CS219307B2

CS219307B2 - Způsob výroby nových pleuromutilinů

Info

Publication number: CS219307B2
Application number: CS76192A
Authority: CS
Inventors: Helmut Egger; Hellmuth Reinshagen
Original assignee: Helmut Egger; Hellmuth Reinshagen
Priority date: 1971-10-05
Filing date: 1976-01-12
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Předmětem vynálezu jé způsob výroby nových amlhoderivátů pleuromutilinů, které je možno získat tak, že se pleuromutiliny uvedou v reakci s terciárním aminem a získané výsledné; látky se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami nebo na kvartérní soli. Nové pleuromutiliny získané způsobem podle vynálezu jsou antibakteriální látky, které je možno- užít zejména proti čeledi Mycoplasma, a to jak ve formě léčiv, tak ve formě desinfekčních prostředků, popřípadě i jako přísadu do pitné vody

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových pleuromutllínů obecného vzorce I,

kde

Rl Je ethylová nebo vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,

Z značí atom kyslíku nebo síry,

R2 a Rs každý značí alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo

R2 a Rs společně s atomem dusíku tvoří piperidinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

kde

Rl a Z mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,

Rž

Z

A— (CH₂)_n—N

Rs (III), kde n, R2 a Rs mají výše uvedené významy a

A je kyselinový zbytek reaktivního· esteru, a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.

Způsob podle vynálezu lze například provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v inertním rozpouštědle, například v alifatickém ketonu, jako ethylmfethylketonu, nebo· v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, pak se přidá sloučenina obecného vzorce III a reakční směs se popřípadě za přítomnosti báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nechá reagovat. Reakce probíhá s výhodou za teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi a trvá například 2 až 20 hodin. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami nebo opačně.

Ze sloučenin Obecného' vzorce I lze získat o sobě známými způsoby odpovídající kvartérní soli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmákologicky nezávadné adiční soli s kyselinami a kvartérní soli mají při nízké toxicitě zajímavé biologické a zvláště antimikrobiální vlastnosti a lze jich použít jako léčiv. Vyvíjejí brzdící účinek vůči růstu bakterií, jak lze doložit zkoumáním in vitro, testem na agarových deskách, nebo in vivo, pokusy na myších za použití různých kmenů bakterií. Tento· brzdící účinek byl zjištěn počínaje koncentrací přibližně 0,002 až 5 /ml, zvláště se zjistil brzdící účinek vůči mykoplasmatům, který se jevil od koncentrace 0,08 až 2,5 (líg/ml, proto lze používat sloučenin vyráběných podle vynálezu jako antibakteriálnš 'účinných antibiotik.

Sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě jejich ve vodě rozpustné, fysiologicky nezávadné soli, se mohou podávat jako léčiva v přiměřených léčivových formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologícky nezávadnými pomocnými látkami. Například se používá těchto látek jako složek v tobolkách, injekčních nebo infusních přípravcích, jež obsahují množství aktivních látek, která stačí k dosažení optimální hladiny v krvi, to jést asi 10 až 500 mg na tobolku.

Inhibiční účinek vůči mykoplasmatům se zkoušel in vitro na těchto dále uváděných organismech:

1. M. hominis II,

2. Μ. bovigenitalium,

3. Μ. gallisepticum,

4. Μ. sp. ISRí,

5. M. laidlawii,

Látka

6. M. hominis I,

7. M. hyorhinis.

Získané výsledky za použití sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I jsou uvedeny v následující tabulce I.

TABULKA I

Minimální inhibiční koncentrace v /íg/ml organismů

3 4 5 6 7

14-mutilyl-3-morfolinopropy lamin-

-N,N-diacetát	15,6	3,125	0,078	12,5	250	7,81	15,6
14-desoxy-14-[ (3-morfolinopropylamino) acetoxy ]mutilin	62,5	5	1,25	31,25	500	12.,5	25
14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ]mutilin	0,312	0,625	0,039	3,125	15,6	0,195	0,78
14-desoxy-14-[ (2-dimethylamínoethylthio] acetoxy ] mutilin	1,56	0,31	0,019	3,125	15,625	<0,97
14-desoxy-14-[ (2-diethylami.noethylamino) acetoxy] mutilin.	15,625	5	2,5	31,25	500	3,125	12,5
14-desoxy-14-[ (2-piperidino-ethylthio) acetoxy ]mutilin	1,25	0,39	0,156	6,25	15,6	1,9
14-desoxy-14-[ (2-morfolino-ethylthio) acetoxy ]mutilin			0,97	7,81		0,97	7,81

ν' následující tabulce II jsou shrnuty výsledky zkoušek prováděné in vivo při infekcích uvedených v těchto tabulkách s DE95, vyjádřeno· v mg/kg hmotnoisti

TABULKA II

Látka

Infekce Strept. haem.

