PL84335B1

PL84335B1 -

Info

Publication number: PL84335B1
Application number: PL17515070A
Authority: PL
Priority date: 1970-07-02
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1976-03-31
Also published as: PL84247B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aniiinoalkiilioaniino-tieno{3,2-d]piTynili.d^ o wzorze 1, jak równiez ich, fizjologicznie tolerowa¬ nych ^aoli addycyjnych zakwasami nieorganicznymi albo organicznymi.We wzotrze ogólnym 1 Rx oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, zawierajaca 1—6 atomów wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe metylowa w polozeniu 6 albo 7, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, albo jeden z symboli R3 lub R4 oznacza grupe alkilowa, a drugi oznacza.atom wodoru i A oznacza prosty albo rozga¬ leziony lancuch alkilenowy zawierajacy 2—10 ato¬ mów wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez wewnatrzczasteczkowa cyklizacje zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, albo latwo odszczepiialna grupe ochronna jak np. acetylo^ wa, benzJodlowa ^albo p-toiLuenosulitanoWa, w obecno¬ sci kwasnych srodków koindensujacych i ewentual¬ nie odszczepienie grupy ochronnej X. Reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci kwasnych srodków konden- sujacych i ewentualnie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturze 0—175°C. Jako srodki kondensujace wchodza w rachube kwasy, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas toluenosulfonowy albo bez¬ wodne sole metali jak chlorek cynku albo wymieniacz kationów. Jako rozpuszczalnik stosuje sie wyzsze we¬ glowodory, jak tetralina, albo zastosowane jako srod- ki kondensujace kwasy, jak kwas siarkowy albo fos¬ forowy. Jednakze reakcja moze byc równiez prze- pmowadzona przez stapianie; ponadto moze byc ko¬ rzystne prowadzenie reakcji pod oslona gazu obojet¬ nego. Grupa ochronna X moze byc usunieta, na przy¬ klad za pomoca hydrolizy.Zwiazki o wzorze 1 mozna nastepnie przeprowadzic w tolerowane fizjologicznie sole addycyjne z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi. Jako takie kwasy stosuje sie np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas 'bursztynowy, kwas winowy^ ikwas cytrynowy, kwas maleinowy albo kwas fu¬ marowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje na dro¬ dze reakcji 2,4-dwuchloro-tieno[3,2-d]pirymidyny (patrz niemiecki opis wylozeniowy nr 1 470 356) z od¬ powiednia dwuetanoloamina i nastepnie dzialaniem amina o wzorze 3. Jezeli X stanowi grupe zabezpie¬ czajaca, to moze ona byc usunieta przez hydrolize.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci farmaikoloigiczne, czesciowo dzialaja na uklad serco- wonaczyniowy i/albo sedatywnie, w szczególnosci jednak wstrzymuja zlepianie sie trombocytów. Dzia¬ lanie hamujace zlepianie sie trcmbocytów zostalo oznaczone wedlug metody K. Breddin'a, Schweiz.Med.Wschr. 95, 655-660 (1965). Bogata w trombocyty ludzka plazme krwi, po dodaniu substancji czynnej obraca (miesza) sie powoli ma lazni wodnej. Na po¬ kryte warstwa silikonowa szkielko przedmiotowe, nanosi sie tak przygotowana plazme, przemywa, 84 33584 335 3 utrwala i barwi. Stopien zlepiania sie (agregacji) trombocytów oznacza siie mikroskopowo1. Inna meto- da oznaczania hamujacego dzialania na agregacji trombocytów pochodzi od Borna i Cross (J. Physiol. 170, 997 1964). ZNepiianie siie jest tu mierzone w bo¬ gatej W plytki plazmie zdrowych osób poddanych badaniu. W tym celu mierzy sie fotoimetrycznie i re¬ jestruje spadek optycznej gestosci zawiesiny plytek po dodaniu d-wuifiosifioranu adenozyny Substancje czynne dodaje sie kazdorazowo na 10 mi¬ nut przed dodaniem dwufosforanu adenozyny. Zle¬ pianie trombocytów mierzy sie równiez metoda Mor- traisa (i. Inlternaitilonalles Symposion iiber Stotfifwechsel umki Memlbraalipernieabiiitat von Erythirozyiten umd Thflxxmbozyten. Wien 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K.Moser; Georg Thierne Verlag Stuttgart). Ludzka krew z cytn^^lialnieni poddaje sie w ciagu 30 sekund kontaktowi z 1 g perelek Szklanych. Nastepnie pozo¬ stawia sie krew w spokoju na godzine, dla umozli¬ wienia dezagregacji odwracalnych zlepien. Plytki w przetrwalej bogatej w plytki plazmie liczy sie pod mikroskopem, zarówno przed, jak i po kontakcie ze szklanymi perelka™.Wedlug tych trzech testowych metod dobre dzia¬ lanie hamujace wystepuje juz przy stezeniu okolo IO—5 mola/l, na przyklad nastepujacych sub¬ stancji: dwuchlorowodorek 2-[(5-aminopentylo)-etylo-ami- no] -4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwufchOorowodoiiefc 