CS219308B2 - Způsob výroby nových pleuromutilinů - Google Patents
Způsob výroby nových pleuromutilinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS219308B2 CS219308B2 CS76193A CS19376A CS219308B2 CS 219308 B2 CS219308 B2 CS 219308B2 CS 76193 A CS76193 A CS 76193A CS 19376 A CS19376 A CS 19376A CS 219308 B2 CS219308 B2 CS 219308B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- desoxy
- pleuromutilins
- carbon atoms
- salts
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 abstract 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 10
- -1 2-diethylaminoethylamino Chemical group 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N Dihydro-Mutilin Natural products CC1C(O)C(CC)(C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31CCC(=O)C32 XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- KITJXMWIPMZSEV-GLTSFNQTSA-N (z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O KITJXMWIPMZSEV-GLTSFNQTSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000203022 Acholeplasma laidlawii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202955 Mycoplasma bovigenitalium Species 0.000 description 1
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N dihydropleuromutilin Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)[C@@](CC)(C)C[C@@H](OC(=O)CO)C2(C)[C@H](C)CCC31CCC(=O)[C@H]32 RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu je způsob výroby
acylovaných derivátů pleuromutilinů, které
se získávají tak, že se pleuromutiliny uvedou
v reakci s acylačním činidlem a získané
deriváty se popřípadě převedou na adiční
soli s kyselinami nebo na kvartérní soli.
Nové pleuromutiliny podle vynálezu jsou
antibakteriálními látkami, použitelnými zejména
proti. Mycoplasmatům, a to jak přímo
ve formě léčiv, tak i jako desinfekční
prostředky, popřípadě i jako přísada do pitné
vody
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I,
íl) kde značí
Ri ethylovou nebo- vinylovou skupinu a Rz acyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v acyloixyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo- benz-oyloxy-alkyl o až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačeného- tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia,
íui kde
Rl má výše uvedený význam a
R21 značí hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci s acylačním činidlem obecného vzorce III, i
R4—C—B
II o
(III), kde
B je alkoxyskupina -o 1 až 4 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, nebo 'skupina —O—C—R4 a
II o
R4 je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, a získané pleuromutiliny obecnéhovzorce I s-e popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Způsob lže provádět například tak, že se slo-učenina -obecného- vzorce Ia nechá v rozpouštědle reagovat po nějakou dobu s derivátem kyseliny obecného vzorce III. S výhodou se rnůž-e derivát kyseliny používat sám jako rozpouštědlo nebo ve směsi s inertním rozpouštědlem, například chlorovaným uhlovodíkem, jako dichlo-rmethanem. Produkt re-a-kce se může z reakční směsi izolovat známými způsoby a popřípadě čistit.
Sloučeniny -obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami a opačně.
Ze sloučenin obecného vzorce I lze známými způsoby získat odpovídající kvartérní soli.
Hydr-oxyalkyl-o-vá skupina ve významu symbolu R21 má s výhodou 1 až 4, zvláště 2 atomy uhlíku. Nízká acyloxyskupina ve významu symbolu R2 má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště značí acetylo-vou skupinu. Nízké alkylové skupiny ve významu acyloxyalkylo-vých nebo benzoyloxyalkylových skupin symbolu R2 mají s výhodou 1 až 4, a zvláště 2 atomy uhlíku. Číslo n značí s výhodou číslo dvě nebo tři.
Sloučeniny obecného- vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinami a kvartérní soli mají při nízké toxicitě zajímavé biologické a zvláště antirnikrobické vlastnosti a lze jich použít proto jako léčiv. Vyvíjejí brzdící účinek vůči růstu bakterií, jak lze doložit zkoumáním in vitro nebo testem na agarových deskách nebo in vivo pokusy na myších za použití různých kmenů bakterií. Tento brzdící účinek byl zjištěn počínaje -koncentrací přibližně 0,002 až 5 jug/ml, zvláště se zjistil brzdící účinek vůči myk-oplasmům, který se jevil počínaje od koncentrace 0,08 až do 2,5 ,ug/ml, proto lze používat sloučeniny vyráběné podle vynálezu jako antibakteriálně účinná antibiotika.
Sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě jejich ve vodě rozpustné, fysiologicky nezávadné soli se mohou podávat jako léčiva v přiměřených léčivových formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologicky nezávadnými pomocnými látkami. Například se používá těchto látek jako složek v tobolkách, injekčních nebo vkapávacích přípravcích, ,jež obsahují množství aktivních látek, která stačí k dosažení optimální hladiny v krvi, to· jest asi 10 až 500 miligramů na tobolku.
Inhibiční účinek vůči mykoplasmám se zkoušel in vitro· na těchto dále uváděných organismech:
1. M. hominis II,
2. M. bovigenitalium,
3. M. gallisepticum,
4. M. sp. ISRí,
5. M. laidlawii,
6. M. hominis I,
7. M. hyorhinis.
Získané výsledky za použití sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I jsou uvedeny v následující tabulce I.
.TABULKA I
Látka Minimální inhibiční koncentrace v ^ug/ml organismů
2 3 4 5 6 7
| 14-mutilyl-3-morfolinopropyl- | ||
| amin-N,N-dlacetát 14-de'9oxy-14-[ (3-morfolino- pr opylamino Jacetoxy ] - | 15,6 | 3,125 |
| mutilin lj4-desoxy-14-[ (2-diethylamino- | 62,5 | 5 |
| ethylthio j acetoxy ] mutilin 14-desoixy-14-[ (2-dimethyl- aminoethylthio) acetoxy ] - | 0,312 | 0,625 |
| mutilin 14-desoxy-14- [(2-diethylaminoethylamino) acetoxy ] - | 1,561 | 0,31 |
| mutilin 14-desoxy-14-[ (2-piperidino- | 15,625 | 5 |
| ethylthio) acetoxy ] mutilin 14-deso>xy-14-[ (2-moríolino- | 1,25 | 0,39 |
| ethylthio) acetoxy ] mutilin | — | — |
| V následující tabulce II jsou | shrnuty | vý- |
| sledky zkoušek prováděné In vivo při infek- |
| 0,078 | 12,5 | 250 | 7,81 | 15,6 |
| 1,25 | 31,25 | 500 | 12,5 | 25 |
| 0,039 | 3,125 | 15,6 | 0,195 | 0,78 |
| 0,019 | 3,125 | 15,625 | < 0,97 | — |
| 2,5 | 31,25 | 500 | 3,125 | 12,5 |
| 0,156 | 6,25 | 15,6 | 1,9 | — |
| 0,97 | 7,81 | — | 0,97 | 7,81 |
| cích uvedených v | těchto | tabulkách | s DE95 |
vyjádřeno v mg/kig hmotnosti.
Látka
TABULKA II
Infekce Strept. haem.
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Strept. aronson
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Staph. aureus
DE95 v mg/kig per os podkožně
| 14-desoxy-l,4-[ (2-diethyl- | ||
| aminoethylthio) acetoxy ] mutilin | 52,2 | 37,0 |
| jodid 14-desoxy-14- [(2-t.rimethylammonioethylthio )acetoxy ] mutilinu | 8,1 | |
| 14-d©so>xy-14- [ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydromutilin | 78,5 | 87,1 |
| Akutní toxicita |
Akutní toxicita sloučeniny obecného vzor-
| 113 | 134 | 92,9 | 23,8 | |
| 101 | 229 | 1112 | •42,4 | |
| ce I jsou DL50 | byla zjišťována na myších. Výsledky uvedeny v tabulce III a jsou uvedeny pro některé sloučeniny. |
Látka
TABULKA III
DLso v mg/kg per os podkožně
14-desoxy-14- [ (2-diethylaminoethy lthio) acetoxy] mutilin jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylammonioethylthiO) ace toxy ] mutilin
14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthlo)acetoixy,] dihydromutilin
Deriváty pleuromutilinů podle vynálezu jsou kromě toho vynikajícími přísadami do krmivových směsí pro zvířata. Mohou se takto přidávat do krmiv z důvodů profylak477,9 197,5
727.6 10,62
620.6 256,0 tických za koncentrace mezi 0,05 a 5 ppm. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat též jako přísady do pitné vody. Sloučeniny obecného vzorce Ia,
kde
Ri a Rz1 mají výše uvedené významy, lze získat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
Ri má výše uvedený význam a
Rs je alkylová nebo arylová skupina, uvádí v reakci se sloučeninou obecného* vzorce V,
H-S-(CH2)2 -θ-R*
-ÍCW^-zQ,(láf 'holu, jako ethanolu, rozpustí adiční sůl kyseliny obecného vzorce V, například hydrohalogenid nebo volná báze. Do tohoto roztoku se přidává roztok sloučeniny obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, například v alifatickém ketonu, jako dimethylketonu nebo ethylmethylketonu. Reakce probíhá s výhodou za teploty místnosti až do teploty ivaru reakční směsi, zvláště při 25 až 50 °C, a trvá mezi 2 až 12 hodinami.
