roztok hydrochloridu se po filtraci ν·θ vakuu odpaří při teplotě lázně cca 30° a dává pěnivý produkt, který se suší ve vakuu při 60° hydroxidem draselným.
g surového 14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethyl) merkaptoacetoxy ] mutilinu se rozpustí v 50 ml etheru. Tento roztok se najednou smíchá s roztokem 8,5 g kyseliny fumarové ve 100 ml methanolu, ohřátého přibližně na 30 — 40°, a pak se opatrně ve vakuu zahustí. Nakonec se zředí po dávkách směsí etheru a petroletheru (2:1), přičemž rychle dojde ke krystalizaci soli. Krystallzace se dokončí za 8 — 12 hodin pod chladem. Po odsátí a promytí etherem a petroletherem se produkt ve vakuu vysuší na silikagelu při 20°. Získá se jako methanolo- . vý solvát. Produkt se může po rozprášení za účelem vysušení ve vakuu při 80° zbavit rozpouštědla a má pak teplotu tání 110 až 115°.
Příklad 7
14-Desoxy-14-[ (2-diisopropylaminoethyl)merkaptoacetoxy] mutilin
1,54 g diisopropylaminoethanthiolu se pod dusíkem přidá к roztoku 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu. Přikape se roztok 5,33 g 14^е'3оху-144'0'8у1'охуасе1охутиtilinu v 15 ml ethylmethylketonu, míchá še ještě 5 hodin při teplotě místnosti a pak se ve vakuu odpaří do sucha. Zbytek vyňatý do octanu ethylnatého se pětkrát promyje vodou, suší síranem hořečnatým a znovu se odpaří do sucha. Pak se vyjme do· 30 ml chloroformu, za chlazení ledem se přidá 6 ml 5,8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a pěnovitý zbytek se třikrát pečlivě digeruje bezvodým etherem. Ether se odstraní. Hydrochlorid je po tomto čištění chromatograficky jednotný (silikagel G, chloroform/methanol 1:2).
Příklad 8
14-Desoxy-14-[ (2-di-n-butylaminoethyl)merkaptoacetoxy] mutilin
1,80 g di-n-butylaminoethanthiolu se nechá reagovat s 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu a 5,33 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 15 ml ethylmethylketonu jak popsáno v příkladu 6, a převede se v hydrochlorid. Tento se vyjme 15 ml methanolu, vlije do 100 ml vody a pak se pětkrát extrahuje celkem 100 ml etheru. Vodný roztok se po filtraci odpaří ve vakuu při teplotě lázně cca 30°. Produkt je na chromatogramu v tenké vrstvě jednotný (silikagel G, benzen-ootan ethylnatý 2:1 a chlorofornimethainol 1:2) a po usušení ve vakuu má teplotu měknutí 85 — 90°.
219396
Příklad 9
14-Desoxy-14-[ (2-hexahydro-lH-azepin-1-yl) ethy lmerkaptoacetoxy ] mutilin
a) 2-'( Hexahydro-lH-azepinyl]ethanthiol
Hex-ahydr-o-lH-azepin se zahřívá s roztokem ethylensulfidu v benzenu v molárním poměru 6:1 v autoklávu 21 hodin na 100°. Po ochlazení reakční směsi se -oddělí od polymemího materiálu, promyje benzenem, rozpouštědlo se odpaří a produkt -se destiluje přes Vigreuxovu kolonu. Teplota varu sloučeniny uvedené v nadpisu 105 — 107 °C/ /27 Pa.
b) 14-Desoxy-14- [ 2- (hexahydro-lH-azepin-1-yl Jethylmerk-apto-acetoxy ] mutilin
1,60 g (2- (hexahydro-lPI-azepinyl) -ethanthiolu -se nechá reagovat s 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu a 5,33 g 14-desoxy-14-tos.yl-3xyacetoxxmuttiinu v 15 ml ethylmethylketonu, jak popsáno v příkladu 8, a převede se v hydrochlorid. Čištění se provede vyjmutím do 15 ml methanolu, zředěním 100 ml vody a pětinásobným vytřepáním vždy 100 ml etheru. Odpaření vodného- roztoku hydrochloridu při 30° teploty lázně poskytuje čistý hydrochlorid jako bílý prášek. Měkne při 110 — 120°.
