CS219307B2 - Způsob výroby nových pleuromutilinů - Google Patents
Způsob výroby nových pleuromutilinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS219307B2 CS219307B2 CS76192A CS19276A CS219307B2 CS 219307 B2 CS219307 B2 CS 219307B2 CS 76192 A CS76192 A CS 76192A CS 19276 A CS19276 A CS 19276A CS 219307 B2 CS219307 B2 CS 219307B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pleuromutilins
- acid addition
- salts
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- -1 salts salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 abstract 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 11
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203022 Acholeplasma laidlawii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N Dihydro-Mutilin Natural products CC1C(O)C(CC)(C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31CCC(=O)C32 XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ZWOASCVFHSYHOB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dithiol Chemical compound SC1=CC=CC(S)=C1 ZWOASCVFHSYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N dihydropleuromutilin Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)[C@@](CC)(C)C[C@@H](OC(=O)CO)C2(C)[C@H](C)CCC31CCC(=O)[C@H]32 RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical class C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu jé způsob výroby nových
amlhoderivátů pleuromutilinů, které je
možno získat tak, že se pleuromutiliny uvedou
v reakci s terciárním aminem a získané
výsledné; látky se popřípadě převedou na
své adiční soli s kyselinami nebo na kvartérní
soli. Nové pleuromutiliny získané způsobem
podle vynálezu jsou antibakteriální
látky, které je možno- užít zejména proti čeledi
Mycoplasma, a to jak ve formě léčiv,
tak ve formě desinfekčních prostředků, popřípadě
i jako přísadu do pitné vody
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových pleuromutllínů obecného vzorce I,
kde
Rl Je ethylová nebo vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,
Z značí atom kyslíku nebo síry,
R2 a Rs každý značí alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo
R2 a Rs společně s atomem dusíku tvoří piperidinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
kde
Rl a Z mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,
Rž
Z
A— (CH2)n—N
Rs (III), kde n, R2 a Rs mají výše uvedené významy a
A je kyselinový zbytek reaktivního· esteru, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Způsob podle vynálezu lze například provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v inertním rozpouštědle, například v alifatickém ketonu, jako ethylmfethylketonu, nebo· v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, pak se přidá sloučenina obecného vzorce III a reakční směs se popřípadě za přítomnosti báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nechá reagovat. Reakce probíhá s výhodou za teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi a trvá například 2 až 20 hodin. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami nebo opačně.
Ze sloučenin Obecného' vzorce I lze získat o sobě známými způsoby odpovídající kvartérní soli.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmákologicky nezávadné adiční soli s kyselinami a kvartérní soli mají při nízké toxicitě zajímavé biologické a zvláště antimikrobiální vlastnosti a lze jich použít jako léčiv. Vyvíjejí brzdící účinek vůči růstu bakterií, jak lze doložit zkoumáním in vitro, testem na agarových deskách, nebo in vivo, pokusy na myších za použití různých kmenů bakterií. Tento· brzdící účinek byl zjištěn počínaje koncentrací přibližně 0,002 až 5 /ml, zvláště se zjistil brzdící účinek vůči mykoplasmatům, který se jevil od koncentrace 0,08 až 2,5 (líg/ml, proto lze používat sloučenin vyráběných podle vynálezu jako antibakteriálnš 'účinných antibiotik.
Sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě jejich ve vodě rozpustné, fysiologicky nezávadné soli, se mohou podávat jako léčiva v přiměřených léčivových formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologícky nezávadnými pomocnými látkami. Například se používá těchto látek jako složek v tobolkách, injekčních nebo infusních přípravcích, jež obsahují množství aktivních látek, která stačí k dosažení optimální hladiny v krvi, to jést asi 10 až 500 mg na tobolku.