V následujících příkladech, které vynález blíže vysvětlují, jsou údaje o teplotách ve stupních Celsia.
Příklad 1
14-Desoxy-14{[2- (4-acetoxyethyl ] piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin a} (4-HydrOxyethylpiperazíno)ethanthlol
4-Hydroxyethylpiperazin se zahřívá s roztokem ethylensulfidu v benzenu v molárním poměru 3:1 v autoklávu 17 hodin na 100°. Po ochlazení reakční směsi se odfiltruje polymerní materiál, promyje se benzenem, odpaří rozpouštědlo a produkt se destiluje přes VigreuxOvu kolonu. T. varu sloučeniny uvedené v nadpisu 97,5°/13,33 Pa.
h) 14-Desoxy-14-{[2-( 4-acetoxyethyl )plperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
1,81 g (4-,hydroxyethylpiperazino)ethanthlolu se pod dusíkem dá do roztoku 0,35 g sodíku ve 25 ml bezvodého ethanolu a po(V) kde
Rz1 má výše uvedený význam.
Způsob lze například provádět tak, že se v roztoku sodíku v bezvodém nízkém alko219308 tom se po kapkách přidá roztok 5,85 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 15 ml ethylmethylketonu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 50 ml octanu ethylnatého, čímž nastane částečně přeesterifikOvání. Oddělení acetylovaného produktu od neacetylovaného se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí chlor oform-methanol 7:1. Rychleji postupující frakce se převede etherickou kyselinou chlorovodíkovou v hydrochlorid, který měkne při 137 — 140°. T. tání kyselé soli kyseliny maleinové (bis-maleinát) 142 — 144°.
Příklad 2
14-Desoxy-14-j [ 2- (4-acetoxyethyl jpiperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
a) 14-Desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazino jethylmerkaptoacetoxyjmutilin
Postupuje se jako v příkladu lb, avšak vyjme se odparek po vakuovém odpaření z rozpouštědla do* 50 ml methylenchloridu, 5x se promyje vodou a vysuší síranem horečnatým. Roztok se smíchá s 5 ml 5,8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po dalším přidání etheru hydrochlorid vypadává jako krystalická hmota. T. měknutí 192 — 197°.
b) 14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-acetoxyethyl) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
Ke 4,0 g 14-desoxy-14-{[ 2-(4-hydroxyethyl Jpiperazino] ethylmerkaptoacetoxy}mutilinu se za chlazení ledem přidá 10 ml acetanhydridu a pak se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 150 mililitrů studené vody, 1 hodinu se míchá a 3x se extrahuje etherem. Etherická fáze se odstraní a vodná fáze se za chlazení zalkalizuje 10 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vypadlá volná báze se vyjme do octanu ethylnatého. Po usušení roztoku síranem horečnatým a odpaření rozpouštědla zbývá čistá báze. T. tání bi3(hydrogenmaleinátu): 142 — 144°.
Příklad 3
14-Desoxy-14-{[2-(4-propionyloxyethyljpiperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-desoxy-14-{ [ 2- (4-hydroxyethyl) plperazmojethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se pod zpětným chladičem 2 hodiny vaří v 5 ml dlchlormethanu s 0,20 g propionylchloridu. Po ochlazení se přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové a zředěním bezvodým etherem vysráží krystalický dihydrochlorid. Sůl se odsaje a promyje etherem. T. tání 182 - 187°.
Příklad 4
14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-plvaloy ioxye thyl) piperazmojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-deso.xy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se 4 hodiny pod zpětným chladičem vaří •v 5 ml dlchlormethanu s 0,15 g pivaloylchloridu. Po ochlazení přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové a zředěním bezvodým etherem vypadne krystalický dihydrochlorid. Po odsátí se tento krátce promyje bezvodým etherem a ve vakuu se suší. Substance v přítomnosti vody velmi snadno hydrolysuje v základní látku.