Příklad 10
14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-m-ethyl) plp-er- azino ] ethylm-erkapt-oacetoxyJmutilin
4,24 g 14-des.oxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu, rozpuštěných v 12 ml ethylmethylketonu, se přikape pod dusíkem k roztoku 1,22 g (4-methylpiperazino)ethanthiolu - a 0,28 g sodíku ve 20 ml bezvodého ethanolu a 4 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Pak se ve vakuu odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do -octanu ethylnatého a 3x se vytřepe s vodou. Octanový roztok se 3x extrahuje vždy 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se za -chlazení zalkalizuje 6N roztokem hydroxidu sodného a uvolněná báze se vytřepe octanem ethylnatým. - Odp-ařením roztoku vysušeného síranem horečnatým -se získá volná báze, která se převede v dihydrochlorid, jak popsáno v příkladu 9. Krystalický dihydrochlorid má bod tání 185 — 188°. Jeho rovněž krystalický bis-hydrogenfumarát má teplotu tání 170 až 176°.
Příklad 11
14-D-esoxy-14-{ [ 2- (4-hydroxyethyl) piperazino-ethyl-merkaptoaeetoxy|mutilin
a) 4-Hydd-ox:yethylpiperazinoethanthiol
Podle analogie příkladu 9a -se uvádí v re akci 4- hydroxyethylpiperazin s ethylensulfidem v molárním poměru 3:1 17 hodin.
Teplota varu sloučeniny uvedená v nadpisu 97,5°/13 Pa.
b) 14-D-esoxy-14- - [ 21- (4-hydroxyethyl j piperazin-o jethylmerkaptoacetoxyjmutilin
1,81 g (á-hyd.l-oxyethylp!perazino)ethanthiolu -se -pod dusíkem -dá do roztoku 0,35 g sodíku v 25 ml bezvodého ethanolu a pak se přikape roztok 5,35 g -4-desoxy--1-tosyloxyaceto-xymutilinu v 15 ml ethylmethylketonu. Po 4hodinovém míchání při teplotě místnosti se odstraní ve vakuu -rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu, 5x se promyje vodou a suší síranem horečnatým. K roztoku se přidá 5 ml 5,8 N etherické kyseliny chlorovodíkové. Po dalším přidání etheru vypadne krystalický hydrochlorid, který měkne při 192 — 197°.
5,50 g surové báze sloučeniny uvedené v nadpise se vyjme do 80 ml dichlormethanu a přidá se roztok 2,40 g kyseliny maleinové v 15 -ml absolutního methanolu. Pomalým přidáváním bezvodého etheru se vysráží krystalický bis (hydrogenmalelnát), odsaje se a -promyje etherem. Teplota tání bisfhydrogenmaleinátu] 137 — 139°.
Příklad 12
H-DesoKy-H^ (2'-dimethylammoethyl]merkapto-acetoxy ] dihydromutilin
Postupuje se, jak popsáno v příkladu 6, a nechá se reagovat 60 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilinu, 7 g sodíku a 13,5 g hydrochloridu dimethylamino ethanthiolu.
Z báze se vyrobí trimethylamoniumjodid, analogicky, jak popsáno v příkladu 1. Teplota měknutí 123 — 128°.
Z trimethylamoniumjodidu se analogicky podle příkladu 1 získá trimethylamoniumchlorid.
