PL84247B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aminoaIkiloamino-tieno[3,2-d]pirymidyn jak równiez ich tolerowanych fizjologicznie soli ad¬ dycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo kwasa¬ mi organicznymi.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rt i R2 moga byc jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru, albo prostolancuchowe wzglednie rozgalezione grupy alkilowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy Rt i R2 moga takze ra¬ zem z polozonym pomiedzy nimi atomem azotu tworzyc nasycony monocykliczny 5—7-czlonowy pierscien heterocykliczny, który ewentualnie moze zawierac atom tlenu lub drugi atom azotu i/albo moze byc podstawiony grupa alkilowa lub grupa hydroksylowa. R8 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa prostolancuchowa lub rozgaleziona zawie¬ rajaca 1—6 atomów wegla, R4 oznacza atom wo¬ doru, albo grupe metylowa w polozeniu 6 lub 7, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkileno- wy zawierajacy 2—10 atomów wegla.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez katalityczna redukcje nitrylu o wzorze ogól¬ nym 2f w którym Rt, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane wyiziej, a grupa A' ma tafcie samo anacraeniie jak A, z tym, ze jest skrócona o jedna gnuipe me¬ tylenowa.Redukcje prowadzi sie korzystnie wodorem za- ktywowanym wobec niklu Raney'a, palladu, albo platyny, w podwyzszonej temperaturze i pod pod¬ wyzszonym cisnieniem. Zazwyczaj wystarcza tem¬ peratura 30—100°C, przy cisndeniiu 20—'150 aibmo- sfer.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie prze- prowadza sie nastepnie, znanym sposobem, w ich sole addycyjne z tolerowanymi fizjologicznie kwa¬ sami nieorganicznymi albo organicznymi, takimi jak na przyklad kwas solny, 'kwas siarkowy, ikwias fo¬ sforowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas io cytrynowy, kwas maleinowy, albo kwas fumarowy.Zwiazki wyjsciowe, o ogólnym wzorze 2 otrzy¬ muje sie przez reakcje aimdnoinitrylów o ogólnym wzorze 3 w którym R8 posiada znaczenie podane wyzej, a A' ma znaczenie takie jak A, z tym, ze jest skrócona o jedna grupe metylenowa ze zwiaz¬ kiem o ogólnymi wzorze 4, w którym Z oznacza, na przyklad atom chlorowca. Aminonitryle o wzo¬ rze 3, sa czesciowo znane z literatury, albo moga byc wytwarzane w oparciu o znane z literatury me- tooldy (Hou(bem/Weyl, tom XI/1, star. 272 ff). Wy¬ twarzanie zwiazków o wzorze 4 jest opisane w nie¬ mieckim opisie wylozeniowym nr 14 70 536.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci fammatologiczme, czesciowo dzialaja one ma Uklad serrawomaczymiioiwy i/adibo sedatywnie w sizczeigól- nosci jednak wistozytmuija 'zlepianie sie tromaibocytów.Dzialanie hamujace zlepiania sie trornilbocytów zostalo oznaczone wedlug metody K.- -. Breddin'a, . Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—£60 (1965), Bogata w trombocyty ludzka plazme krwi, po dodaniu sub- 84 24784 247 Temperatura topnienia: 182—185°C (izopropanol).Wydajnosc: 5,0 g (65,4% wydajnosci teoretycznej) C17H24ClN5OS (381,96) Obliczono: C 53,45, H 6,33, N 18,33, Cl 9,27, S 8,38, znaleziono: C 53,50, H 6,59, N 18,45, Cl 9,02, S 8,33 Wedlug tego samego sposobu zostaly wytworzone nastepujace zwiazki: a) chlorowodorek 2-[(2-cyjanoetylo)-etylo-amino]- -4-morfolino-tieno[3,2-d] pirymidyny z 2-chloro-4- io -morfolino-tieno [3,2-d]pirymidyny i 3-etylo-amino propionitrylu.Temperatura topnienia: 180°C (izopropanol). b) 2-[(2-cyjanoetylo)-metylo-ammo]-4-morfolino- -tieno[3,2-d]pirymidyna z 2-chloro-4-morfolino-tie- no[3,2-d] pirymidyny i 3-metyloamino-propionitrylu.Temperatura topnienia: 100—101°C (izopropanol).Przyklad I. Dwuchloro|wodorek 2-[(3-amino- propylo)-metylo-amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d] pi- rymidyna. 