Příklad 5
14-Desoxy-14-{ [ 2- (4-benzoyloxyethy 1) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilin
0,50 g 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazinojethylmerkaptoacetoxyjmutilinu se nechá, jak popsáno v příkladech 3 a 4, reagovat 2 hodiny s 0,16 g henzoylchloridu. Pak se vysráží dihydrochlorid jak popsáno. Měkne při 132 — 135°.
Příklad 6
14-De'soxy-14-{ [ 2- (4-acetoxyethyl j piperazino] ethylmerkaptoacetoxyjdihydromutilin
a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin
Způsob «:
K roztoku 8,86 g dihydropleuromutilinu ve 30 ml suchého pyridinu se při —15° za silného míchání najednou přidá 6,10 g p-toluensulfochloridu. Míchá se 2 hodiny při —15° a pak ještě hodinu při 0°. Pak se vlije do ledové vody a produkt se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se za chlazení postupně promyje ledovou vodou a pak nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Sušením síranem sodným a odpařením se získá produkt, který je chromatograficky v tenké vrstvě jednotný a měkne při 78 — 80°.
Způsob /3}:
0,53 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutililinu se v 10 ml octanu ethylnatého^ hydrogenuje na 0,10 g 10% paládia na uhlí, při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Vypočtené množství vodíku je pohlceno asi po 1 hodině. Z roztoku se filtrací odstraní katalyzátor a odpaří se ve vakuu. Látka má t. měknutí 78 — 80°.
b) 14-Desoxy-14-{ [2- (4-hydroxyethyl j piperazinojethylmerkaptoacetoxyjdihydromutilitn
14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin se podle analogie příkladu 2 a uvádí v reakci s- (4-hydrioxyethylprperazino)ethanthiolem ke vzniku 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl) piperazino] ethylmerkaptoacetoxyJdihydroinutiHnu. T. měknutí dihydrochloridu 135 — 140°.
c) 14-Desoxy-14-{[ 2- (4-acetoxyethyl) piperazino]ethylmerkaptoacetoxy(dihydromuitilin
0,50 g 14-desoxy-14-{[ 2- (4-hydroxyethyl ]piperazino ] ethylmierikaptoacetoxyjdiřiydromutilinu se nechá v klidu za teploty místnosti 2 hodiny s 1,5 ml anhydridu kyseliny octové a pak se ředí 10 ml vody a 1 hodinu se míchá za teploty místnosti k rozkladu přebytku anhydridu kyseliny octové. Roztok se 3x extrahuje etherem. Ze zahuštěného roztoku se vysráží dihydrochlorid etherickou kyselinou octovou postupem jako v příkladu 4. T. tání 133 — 135°.
Claims (2)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZ URi ethylovou nebo vinylovou skupinu a R21 acyloxyalkyl o* 2 až 5 atomech uhlíku v acyloxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo benzoyloxyalkyl o jejich adičních solí s kyselinami, jakož 1 kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce la.kdeRl má výše uvedený význam aR21 značí hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci s acylačním činidlem obecného vzorce III,R<—C—BII o(III), kdeB je alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom bromu, chloru nebo skupina —O—C—R4 aII oR4 je alkyl to 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo* kvartérní soli.
- 2. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Rz je acyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v acyloxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce la, kde Ri má výše uvedený význam a R21 značí 'hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde B je alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku a R4 je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH774072A CH575375A5 (cs) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | |
| CS670172A CS219306B2 (en) | 1971-10-05 | 1972-10-04 | Method of making the new pleuromutilines |
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219308B2 true CS219308B2 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=25702064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76193A CS219308B2 (cs) | 1972-05-25 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219308B2 (cs) |
-
1976
- 1976-01-12 CS CS76193A patent/CS219308B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4278674A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilin compositions | |
| US3919290A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilins | |
| CN102229580B (zh) | 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| KR910006806B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| US5747484A (en) | Crystalline cepham acid addition salts and processes for their preparation | |
| PT86919B (pt) | Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
| CS219308B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| KR930006774B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
| CZ182993A3 (en) | N-/(4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro - 9,10-dioxo-2-anthracenyl)carbonyl/ amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
| CS219307B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| JPS58174367A (ja) | キノリン誘導体及びその製法 | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| FI60204B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| CS220403B1 (en) | Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same | |
| JPS6219437B2 (cs) | ||
| JPH07507764A (ja) | 新規な４−シンノリノン誘導体、その製造および治療での応用 | |
| CS219306B2 (en) | Method of making the new pleuromutilines |