DE95 v mg/kg per os podkožně

Infekce Strept. aronson

DE95 v mg/kg per os podkožně

Infekce Staph. aureus

DE951 v mg/kg per os podkožně

14-desoxy-14-[ (2-diethylami-
noe thylthio) acetoxy ] mutilin	52,2 37,0		113	134 92,9	23,8
jodid 14-desoxy-14-[ (2-trimethylamonioethylthio ] acetoxy ] mutilinu	- 8,1
14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydromutilin	78,5 87,1		101	229 112	42,4
Akutní toxicita		ce I	byla	zjišťována na myších.	Výsledky
Akutní toxicita sloučeniny	obecného vzor-	jsou uvedeny v tabulce III a jsou DL50 pro některé sloučeniny.	uvedeny

2193.07

TABULKA III

Látka

14-desoxy-14-[ (2-diethylaminoethyl-thio) acetoxy ] mutilin jodid 14-desoxy-14- [ (2-trimethylamonio-ethylthio) acetoxy ] mutilin 14-desoxy-14- [ (2-diethylaminoethylthio) acetoxy ] dihydr o-mutilin

Deriváty pleuromutilinu podle vynálezu jsou kromě toho vynikajícími přísadami do krmivových směsí pro zvířata. Mohou se takto přidávat do krmiv z důvodů profylaktických za koncentrace mezi 0,05 až 5 ppm.

Výchozí látky obecného vzorce II lze získat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,

kde Ri má výše uvedený význam a Rs je alkylová nebo arylová skupina, uvede v reakcí se sloučeninou obecného vzorce V,

( V) kde Z má výše uvedený význam a Me značí atom alkalického kovu.

Způsob se provádí například tak, že se sloučenina obecného vzorce IV uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V v inertním rozpouštědle smísitelném s vodou, například v nízkém alifatickém ketonu, jako acetonu nebo methylethylketonu, nebo v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě také za přítomnosti vody nebo- rozpouštědla, které je inertní organické povahy a nemísitelné s vodou, například dimethylformamidu, přičemž reakční teplota se může pohybovat mezi 20 až 60 °C, s výhodou však je mezi 20 a 50 °C.

Výchozí látky obecného- vzorce IVa, per os

DLso v mg/kg podkožně

477,9 197,5

727.6 10,62

620.6 256,0

kde Rs má výše uvedený význam, jsou známé. Výchozí látky obecného vzorce IVb,

kde Rs má výše uvedený význam, lze získat tak, že se buď

a) sloučenina vzorce VI

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII,

218307

A—SOz—Rs (VII), kde A a Rs mají výše uvedené významy, nebo

$) sloučenina ebecného vzorce IVa se redukuje.

Reakce postupem podle a) se může provádět v inertním rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, benzenu a dále, s výhodou však v rozpouštědle působícím současně jako činidlo poutající kyselinu, například v pyridinu. Jako sloučenina obecného vzorce VII se například používá p-toluensulf ochlorid. Reakce může například probíhat za teplot —15 až —10 °C a trvá mezi dvěma až čtyřmi hodinami.

Hydrogenace sloučeniny obecného vzorce IVa postupem podle /2) se děje účelně působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paládiového nebo platinového katalyzátoru na uhlí v inertním rozpouštědle, například v octanu ethylnatém, a za teploty místnosti.

Pokud není popisována výroba výchozích látek, j-sou tyto látky známé nebo je lze vyrábět známým způsobem, popřípadě analogicky podle zde popsaných nebo známých způsobů.

Následující příklady, které vynález vysvětlují, nemají vynález v žádném směru omezovat a údaje o teplotě jsou ve stupních Celsia.