Inhibiční účinek vůči mykoplasmatům se zkoušel in vitro na těchto dále uváděných organismech:
1. M. hominis II,
2. Μ. bovigenitalium,
3. Μ. gallisepticum,
4. Μ. sp. ISRí,
5. M. laidlawii,
Látka
6. M. hominis I,
7. M. hyorhinis.
Získané výsledky za použití sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I jsou uvedeny v následující tabulce I.
TABULKA I
Minimální inhibiční koncentrace v /íg/ml organismů
3 4 5 6 7
14-mutilyl-3-morfolinopropy lamin-
| -N,N-diacetát | 15,6 | 3,125 | 0,078 | 12,5 | 250 | 7,81 | 15,6 |
| 14-desoxy-14-[ (3-morfolinopropylamino) acetoxy ]mutilin | 62,5 | 5 | 1,25 | 31,25 | 500 | 12.,5 | 25 |
| 14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ]mutilin | 0,312 | 0,625 | 0,039 | 3,125 | 15,6 | 0,195 | 0,78 |
| 14-desoxy-14-[ (2-dimethylamínoethylthio] acetoxy ] mutilin | 1,56 | 0,31 | 0,019 | 3,125 | 15,625 | <0,97 | |
| 14-desoxy-14-[ (2-diethylami.noethylamino) acetoxy] mutilin. | 15,625 | 5 | 2,5 | 31,25 | 500 | 3,125 | 12,5 |
| 14-desoxy-14-[ (2-piperidino-ethylthio) acetoxy ]mutilin | 1,25 | 0,39 | 0,156 | 6,25 | 15,6 | 1,9 | |
| 14-desoxy-14-[ (2-morfolino-ethylthio) acetoxy ]mutilin | 0,97 | 7,81 | 0,97 | 7,81 |
ν' následující tabulce II jsou shrnuty výsledky zkoušek prováděné in vivo při infekcích uvedených v těchto tabulkách s DE95, vyjádřeno· v mg/kg hmotnoisti
TABULKA II
Látka
Infekce Strept. haem.
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Strept. aronson
DE95 v mg/kg per os podkožně
Infekce Staph. aureus
DE951 v mg/kg per os podkožně
| 14-desoxy-14-[ (2-diethylami- | |||||
| noe thylthio) acetoxy ] mutilin | 52,2 37,0 | 113 | 134 92,9 | 23,8 | |
| jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylamonioethylthio ] acetoxy ] mutilinu | - 8,1 | ||||
| 14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydromutilin | 78,5 87,1 | 101 | 229 112 | 42,4 | |
| Akutní toxicita | ce I | byla | zjišťována na myších. | Výsledky | |
| Akutní toxicita sloučeniny | obecného vzor- | jsou uvedeny v tabulce III a jsou DL50 pro některé sloučeniny. | uvedeny |
2193.07
TABULKA III
Látka
14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethyl-thio) acetoxy ] mutilin jodid 14-desoxy-14- [ (2-trimethylamonio-ethylthio) acetoxy ] mutilin 14-desoxy-14- [ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydr o-mutilin
Deriváty pleuromutilinu podle vynálezu jsou kromě toho vynikajícími přísadami do krmivových směsí pro zvířata. Mohou se takto přidávat do krmiv z důvodů profylaktických za koncentrace mezi 0,05 až 5 ppm.
Výchozí látky obecného vzorce II lze získat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
kde Ri má výše uvedený význam a Rs je alkylová nebo arylová skupina, uvede v reakcí se sloučeninou obecného vzorce V,
( V) kde Z má výše uvedený význam a Me značí atom alkalického kovu.
Způsob se provádí například tak, že se sloučenina obecného vzorce IV uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V v inertním rozpouštědle smísitelném s vodou, například v nízkém alifatickém ketonu, jako acetonu nebo methylethylketonu, nebo v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě také za přítomnosti vody nebo- rozpouštědla, které je inertní organické povahy a nemísitelné s vodou, například dimethylformamidu, přičemž reakční teplota se může pohybovat mezi 20 až 60 °C, s výhodou však je mezi 20 a 50 °C.