Příklad 13
-4-Desoxy--4- [ 3- (diethylaminoethylme.rkapto jfeeylmeeraptoacetGxy ] mutilin
a) 3- (Die t ihy laminost hy hne rkapto ] thiofenol
1,42 g dithioresorcinu se smíchá s roztokem 1,72 g hydrochloridu diethylaminoethylchloridu a 0,54 g methylalkoholátu sodného v 10 ml methanolu a 2,09 g uhličitanu draselného v 10 ml vody. Po přidání 10 ml xylenu se směs vaří pod zpětným chladičem 8 hodin. Pak -se zředí vodou a 3x extrahuje -octanem ethylnatým. Vodná fáze se pak -smísí s 10% kyselinou octovou, až se dokončí vznik olejovité sraženiny, 3x se prntřepe octanem ethylnatým a roztok v octanu ethylnatém se odpaří po vysušení síranem horečnatým. Po · destilaci za teploty lázně 135° a tlaku 67 Pa se získá bezbarvý olej, který na vzduchu rychle oxiduje.
b) 14-Desoxy-14- [ 3- (diethylaminoethylmerkapto) fenylmerkaptoacetoxy ] mutilin
0,40 g 3-(diethylamiiioethylmerkapto)thiofenolu se pod dusíkem rozpustí v roztoku 37 mg sodíku v 10 ml bezvodého ethanolu, pak se přikape 1,02 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin rozpuštěného v 10 mililitrech ethylmethylketonu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a hodinu se vaří pod zpětným chladičem. Potom · se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do· octanu ethylnatého a třikrát se vytřepe vodou. Octanový roztok, vysušený síranem horečnatým, se odpaří, vyjme do malého množství chloroformu, přidá se malý přebytek etherické kyseliny chlorovodíkové a znovu se •odpaří. Po· vyjmutí do malého množství ethanolu se zředí vodou a čtyřikrát extrahuje etherem. Filtrovaný vodný roztok se pak odpaří ve vakuu při 30° a poskytuje sklovitý hydrochlorid.
Příklad 14
14-Desoxy-14- [ · (2-pyrro lidino eehyl) merkaptoacetoxy ] mutilin
a) Pyrrolidinoethanthiol
Roztok 42,67 g pyrrolidinu, destilovaného přes hydroxid draselný v 75 ml bezvodého· toluenu, se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž na zpětném chladiči je násada chlazená suchým ledem s acetonem. ' Během jedné hodiny se přikape 30,04 g ethyl-2-merkaptoethylkarbonátu za míchání. Nechá se celkem 8 hodin vařit, rozpouštědlo se pak ve vakuu odtáhne a odparek se destiluje přes Vigreuxovu kolonu. T. varu 60 — 637933 Pa, nD20 = 1,5008.
b) 14-Desoxy-14-[ (2-pyrrolidinoethyl ]merkaptoacetoxy] mutilin
5,33 g 14-desoxy-04-tocyloxyacetoxymutilinu, rozpuštěného v 15 ml ethylmethylketonu, se pod dusíkem přikape k roztoku 1,26 g pyrrolidinoethanthiolu a 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se odstraní ve vakuu rozpouštědlo a zpracuje se, jak popsáno v příkladu 6. T. měknutí hydrochloridu 97 — 100°.
P ř í k 1 a d 15
14-De soxy-14- [ (3-dimethy laminopro.py 1 ] merkaptoacetoxy ] mutilin
2,14 g e4-dysoxy-14itosyCΌxyacetoxymutilinu se rozpustí v 10 ml ethylmethylketonu a pod dusíkem se přikape k předem připravenému roztoku 0,48 g 3-dimethylaminopropylmerkaptanu a 0,14 g sodíku v 10 ml bezvodého ethanolu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, po· odtažení rozpouštědla. se zpracuje jak popsáno v příkladu 6 a čistí se vytřepáním vodného roztoku hydrochloridu etherem. Získá se bílý práškovitý hydrochlorid s teplotou tání 120 až 125°.