Příklad 1

14-Desoxy-14- [ 4- (2-dimethyÍaminoethoxy) f enylmerkapto] aceto-xymutilin

100 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkaptojaoetoxymutilinu se rozpustí v 10 ml ethylmethylketonu a po přidání 30 mg dimethylaminoethylchlorid-hydrochloridu, 150 miligramů jemně práškového suchého uhličitanu draselnéhoi a 30 mg jodidu draselného se 11 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme octanem ethylnatým, třikrát promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se. Izolace se provádí preparativní chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu směsí chloroďorm-methanol 1:2.

Příklad 2

14-Desoxy-14- [ 4- (3-dimethylaminopropoxy )f enylmerkapto ] acetoxymutilin

100 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyf enylmerkapto jacetoxymutllinu se rozpustí ve 3 ml ethylmethylketonu, přidá se nejdříve 55 mg methoxidu sodného v 2 ml methanolu a potom 35 mg 3-dim.ethylaminopropylchlorid-hydrochlorldu. Směs se pod dusíkem 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ještě 14 hodin vaří pod zpětným chladičem.

Po odpaření rozpouštědla se vyjme do octanu ethylnatého, Skrat se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se. Čištění se provádí chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu směsí chloroform-methanol 1:2.

Příklad 3

14-Desoxy-14- [ 4-( 2-diethylaminoethoxy) f enylmerkapto] acetoxymutilin

960 mg 14-desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkapto jacetoxymutllinu se rozpustí ve 20 ml bezvodéhoi methanolu, pak se přidá 120 mg methoxidu sodného a ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do směsi 4 ml vody a 20 ml xylenu, přidá se 360 mg diethylaminoethylchloridhydrochloridu a 420 mg uhličitanu draselného a 8 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá při teplotě lázně 150°. Potom se xylenová vrstva promyje 5x vodou; spojené vodné fáze se jednou extrahují octanem ethylnatým a spojené organické fáze se ve vakuu odpaří. Zbytek se odpaří v 10 ml methylenchloridu a převede se 0,6 ml 5,8 N etherické kyseliny chlorovodíkové v hydrochlorid. Tento se po odstranění rozpouštědla ve vakuu rozpustí v 6 ml methanolu, zředí 30 ml destilované vody a pak se šestkrát extrahuje celkem 80 ml etheru. Takto· vyčištěný vodný roztok hydrochloridu se ve vakuu odpaří při teplotě lázně cca 30°. V chromatogramu v tenké vrstvě na silíkagelu G je substance v systému chloroform-methanol 1:2 jednotná. Pěnový produkt se suší ve vakuu hydroxidem draselným. T. měknutí hydrochloridu 88 — 93°.

Příklad 4

14-Desoxy-14-( 4-( 2-diethylaminoethoxy)fenylmerkapto ] acetoxydihydromutilin

a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin

Způsob or]

K rotztoku 8,86 g dihydropleuromutilinu v 30 ml suchého pyridinu se najednou za prudkého míchání při —15° přidá 6,10 g p-to-luensulfochloridu. Míchá se 2 hodiny při —15° a pak hodinu při 0°. Pak se nalije na ledovou vodu a produkt se vyjme do methylenchloridu. Organická fáze se za chlazení promyje postupně ledovou vodou a pak nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vysušením síranem sodným a odpařením se získá produkt jednotný podle chromatografie v tenké vrstvě 3 teplotou měknutí 78 — 80°.

Způsob /3)

0,53 g 14-deⁱsoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu se hydrogenuje v 10 ml octanu ethylna219307 tého za použití 0,10 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru za atmosférického tlaku a za teploty místnosti. Vypočtené množství vodíku je vázáno asi po jedné hodině. Roztok se zbaví filtrací katalyzátoru a odpaří ve vakuu. Teplota měknutí 78 — 80°.

b) 14-Desoxy-14-(4-hydroxyfenylmerkapto) acetoxydihydromutilin

6,00 g 14-diesoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilinu se rozpustí v 15 ml ethylmethylketonu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidá 1,60 g thiohydrochinonu. Pak se za chlazení ledem a míchání přidá roztok 0,35 gramu sodíku v 25 ml bezvodého ethanolu a pak se ještě míchá 5 hodin za teploty místnosti. Zpracuje se okyselením reakční směsi 10% kyselinou octovou (pH 4,5) as následným odpařením ve vakuu. Odparek se vyjme do· octanu ethylnatého, pak se přidá voda a extrahuje čtyřikrát octanem ethylnatým. Spojené organické fáze se jednou promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Látka krystaluje z chloroformu a hexanu a má teplotu tání 191 — 194°.