Výchozí látky obecného- vzorce IVa, per os
DLso v mg/kg podkožně
477,9 197,5
727.6 10,62
620.6 256,0
kde Rs má výše uvedený význam, jsou známé. Výchozí látky obecného vzorce IVb,
kde Rs má výše uvedený význam, lze získat tak, že se buď
a) sloučenina vzorce VI
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII,
218307
A—SOz—Rs (VII), kde A a Rs mají výše uvedené významy, nebo
$) sloučenina ebecného vzorce IVa se redukuje.
Reakce postupem podle a) se může provádět v inertním rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, benzenu a dále, s výhodou však v rozpouštědle působícím současně jako činidlo poutající kyselinu, například v pyridinu. Jako sloučenina obecného vzorce VII se například používá p-toluensulf ochlorid. Reakce může například probíhat za teplot —15 až —10 °C a trvá mezi dvěma až čtyřmi hodinami.
Hydrogenace sloučeniny obecného vzorce IVa postupem podle /2) se děje účelně působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paládiového nebo platinového katalyzátoru na uhlí v inertním rozpouštědle, například v octanu ethylnatém, a za teploty místnosti.
Pokud není popisována výroba výchozích látek, j-sou tyto látky známé nebo je lze vyrábět známým způsobem, popřípadě analogicky podle zde popsaných nebo známých způsobů.
Následující příklady, které vynález vysvětlují, nemají vynález v žádném směru omezovat a údaje o teplotě jsou ve stupních Celsia.
Příklad 1
14-Desoxy-14- [ 4- (2-dimethyÍaminoethoxy) f enylmerkapto] aceto-xymutilin
100 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkaptojaoetoxymutilinu se rozpustí v 10 ml ethylmethylketonu a po přidání 30 mg dimethylaminoethylchlorid-hydrochloridu, 150 miligramů jemně práškového suchého uhličitanu draselnéhoi a 30 mg jodidu draselného se 11 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme octanem ethylnatým, třikrát promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se. Izolace se provádí preparativní chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu směsí chloroďorm-methanol 1:2.
Příklad 2
14-Desoxy-14- [ 4- (3-dimethylaminopropoxy )f enylmerkapto ] acetoxymutilin
100 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyf enylmerkapto jacetoxymutllinu se rozpustí ve 3 ml ethylmethylketonu, přidá se nejdříve 55 mg methoxidu sodného v 2 ml methanolu a potom 35 mg 3-dim.ethylaminopropylchlorid-hydrochlorldu. Směs se pod dusíkem 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ještě 14 hodin vaří pod zpětným chladičem.
Po odpaření rozpouštědla se vyjme do octanu ethylnatého, Skrat se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se. Čištění se provádí chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu směsí chloroform-methanol 1:2.
Příklad 3
14-Desoxy-14- [ 4-( 2-diethylaminoethoxy) f enylmerkapto] acetoxymutilin
960 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkapto jacetoxymutllinu se rozpustí ve 20 ml bezvodéhoi methanolu, pak se přidá 120 mg methoxidu sodného a ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do směsi 4 ml vody a 20 ml xylenu, přidá se 360 mg diethylaminoethylchloridhydrochloridu a 420 mg uhličitanu draselného a 8 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá při teplotě lázně 150°. Potom se xylenová vrstva promyje 5x vodou; spojené vodné fáze se jednou extrahují octanem ethylnatým a spojené organické fáze se ve vakuu odpaří. Zbytek se odpaří v 10 ml methylenchloridu a převede se 0,6 ml 5,8 N etherické kyseliny chlorovodíkové v hydrochlorid. Tento se po odstranění rozpouštědla ve vakuu rozpustí v 6 ml methanolu, zředí 30 ml destilované vody a pak se šestkrát extrahuje celkem 80 ml etheru. Takto· vyčištěný vodný roztok hydrochloridu se ve vakuu odpaří při teplotě lázně cca 30°. V chromatogramu v tenké vrstvě na silíkagelu G je substance v systému chloroform-methanol 1:2 jednotná. Pěnový produkt se suší ve vakuu hydroxidem draselným. T. měknutí hydrochloridu 88 — 93°.