Příklad 16
Podle analogie předcházejících příkladů a při použití odpovídajícího množství vhodných výchozích látek se obdrží následující sloučeniny:
a) 14-desoxy-14-[ (3di-n.-butylaminopro·pyl]merkaptoacet^oxy]mutilin, jehož hydrochlorid má teplotu měknutí 45 — 48°;
b ] 14-desoxy-14- [ (2-di-n-butylaminoethyl) merkaptoacetoxy ] dihydromutilin, jehož hydrochlorid má teplotu měknutí při cca 90°;
c) 14-desoxy-14-{[ 2- (4-methyl j piperaizino]ethylmerkapooaceoexy|dihydromutllin, jehož krystalický dihydrochlorid taje při 220 — 225°;
d ] H-desoixy-W— 2- (1-hydroxyethyi Jpiperazino]ethylmerkapooceeooxy|dlhydromutilin, jehož dihydrochlorid má teplotu měknutí 135 — 140°;
e ] H^desexy-H- [3- (dimethylaminoethyL· merkapto ] fenylmerkapto ] acetoxymutilin.
f) Podle analogie příkladu 9a se uvádí v reakci N,N-bis-(2-eehylhexyl]amln. -s ethylersulfidem v molárním poměru 3:1 17 hodin. Získá se 2-[N,N-bis-(2iethylhei xyljamirojetharthiol, bod varu 105 · až 107 °C/27 Pa, ze Iterého· se reakcí s 14desoxy-14--osyloxyacetoxymutilinem získá 14-desox.y-14-{-'2-hl-(2-ethylhexyl)aminoethyl] merkaptoacetoxyjmutilm, jehož hydrochlorid má teplotu měknutí přibližně 60°.
g] Podle analogie příkladu 9a se uvádí v reakci thiomorfolin s · ethyiersuШdem v · molárním poměru 4:1 po dobu 22 hodin. Získá se ehl·om·orfoliretharthioi, bod varu 46 — 47°C/667 Pa, z něhož se reakcí s 11-deзoxy-14-4ooyloxyacetoxymutilinem získá 14-dosoxyi14-[ (2-thlomorfollnOi ethyl ] merkaptoacetoxy ] mutilin, jehož hydrochlorid má bod měknutí 120 — 125°.

Claims (5)

1. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I, s 1 až 5 atomy uhlíku, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde
Ri je ethylová nebo vinylová skupina, n ' je celé číslo o hodnotě 2 až 5,
X značí atom síry nebo skupinu
R2
Z
H-X—(CH2)n-N , \
Rs (III) kde η, X, Rz a Rs mají výše uvedené významy, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své ediční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
2. Způsob podle -bodu 1 к výrobě nových pleuromutilinů obecného vzorce I, kde Ri znáči ethylovou nebo vinylovou skupinu, n je celé číslo o· hodnotě 2 až 5, X značí atom síry nebo skupinu —Os- kde
Y značí atom síry navázaný na mutilinový zbytek a
R2 a Rs vždy značí alkyl-ovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo· R2 a Rs společně s atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterooyklický kruh, který může obsahovat jako další heteroatom -síru, kyslík nebo skupinu ·— N—R.4, kde R4 je alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující -se tím, že se sloučenina obecného vzor-
Ri má výše uvedený význam a
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy v uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem kde
Y má význam uvedený v bodu 1,
R2 a Rs každý značí alkylovou skupinu s 1 -až 5 atomy uhlíku nebo Rs · a Rs společně s -atomem dusíku tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat jako další heteroatom atom síry nebo kyslíku nebo· skupinu = N—R4, kde R4 značí alky lovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami nebo kvartérních solí, vyznačující se tím, že - se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a Rs mají význam jako v bodě 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, v níž η, X, R2 a Rs mají výše uvedené významy, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě -převedou na své adiční soli s kyselinami nebo- kvartérní soli.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových plour·omutilinů obecného vzorce I, kde Ri značí ethylovou nebo vinylovou skupinu, n značí celé číslo o hodnotě 2 -až 5, X značí buď skupinu kde Y má význam uvedený v bodě 1 a R2 a Rs vždy značí alkylovou skupinu -s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo- R2 spolu s R3 společně s -atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus, který může -obsahovat jako další heteroatom atom síry, kyslíku nebo skupinu = N—R4, kde R4 značí alkylovou skupinu -s 1 až 5 -atomy uhlíku nebo hydro
