CS219308B2 - Způsob výroby nových pleuromutilinů - Google Patents
Způsob výroby nových pleuromutilinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS219308B2 CS219308B2 CS76193A CS19376A CS219308B2 CS 219308 B2 CS219308 B2 CS 219308B2 CS 76193 A CS76193 A CS 76193A CS 19376 A CS19376 A CS 19376A CS 219308 B2 CS219308 B2 CS 219308B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pleuromutilins
- formula
- carbon atoms
- addition salts
- salts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu je způsob výroby acylovaných derivátů pleuromutilinů, které se získávají tak, že se pleuromutiliny uvedou v reakci s acylačním činidlem a získané deriváty se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo na kvartérní soli. Nové pleuromutiliny podle vynálezu jsou antibakteriálními látkami, použitelnými zejména proti. Mycoplasmatům, a to jak přímo ve formě léčiv, tak i jako desinfekční prostředky, popřípadě i jako přísada do pitné vody
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I,
íl) kde značí
Ri ethylovou nebo- vinylovou skupinu a Rz acyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v acyloixyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo- benz-oyloxy-alkyl o až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačeného- tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia,
íui kde
Rl má výše uvedený význam a
R21 značí hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci s acylačním činidlem obecného vzorce III, i
R4—C—B
II o
(III), kde
B je alkoxyskupina -o 1 až 4 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, nebo 'skupina —O—C—R4 a
II o
R4 je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, a získané pleuromutiliny obecnéhovzorce I s-e popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Způsob lže provádět například tak, že se slo-učenina -obecného- vzorce Ia nechá v rozpouštědle reagovat po nějakou dobu s derivátem kyseliny obecného vzorce III. S výhodou se rnůž-e derivát kyseliny používat sám jako rozpouštědlo nebo ve směsi s inertním rozpouštědlem, například chlorovaným uhlovodíkem, jako dichlo-rmethanem. Produkt re-a-kce se může z reakční směsi izolovat známými způsoby a popřípadě čistit.
Sloučeniny -obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami a opačně.
Ze sloučenin obecného vzorce I lze známými způsoby získat odpovídající kvartérní soli.
Hydr-oxyalkyl-o-vá skupina ve významu symbolu R21 má s výhodou 1 až 4, zvláště 2 atomy uhlíku. Nízká acyloxyskupina ve významu symbolu R2 má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště značí acetylo-vou skupinu. Nízké alkylové skupiny ve významu acyloxyalkylo-vých nebo benzoyloxyalkylových skupin symbolu R2 mají s výhodou 1 až 4, a zvláště 2 atomy uhlíku. Číslo n značí s výhodou číslo dvě nebo tři.
Sloučeniny obecného- vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinami a kvartérní soli mají při nízké toxicitě zajímavé biologické a zvláště antirnikrobické vlastnosti a lze jich použít proto jako léčiv. Vyvíjejí brzdící účinek vůči růstu bakterií, jak lze doložit zkoumáním in vitro nebo testem na agarových deskách nebo in vivo pokusy na myších za použití různých kmenů bakterií. Tento brzdící účinek byl zjištěn počínaje -koncentrací přibližně 0,002 až 5 jug/ml, zvláště se zjistil brzdící účinek vůči myk-oplasmům, který se jevil počínaje od koncentrace 0,08 až do 2,5 ,ug/ml, proto lze používat sloučeniny vyráběné podle vynálezu jako antibakteriálně účinná antibiotika.
Sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě jejich ve vodě rozpustné, fysiologicky nezávadné soli se mohou podávat jako léčiva v přiměřených léčivových formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologicky nezávadnými pomocnými látkami. Například se používá těchto látek jako složek v tobolkách, injekčních nebo vkapávacích přípravcích, ,jež obsahují množství aktivních látek, která stačí k dosažení optimální hladiny v krvi, to· jest asi 10 až 500 miligramů na tobolku.
Inhibiční účinek vůči mykoplasmám se zkoušel in vitro· na těchto dále uváděných organismech:
1. M. hominis II,
2. M. bovigenitalium,
3. M. gallisepticum,
4. M. sp. ISRí,
5. M. laidlawii,
6. M. hominis I,
7. M. hyorhinis.
Získané výsledky za použití sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I jsou uvedeny v následující tabulce I.