Příklad 4
14-Desoxy-14-( 4-( 2-diethylaminoethoxy)fenylmerkapto ] acetoxydihydromutilin
a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin
Způsob or]
K rotztoku 8,86 g dihydropleuromutilinu v 30 ml suchého pyridinu se najednou za prudkého míchání při —15° přidá 6,10 g p-to-luensulfochloridu. Míchá se 2 hodiny při —15° a pak hodinu při 0°. Pak se nalije na ledovou vodu a produkt se vyjme do methylenchloridu. Organická fáze se za chlazení promyje postupně ledovou vodou a pak nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vysušením síranem sodným a odpařením se získá produkt jednotný podle chromatografie v tenké vrstvě 3 teplotou měknutí 78 — 80°.
Způsob /3)
0,53 g 14-deisoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu se hydrogenuje v 10 ml octanu ethylna219307 tého za použití 0,10 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru za atmosférického tlaku a za teploty místnosti. Vypočtené množství vodíku je vázáno asi po jedné hodině. Roztok se zbaví filtrací katalyzátoru a odpaří ve vakuu. Teplota měknutí 78 — 80°.
b) 14-Desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkapto) acetoxydihydromutilin
6,00 g 14-diesoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilinu se rozpustí v 15 ml ethylmethylketonu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidá 1,60 g thiohydrochinonu. Pak se za chlazení ledem a míchání přidá roztok 0,35 gramu sodíku v 25 ml bezvodého ethanolu a pak se ještě míchá 5 hodin za teploty místnosti. Zpracuje se okyselením reakční směsi 10% kyselinou octovou (pH 4,5) as následným odpařením ve vakuu. Odparek se vyjme do· octanu ethylnatého, pak se přidá voda a extrahuje čtyřikrát octanem ethylnatým. Spojené organické fáze se jednou promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Látka krystaluje z chloroformu a hexanu a má teplotu tání 191 — 194°.
c) 14-Desoxy-14- [ 4- (2-diethylaminoethoxy) fenylmerkapto] acetoxydihydromutilin
14-Desoxy-14- (4-hydr oxyfenylmerkapto) acetoxydihydromutilin se uvádí v reakci s hydrochloridem diethylaminoethylchloridu podle analogie předcházejících příkladů za tvorby sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 5
14-Desoxy-14-[ 3-( dimethylaminoethylmerkapto) fenylmerkapto] acetoxymutilin
0,57 g dithioresorcinu se pod dusíkem rozpustí v roztoku 46 mg sodíku v 5 ml bez12 vodého ethanolu. Pak se při dobrém míchání přikape roztok 1,59 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 10 ml ethylmethylketonu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se vyjme do octanu ethylnatého, promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se vyjme do· roztoku 74 mg sodíku v 15 ml bezvodého ethanolu a po přidání 0,94 g dimethylaminoethylchloridhydrochloridu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost zrna 0,05 — 0,2 mm) směsí chloroformu a methanolu (1:2).
Příklad 6
Podle analogie příkladu 3 se za použití přiměřených výchozích látek v odpovídajících množstvích dospěje k následujícím sloučeninám:
a) 14-desoxy-14-{4- [ 3- (N-piperidinO') propoxy ] f enylmerkaptojacetoxymutilinu;
b) 5,33 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu se způsobem podle příkladu 4b uvádějí v reakci s 1,57 g 2-merkaptoíenolu a 0,25 g sodíku v 10 ml bezvodého ethanolu a tam uvedeným způsobem zpracují. 14-Desoxy-14-(2-hydroxyfenylmerkaptoj acetoxymutilin krystaluje z chloroformu s bodem tání 150 — 152° a reakcí s hydrochloridem diethylaminoethylchlořidu podle analogie příkladu 3 vznikne 14-desoxy-14- [ 2- (2-diethylaminoethoxy) f enylmerkapto ] acetoxymutilin.