21930В xyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce II, kde Ri a Rs mají význam jako· v bodě 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde n, X, R2 a R3· mají výše uvedené významy, a získané pleuromutiliny obecného· vzorce I se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebe kvartérní soli.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových pleuromutilinů obecného vzorce I, kde Ri značí ethylovou nebo vinylovou skupinu, n značí celé číslo· o· hodnotě 2 až 5, X značí atom síry nebo· skupinu kde
Y má význam uvedený v bodě 1,
Ra· a R3 vždy značí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s tím, že alespoň jedna z alkylových skupin má 6 až 10 atomů uhlíku, nebo Rz a R3 společně s atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus, který jako další heteroskupinu obsahuje skupinu = N—R4, kde R4 značí hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy · uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a Rs· mají význam jako· v bodě 1, uvede v reakci · · se sloučeninou obecného· vzorce III, kde η, X, R2 a Rs mají výše uvedené významy, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I ' se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
5. Způsob podle bodu 2 k výrobě kyselého fumarátu · 14-desoxy-14-[(2-diethylamino·ethyljmerkaptoacetoxyjmutilinu, vyznačující se tím, že se 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin uvede v reakci s diethylaminoethanthiolem a získaný 14-desoxy-14+(2-diethylaminoethyl) merkaptoacetoxy ] mutilin se uvede v reakci s kyselinou fumarovou.
CS670172A 1971-10-05 1972-10-04 Method of making the new pleuromutilines CS219306B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS76192A CS219307B2 (cs) 1971-10-05 1976-01-12 Způsob výroby nových pleuromutilinů
CS76193A CS219308B2 (cs) 1972-05-25 1976-01-12 Způsob výroby nových pleuromutilinů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1445071A CH560180A5 (en) 1971-10-05 1971-10-05 Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity
CH773872A CH572893A5 (en) 1972-05-25 1972-05-25 Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219306B2 true CS219306B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=25702060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS670172A CS219306B2 (en) 1971-10-05 1972-10-04 Method of making the new pleuromutilines

Country Status (10)

Country Link
AT (1) AT335054B (cs)
CS (1) CS219306B2 (cs)
CY (1) CY987A (cs)
GB (1) GB1410506A (cs)
HK (1) HK25379A (cs)
IE (1) IE37700B1 (cs)
IL (1) IL47262A (cs)
MY (1) MY7900103A (cs)
PL (1) PL85200B1 (cs)
YU (1) YU37125B (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
MY7900103A (en) 1979-12-31
GB1410506A (en) 1975-10-15
CY987A (en) 1979-08-02
YU37125B (en) 1984-08-31
IE37700B1 (en) 1977-09-28
IL47262A (en) 1976-01-30
AT335054B (de) 1977-02-25
ATA845872A (de) 1976-06-15
YU249772A (en) 1983-04-27
HK25379A (en) 1979-04-27
PL85200B1 (en) 1976-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4278674A (en) Substituted 14-desoxy-mutilin compositions
US3919290A (en) Substituted 14-desoxy-mutilins
US4022901A (en) 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
EP0289262A2 (en) Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
US3950338A (en) 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids and their preparation
FR2555584A1 (fr) Derives de l&#39;acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
EP0103320B2 (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4032530A (en) Certain pleuromutilins
CS274287B2 (en) Method of azoniaspironortropanol esters production
US4256752A (en) Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue
US4107164A (en) Certain pleuromulilin ester derivatives
US5023261A (en) Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis
CS219306B2 (en) Method of making the new pleuromutilines
US3077472A (en) 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
CS200543B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine
US4208326A (en) Pleuromutilin esters
US3919201A (en) 2-({62 -Aminoacryloyl)iminobenzothiazolines
US4228177A (en) 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones
NO121213B (cs)
US4055653A (en) Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production