.TABULKA I
Látka Minimální inhibiční koncentrace v ^ug/ml organismů
2 3 4 5 6 7
| 14-mutilyl-3-morfolinopropyl- | ||
| amin-N,N-dlacetát 14-de'9oxy-14-[ (3-morfolino- pr opylamino Jacetoxy ] - | 15,6 | 3,125 |
| mutilin lj4-desoxy-14-[ (2-diethylamino- | 62,5 | 5 |
| ethylthio j acetoxy ] mutilin 14-desoixy-14-[ (2-dimethyl- aminoethylthio) acetoxy ] - | 0,312 | 0,625 |
| mutilin 14-desoxy-14- [(2-diethylaminoethylamino) acetoxy ] - | 1,561 | 0,31 |
| mutilin 14-desoxy-14-[ (2-piperidino- | 15,625 | 5 |
| ethylthio) acetoxy ] mutilin 14-deso>xy-14-[ (2-moríolino- | 1,25 | 0,39 |
| ethylthio) acetoxy ] mutilin | — | — |
| V následující tabulce II jsou | shrnuty | vý- |
| sledky zkoušek prováděné In vivo při infek- |
| 0,078 | 12,5 | 250 | 7,81 | 15,6 |
| 1,25 | 31,25 | 500 | 12,5 | 25 |
| 0,039 | 3,125 | 15,6 | 0,195 | 0,78 |
| 0,019 | 3,125 | 15,625 | < 0,97 | — |
| 2,5 | 31,25 | 500 | 3,125 | 12,5 |
| 0,156 | 6,25 | 15,6 | 1,9 | — |
| 0,97 | 7,81 | — | 0,97 | 7,81 |
| cích uvedených v | těchto | tabulkách | s DE95 |
vyjádřeno v mg/kig hmotnosti.
Látka
TABULKA II
Infekce Strept. haem.
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Strept. aronson
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Staph. aureus
DE95 v mg/kig per os podkožně
| 14-desoxy-l,4-[ (2-diethyl- | ||
| aminoethylthio) acetoxy ] mutilin | 52,2 | 37,0 |
| jodid 14-desoxy-14- [(2-t.rimethylammonioethylthio )acetoxy ] mutilinu | 8,1 | |
| 14-d©so>xy-14- [ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydromutilin | 78,5 | 87,1 |
| Akutní toxicita |
Akutní toxicita sloučeniny obecného vzor-
| 113 | 134 | 92,9 | 23,8 | |
| 101 | 229 | 1112 | •42,4 | |
| ce I jsou DL50 | byla zjišťována na myších. Výsledky uvedeny v tabulce III a jsou uvedeny pro některé sloučeniny. |
Látka
TABULKA III
DLso v mg/kg per os podkožně
14-desoxy-14- [ (2-diethylaminoethy lthio) acetoxy] mutilin jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylammonioethylthiO) ace toxy ] mutilin
14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthlo)acetoixy,] dihydromutilin
Deriváty pleuromutilinů podle vynálezu jsou kromě toho vynikajícími přísadami do krmivových směsí pro zvířata. Mohou se takto přidávat do krmiv z důvodů profylak477,9 197,5
727.6 10,62
620.6 256,0 tických za koncentrace mezi 0,05 a 5 ppm. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat též jako přísady do pitné vody. Sloučeniny obecného vzorce Ia,
kde
Ri a Rz1 mají výše uvedené významy, lze získat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
Ri má výše uvedený význam a
Rs je alkylová nebo arylová skupina, uvádí v reakci se sloučeninou obecného* vzorce V,
H-S-(CH2)2 -θ-R*
-ÍCW^-zQ,(láf 'holu, jako ethanolu, rozpustí adiční sůl kyseliny obecného vzorce V, například hydrohalogenid nebo volná báze. Do tohoto roztoku se přidává roztok sloučeniny obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, například v alifatickém ketonu, jako dimethylketonu nebo ethylmethylketonu. Reakce probíhá s výhodou za teploty místnosti až do teploty ivaru reakční směsi, zvláště při 25 až 50 °C, a trvá mezi 2 až 12 hodinami.