10,7 g (0,035 mola) 2-[(2-cyjanoetylo)-me- tylo-amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny roz¬ puszcza sie w 200 ml metanolowego roztworu amo¬ niaku, dodaje 10 g niklu Raney'a i poddaje uwo¬ dornieniu w autoklawie w temperaturze pokojowej i cisnieniu 100 atmosfer w ciagu 8 godzin. Po od- saczeniu katalizatora i zatezeniu filtratu, pozosta¬ losc zadaje sie woda i przez dodanie rozcienczone¬ go kwasu solnego doprowadza sie pH = 6.Po ekstrakcji chloroformem alkalizuje sie wodna warstwe i powtórnie ekstrahuje sie chloroformem.Warstwe chloroformowa oszusza sie siarczanem so¬ du i odpedza rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w izopropanolu i przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru przeprowadza sie w dwu- chlorowodorek.Temperatura topnienia: 245—248°C (etanol).Wydajnosc: 5,2 g (39,1% wydajnosci teoretycznej).Tym samym sposobem zostaly wytworzone na¬ stepujace zwiazki: a) dwuchlorowodorek 2-[(3-aminopropylo)-etylo- 40 -amino]-4-morfolincHtieno[3,2-d]pirymidyny z 2-[(2- -cyjanoetylo) -etylo-amino]-4-morfolino-tieno [3,2-d] pirymidyny i wodoru, wobec niklu Raney'a.Temperatura topnienia: 280°C (etanol) b) dwuchlorowodorek 2-[(3-aminopropylo)-n-buty- 45 lo-amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z 2[(2- -cyj anoetylo)-n-butylo-amino]-4-morfolino-*tieno [3,2- -djpirymidyny i wodoru wobec niklu Raney1a.Temperatura topnienia: 279—231°C (lizbpropanól). s'-~nci' czynnej obraca (miesza) sie powoli na lazni de; ATa pokryte warstwa silikonowa szkielko ^-edm.otowe, nanos: sie tak przygotowana plazme, --.emywa, utrwala i barwi. Stopien zlepiania sie -¦ "¦* e?T?c'~ ^ L.r€mbocytów oznacza sre mjkrogkopoiwo.Inna metoda oznaczania hamujacego dzialania na agregacje trombocytów pochodzi od Borna i Crossa ¦-¦'-'—• d .-*.'.'"ej w plytki plaizimie zdirowych osób podldanycC ¦¦:* .daniu. W tym celu milerzy sie fotomebrycznie ii re- ;£'3i^uje spadek optycznej gestosci zawiesiny plytief po dodaniu dwufosforanu adenozyny (10—5 mola/l).Subtancje czynne dodaje sie kazdorazowo na 10 mi¬ nut przed dodaniem dwufosforanu adenozyny.Zlepianie trombocytów mierzy sie równiez meto¬ da Morrisa (1. Internationales Symposion iiber Stoff- wechsel und Membnanpermeabilitat von Erythro- zyten und Thrombozyten. Wien 1968, E. Deutsch, E.Gerlach, K. Moser, Georg Thieme Verlag Stuttgart).Ludzka krew z cytrynianem poddaje sie w ciagu 30 sekund kontaktowi z 1 g perelek szklanych. Na¬ stepnie pozostawia sie krew w spokoju na godzine, dla umozliwienia dezagregacji odwracalnych zle- pien. Plytki w przetrwalej bogatej w plytki .plazmie liczy sie pod mikroskopem, zarówno przed, jak i po kontakcie ze szklanymi perelkami.Wedlug tych trzech testowych metod uzyskuja do¬ bre dzialanie hamujace juz przy stezeniu okolo 10—5 mola/l na przyklad nastepujace substancje: dwuchlorowodorek 2- [(5-aminopentylo) -etylo-ami¬ no]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-[(5-aminopentylo)-metylo-ami¬ no] -4-morfolino-tieno[2,3-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2- [(3-aminopropylo) -etylo-ami¬ no]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2- [(2-arninoelylo)-etylio-aimiinio] - -4-mbrfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-(2-amino-etyloamino)-4-mbrfo- lino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-(3-aminopropyloamino)-4-mor- fólino-tieno[3,2-d] pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-(4-amino-bUtyloamino)-4-mor- folinó-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-[(2-aminoetylo)-metylo-amino]- -4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny,' dwuchlorowodorek 2-(2-amino-propyloamino) -4- morfolino-tieno- [3,2-d]pirymidyny.Wytwarzanie substratu reakcji: 2-[f2-cyjanioety~ lo)-n-butylo-amino] -4-m.orfolinatien!0[3,2Hd]piirymi- dyna ,2 g (0,02 mola) 2-chloro-4-morfolino-tienot3,2-d] pirymidyny i 20 ml 3-n-butyloaminó-propionitrylu i ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu 10 go¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod próznia nad¬ miar 3-n-butyloamino-propionitrylu, pozostalosc wlewa sie do wody i ekstrahuje sie wielokrotnie chlorkiem metylenu. Zebrane warstwy metylenu osusza sie siarczanem sodu i odparowuje rozpusz¬ czalnik do sucha. Oczekiwany produkt :w postaci zóltego oleju uzyskuje sie przez zastosowanie chro- ; matografii kolumnowej (zel krzemionkowy, eter naf¬ towy) octan etylu 2 :1 i oddestylowanie eMentów.Przez zadanie go metanolowym roztworem chloro¬ wodoru i dodanie acetonu wytraca sie krystaliczny chlorowodorek. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentow.e 1. Sposób wytwarzania nowych 2^amino-alkilo- amino-tieno[3,2-d]pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i R2, sa jednakowe albo rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, albo prostolancuchowe wzgled¬ nie rozgalezione grupy alkilowe o 1^6 atomach wegla, przy czym Rt i R2 moga takze razem z po¬ lozonym pomiedzy nimi atomem azotu 'tiw&rzyc na¬ sycony monocykliczny 5—7-czlonowy'. pierscien he¬ terocykliczny, ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub drugi atom azotu i/albo moze byc podstawiony grupa alkilowa lub grupa hydroksylowa, R» ozna¬ cza atom wodoru albo grupe alkilowa prostolancu- chowa lub rozgaleziona o 1—6 atomach wegla, R4 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60*%*& 84247 6 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa w po¬ lozeniu 6 lub 7, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy zawierajacy 2—10 atomów we¬ gla, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi, albo organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólym wzorze 2, w którym Rt, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej, a A' ma takie same znaczenie jak A, z tym, ze stanowi gru¬ pe skrócona o jedna grupe metylenowa, redukuje sie katalitycznie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewenitualnde przeprowadza w sole addy¬ cyjne z kwasami nieorganicznymi albo organiczny¬ mi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze . **- dukcje prowadzi sie za pomoca wodoru aktywowa¬ nego wobec niklu Raney'a, palladu albo platyny, w rozpuszczalniku, w zakresie temperatur 30—100*0 i pod cisnieniem 20—150 atmosfer. ^-^tCc?-* R1 R2 Wzór H-N-A'-CN Wzór ^-cCp-*-* .^k. V 9? ,N. R« 'R 2 Wzór 2 Wzór PL