c) 14-desoxy-14- [ 3- (diethylaminoethylmer kapto j fenylmerkapto) acetoxymulinu.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových pleuromutllinů obecného vzorce I, /zRz a R3 společně s atomem dusíku tvoří piperldinový kruh, jakož i jejich adičních solí s. kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného' vzorce II, kdeRi je ethylová nebo' vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,Z značí atom kyslíku nebo síry,Rz a Rs každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo218307 kdeRi a Z mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ,RzZA—(CH2)„—N kde n, Rz -a R3 mají výše uvedené významy aA je kyselinový zbytek reaktivního esteru a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
- 2. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce Γ, kdeRi je ethylová nebo vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,Z1 značí atom kyslíku,Rz, jakož i R3 každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo·Rz a R3 společně s atomem dusíku značí piperidinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II1, kdeRi a Zť mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,Rz zA—(CHzjn—N xRs kde (III), i218307 n, Rz a R3 mají výše uvedené významy aA je kyselinový zbytek reaktivního esteru, a získané pleuromutiliny obecného vzorce Γ se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
- 3. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce Γ podle bodu 2, kde Ri, n a Z‘ mají významy uvedené v bodě 2 a Rz a R3 společně s atomem dusíku tvoří piperidinový kruh, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II‘, uvedená v bode 2, kde Ri a Z‘ mají významy uvedené v bodě 2, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde n a A mají významy uvedené v bodě 2 a R2 a R3 mají výše uvedený význam, a získané pleuromutiliny obecného vzorce Γ se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
- 4. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I podle bodu 1, kde Ri a n mají významy uvedené v bodě 1, Z značí atom síry, R2 a R3 každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku značí piperldinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselmami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzoroe II, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Z má výše uvedený význam, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde A a n mají významy uvedené v bodě 1 a R2 a Rs mají výše uvedené významy a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS76192A CS219307B2 (cs) | 1971-10-05 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1445171A CH559719A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH773972A CH568272A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | (Para-substd phenoxy- or phenylthio-acetoxy)-pleuromutilin deriv - prepd by reacting para-hydroxy or-mercapto cpds with e.g. aminoalkyl halides |
| CS670172A CS219306B2 (en) | 1971-10-05 | 1972-10-04 | Method of making the new pleuromutilines |
| CS76192A CS219307B2 (cs) | 1971-10-05 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219307B2 true CS219307B2 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=27175850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76192A CS219307B2 (cs) | 1971-10-05 | 1976-01-12 | Způsob výroby nových pleuromutilinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219307B2 (cs) |
-
1976
- 1976-01-12 CS CS76192A patent/CS219307B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58635C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antimikrobiska pleuromutiliner | |
| CN102229580B (zh) | 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| US3919290A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilins | |
| KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0662634B2 (ja) | 治療上活性な化合物 | |
| CN105622524B (zh) | 截短侧耳素类衍生物及其应用 | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| CS219307B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
| US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
| FI56966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet | |
| EP0211157B1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| US20040029895A1 (en) | Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives | |
| US4055653A (en) | Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids | |
| CS219308B2 (cs) | Způsob výroby nových pleuromutilinů | |
| US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
| CS220403B1 (en) | Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same | |
| US2923710A (en) | Certain bis-1, 1-dipyridyl olefins and therapeutically useful salts | |
| US2625566A (en) | Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl benzyl alkyl amines and salts thereof | |
| CS219306B2 (en) | Method of making the new pleuromutilines | |
| US2791602A (en) | Hypnotic agent and intermediate | |
| FI60198B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| US2525674A (en) | Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl 2-thenyl alkyl amines and salts thereof | |
| KR820001124B1 (ko) | N-알케닐 몰라노린 유도체의 제법 |