V následujících příkladech, které vynález blíže vysvětlují, jsou údaje o teplotách ve stupních Celsia.
Příklad 1
14-Desoxy-14{[2- (4-acetoxyethyl ] piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin a} (4-HydrOxyethylpiperazíno)ethanthlol
4-Hydroxyethylpiperazin se zahřívá s roztokem ethylensulfidu v benzenu v molárním poměru 3:1 v autoklávu 17 hodin na 100°. Po ochlazení reakční směsi se odfiltruje polymerní materiál, promyje se benzenem, odpaří rozpouštědlo a produkt se destiluje přes VigreuxOvu kolonu. T. varu sloučeniny uvedené v nadpisu 97,5°/13,33 Pa.
h) 14-Desoxy-14-{[2-( 4-acetoxyethyl )plperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
1,81 g (4-,hydroxyethylpiperazino)ethanthlolu se pod dusíkem dá do roztoku 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu a po(V) kde
Rz1 má výše uvedený význam.
Způsob lze například provádět tak, že se v roztoku sodíku v bezvodém nízkém alko219308 tom se po kapkách přidá roztok 5,85 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 15 ml ethylmethylketonu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 50 ml octanu ethylnatého, čímž nastane částečně přeesterifikOvání. Oddělení acetylovaného produktu od neacetylovaného se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí chlor oform-methanol 7:1. Rychleji postupující frakce se převede etherickou kyselinou chlorovodíkovou v hydrochlorid, který měkne při 137 — 140°. T. tání kyselé soli kyseliny maleinové (bis-maleinát) 142 — 144°.
Příklad 2
14-Desoxy-14-j [ 2- (4-acetoxyethyl jpiperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
a) 14-Desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazino jethylmerkaptoacetoxyjmutilin
Postupuje se jako v příkladu lb, avšak vyjme se odparek po vakuovém odpaření z rozpouštědla do* 50 ml methylenchloridu, 5x se promyje vodou a vysuší síranem horečnatým. Roztok se smíchá s 5 ml 5,8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po dalším přidání etheru hydrochlorid vypadává jako krystalická hmota. T. měknutí 192 — 197°.
b) 14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-acetoxyethyl) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
Ke 4,0 g 14-desoxy-14-{[ 2-(4-hydroxyethyl Jpiperazino] ethylmerkaptoacetoxy}mutilinu se za chlazení ledem přidá 10 ml acetanhydridu a pak se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 150 mililitrů studené vody, 1 hodinu se míchá a 3x se extrahuje etherem. Etherická fáze se odstraní a vodná fáze se za chlazení zalkalizuje 10 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vypadlá volná báze se vyjme do octanu ethylnatého. Po usušení roztoku síranem horečnatým a odpaření rozpouštědla zbývá čistá báze. T. tání bi3(hydrogenmaleinátu): 142 — 144°.
Příklad 3
14-Desoxy-14-{[2-(4-propionyloxyethyljpiperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-desoxy-14-{ [ 2- (4-hydroxyethyl) plperazmojethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se pod zpětným chladičem 2 hodiny vaří v 5 ml dlchlormethanu s 0,20 g propionylchloridu. Po ochlazení se přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové a zředěním bezvodým etherem vysráží krystalický dihydrochlorid. Sůl se odsaje a promyje etherem. T. tání 182 - 187°.
Příklad 4
14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-plvaloy ioxye thyl) piperazmojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-deso.xy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se 4 hodiny pod zpětným chladičem vaří •v 5 ml dlchlormethanu s 0,15 g pivaloylchloridu. Po ochlazení přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové a zředěním bezvodým etherem vypadne krystalický dihydrochlorid. Po odsátí se tento krátce promyje bezvodým etherem a ve vakuu se suší. Substance v přítomnosti vody velmi snadno hydrolysuje v základní látku.
Příklad 5
14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-benzoyloxyethy 1) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se nechá, jak popsáno v příkladech 3 a 4, reagovat 2 hodiny s 0,16 g henzoylchloridu. Pak se vysráží dihydrochlorid jak popsáno. Měkne při 132 — 135°.