c) 14-Desoxy-14- [ 4- (2-diethylaminoethoxy) fenylmerkapto] acetoxydihydromutilin

14-Desoxy-14- (4-hydr oxyfenylmerkapto) acetoxydihydromutilin se uvádí v reakci s hydrochloridem diethylaminoethylchloridu podle analogie předcházejících příkladů za tvorby sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 5

14-Desoxy-14-[ 3-( dimethylaminoethylmerkapto) fenylmerkapto] acetoxymutilin

0,57 g dithioresorcinu se pod dusíkem rozpustí v roztoku 46 mg sodíku v 5 ml bez12 vodého ethanolu. Pak se při dobrém míchání přikape roztok 1,59 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu v 10 ml ethylmethylketonu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se vyjme do octanu ethylnatého, promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se vyjme do· roztoku 74 mg sodíku v 15 ml bezvodého ethanolu a po přidání 0,94 g dimethylaminoethylchloridhydrochloridu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost zrna 0,05 — 0,2 mm) směsí chloroformu a methanolu (1:2).

Příklad 6

Podle analogie příkladu 3 se za použití přiměřených výchozích látek v odpovídajících množstvích dospěje k následujícím sloučeninám:

a) 14-desoxy-14-{4- [ 3- (N-piperidinO') propoxy ] f enylmerkaptojacetoxymutilinu;

b) 5,33 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilinu se způsobem podle příkladu 4b uvádějí v reakci s 1,57 g 2-merkaptoíenolu a 0,25 g sodíku v 10 ml bezvodého ethanolu a tam uvedeným způsobem zpracují. 14-Desoxy-14-(2-hydroxyfenylmerkaptoj acetoxymutilin krystaluje z chloroformu s bodem tání 150 — 152° a reakcí s hydrochloridem diethylaminoethylchlořidu podle analogie příkladu 3 vznikne 14-desoxy-14- [ 2- (2-diethylaminoethoxy) f enylmerkapto ] acetoxymutilin.

c) 14-desoxy-14- [ 3- (diethylaminoethylmer kapto j fenylmerkapto) acetoxymulinu.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových pleuromutllinů obecného vzorce I, /z

Rz a R3 společně s atomem dusíku tvoří piperldinový kruh, jakož i jejich adičních solí s. kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného' vzorce II, kde

Ri je ethylová nebo' vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,

Z značí atom kyslíku nebo síry,

Rz a Rs každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

218307 kde

Ri a Z mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ,

Rz

Z

A—(CH2)„—N kde n, Rz -a R3 mají výše uvedené významy a

A je kyselinový zbytek reaktivního esteru a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
2. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce Γ, kde

Ri je ethylová nebo vinylová skupina, n je celé číslo 2 nebo 3,

Z¹ značí atom kyslíku,

Rz, jakož i R3 každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo·

Rz a R3 společně s atomem dusíku značí piperidinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II¹, kde

Ri a Z^ť mají výše uvedené významy, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,

Rz z

A—(CHzj_n—N x

Rs kde (III), i

218307 n, Rz a R3 mají výše uvedené významy a

A je kyselinový zbytek reaktivního esteru, a získané pleuromutiliny obecného vzorce Γ se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
3. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce Γ podle bodu 2, kde Ri, n a Z‘ mají významy uvedené v bodě 2 a Rz a R3 společně s atomem dusíku tvoří piperidinový kruh, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II‘, uvedená v bode 2, kde Ri a Z‘ mají významy uvedené v bodě 2, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde n a A mají významy uvedené v bodě 2 a R2 a R3 mají výše uvedený význam, a získané pleuromutiliny obecného vzorce Γ se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.
4. Způsob výroby nových pleuromutilinů obecného vzorce I podle bodu 1, kde Ri a n mají významy uvedené v bodě 1, Z značí atom síry, R2 a R3 každý značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku značí piperldinový kruh, jakož i jejich adičních solí s kyselmami a kvartérních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzoroe II, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Z má výše uvedený význam, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, kde A a n mají významy uvedené v bodě 1 a R2 a Rs mají výše uvedené významy a získané pleuromutiliny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami nebo kvartérní soli.