Příklad 6
14-De'soxy-14-{ [ 2- (4-acetoxyethyl j piperazino] ethylmerkaptoacetoxyjdihydromutilin
a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin
Způsob «:
K roztoku 8,86 g dihydropleuromutilinu ve 30 ml suchého pyridinu se při —15° za silného míchání najednou přidá 6,10 g p-toluensulfochloridu. Míchá se 2 hodiny při —15° a pak ještě hodinu při 0°. Pak se vlije do ledové vody a produkt se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se za chlazení postupně promyje ledovou vodou a pak nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Sušením síranem sodným a odpařením se získá produkt, který je chromatograficky v tenké vrstvě jednotný a měkne při 78 — 80°.
Způsob /3}:
0,53 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutililinu se v 10 ml octanu ethylnatého^ hydrogenuje na 0,10 g 10% paládia na uhlí, při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Vypočtené množství vodíku je pohlceno asi po 1 hodině. Z roztoku se filtrací odstraní katalyzátor a odpaří se ve vakuu. Látka má t. měknutí 78 — 80°.
b) 14-Desoxy-14-{ [2- (4-hydroxyethyl j piperazinojethylmerkaptoacetoxyjdihydromutilitn
14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin se podle analogie příkladu 2 a uvádí v reakci s- (4-hydrioxyethylprperazino)ethanthiolem ke vzniku 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazino] ethylmerkaptoacetoxyJdihydroinutiHnu. T. měknutí dihydrochloridu 135 — 140°.
c) 14-Desoxy-14-{[ 2- (4-acetoxyethyl) piperazino]ethylmerkaptoacetoxy(dihydromuitilin
0,50 g 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl ]piperazino ] ethylmierikaptoacetoxyjdiřiydromutilinu se nechá v klidu za teploty místnosti 2 hodiny s 1,5 ml anhydridu kyseliny octové a pak se ředí 10 ml vody a 1 hodinu se míchá za teploty místnosti k rozkladu přebytku anhydridu kyseliny octové. Roztok se 3x extrahuje etherem. Ze zahuštěného roztoku se vysráží dihydrochlorid etherickou kyselinou octovou postupem jako v příkladu 4. T. tání 133 — 135°.
Claims (2)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZ URi ethylovou nebo vinylovou skupinu a R21 acyloxyalkyl o* 2 až 5 atomech uhlíku v acyloxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo benzoyloxyalkyl o jejich adičních solí s kyselinami, jakož 1 kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce la.kdeRl má výše uvedený význam aR21 značí hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci s acylačním činidlem obecného vzorce III,R<—C—BII o(III), kdeB je alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom bromu, chloru nebo skupina —O—C—R4 aII oR4 je alkyl to 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo* kvartérní soli.
- 2. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Rz je acyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v acyloxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce la, kde Ri má výše uvedený význam a R21 značí 'hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde B je alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku a R4 je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH774072A CH575375A5 (cs) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | |
| CS670172A CS219306B2 (en) | 1971-10-05 | 1972-10-04 | Method of making the new pleuromutilines |
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219308B2 true CS219308B2 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=25702064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219308B2 (cs) |
-
1976
- 1976-01-12 CS CS76193A patent/CS219308B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4278674A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilin compositions | |
| KR910006806B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US3919290A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilins | |
| KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| US2520264A (en) | Substituted 3, 1-benz-2, 3, 4, 5-tetrahydroazepines | |
| HK10491A (en) | 7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| KR930006774B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| CS219308B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| CZ182993A3 (en) | N-/(4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro - 9,10-dioxo-2-anthracenyl)carbonyl/ amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
| RU2029771C1 (ru) | Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли | |
| US3104240A (en) | Mannich bases of tetracycline antibiotics | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
| US3759898A (en) | Synthesis of alpha-(carbo(5-indanyloxy)) benzylpenicillin | |
| CS219307B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| US3494914A (en) | Antibacterial agents | |
| AU613649B2 (en) | Compositions and methods for promoting growth of animals |