2-[(5HarntóO(i)enty^ no]-4-marfo]ino-tieno i[2,3^d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2- [(3-aminopropylo) -etylo-arni- no]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchloox)wodorek 2-[(2-afninoetylo)^etylo-amino] - -4-morfolino-|tieno[3,2-d]pirymidyny, dwu Mo^tieno[3,2^d]piirymidyny, dwuchlorowodorek 2-(3-^amino-propyloamino)-4- Hiioir!fiólinó-tienói3,2-d]pirymidyny, d^chlorowodorek 2-(4-amino-butyloamlmo)-4-mor- folino-tieno[3,2-d] pirymidyny, dwuchlorowodorek 2- [(2-aminoetylo)-metylo-amino]- -4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-(2-amino-propyloamino)-4- -morfolino^tieno[3,2-d]pirymidyny.Wynalazek blizej wyjasniaja, nie ograniczajac je¬ go zakresu nastepujace przyklady: Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-(2-amino- -etyloamino)-7-metylo-4-'morfolino-tieno[3,2-d] piry¬ midyny. 3,84 g (0,01 mola) dwuchlorowodorku 2-(2- Hamino-^etyloaniino)-4-dwuetanioloa'mino-7-metylo- -tieno[3,2-d]pirymidyny rozpuszcza sie w 50 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego i przy zabezpieczeniu od dostepu wilgoci, ptoEostawia przez trzy dni w tempe¬ raturze 20°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, silnie alkalizuje 40% lugiem sodowym i elcstrahuje wielokrotnie chlorkiem metylenu. Pola¬ czone efkstralkfty przemywa sie woda, osusza sie nis:d siarczanem sodu i zadaje eterowym roztworem chlo¬ rowodoru. Wytracony dwuchlorowodorek 2-(2-ami- no-etyloamino)-7-metylo-4-imorfolino-tieno[3,2-d] pi¬ rymidyny odsacza sie, jarzernywa eterem i przefarysta- liaówuje sie z metanolu. Temperatura topnienia: 335°C (rozklad), wydajnosc: 1,98 g (54% wydajnosci 4 teoretycznej). C13H21Cl2N5OS (366,33); obliczono: f C 42,70, H 5,75, N 19,10; znaleziono: C 4Z,50, H 5,8$, N 18,95.W analogiczny sposób otrzymano nastepujace zwiazki: a) Dwuchlorowodorek 2-[(3-aminopropylo)-etylo- -amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z dwu¬ chlorowodorku 2- [(3-aminopropylo)-etylo-aftiino]-4- -dwuetanoloamino-tieno[3,2-d]pirymidyny i stezone¬ go kwasu siarkowego. Temperatura topnienia 280°C (z etanolu). b) Dwuchlooroiwodorek 2-[(5-aminioipenJ^lo)^etylo- -amiino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z dwu- chlorowodorku 2-[(5-am:inopen'tylo)-etylo^atniim]-4- -dwuetanoloamino-tieno[3,2-d]pirymidyny i stezone¬ go 236°—238°C (octan etylu/metanol 3:1). c) Dwuchlorowodorek 2-[(6-amiinoheksylo) -metylo¬ amino] -4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z dwu¬ chlorowodorku 2- [(6-aminoheksylo)-metylo-amino]- -4-dwuetanoloamino-tieno[3,2-d]pirymidyny i stezo¬ nego kwasu siarkowego. Temperatura topnienia 227—228°C (z etanolu). d) Dwuchlorowodorek 2-[(4-aminobutylo^n-butylo- -amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z dwu¬ chlorowodorku 2- [(4-amiinobutylo)-n-butylOHamino] - -4-dwuetanoloamiino-tieno[3,2-d]pirymid!yny i stezo- nego kwasu siarkowego. Temperatura topnienia 280°C (etanol/aceton). e) Dwuchlorowodorek 2-[(2-aminoetylo)-izo-propy- lo-aniino]-4-dwue1anoloarnino-tieno[3,2-d]pijrymidy- ny z dwuchlorowodorku 2-[t2-aminoetylo)-izopropy- lo-amino] -4-dwuetanoloarn!ino-tieno[3,2-d] pirymidy¬ ny i stezonego kwasu siarkowego. Temperatura top¬ nienia 278—280°C (etanol). f) 2-(2HaminoetyloanTiino)-4-mo 40 pirymidyna z dwuchlorowodorku 2-(2-aftiimoetylo- amiino)-4-diwuetanoloaim^ (temperatura topnienia 194—195°C) i stezonego kwa¬ su siarkowego. Temperatura topnienia dwuchloro¬ wodorku: 282—283°C (rozklad). C12HitCljN5OS 45 (352,30); obliczono: C 40,91, H 5,44, Cl 20,13; znalezio¬ no: C 40,98, H 5,51, Cl 19,99. g) 2- (2-amino-etyloamino)-6-metyio-4-morf0*lino- -tieno[3,2-d]rjinymidyna z dwuchlofowodctóku 2-^2- -amino-e1yloamino)-6-metylo-tieno[3,2-d]pir3rirriidy- 50 ny i stezonego kwasu siarkowego. Temperatura top^ mienia dwuchlorowodorku 309—311°C (rozklad/meta- inol). h) 2- [(2-aminoetylo) -metylo-amino]-4-morfolino- 55 -tieno[3,2^d]pirymidyna z dwuchlorowodorku 2-[(2- aminoetylo)-metylo-amino] -4-dwuetanoloa-mino-tie- no[3,2-d]pirymidyny i stezonego kwasu siarkowego.Temperatuira topnienia dwuchlorowodorku 275°C (rozklad) (etanol). 60 i) 2-(2-an^mo-rropyloaniino)-4-dwuetarioloamino- -tienb[3,2-d]pirymidyna z dwuchlorowodorku 2-(2- amino-pric^ylioamino)-4-dwuetanoloamino-tienoC3,2- -d]piryrnlidyny i stezonego kwasu siarkowego. Tem¬ peratura topnienia dwuchlorowodorku 214—216°C 65 (rozklfcd) (etanol),8433$ k) 2-(3-amino-propyloamino)-4-morfoiino-tieno- [3,2-d]piryimidyna z dwuchlorowodorku 2-(3-amino- -propyloamino)-4-dwuetenoloamino-tieno[3,2-d] pi¬ rymidyny i stezonego kwasu siarkowego. Tempera¬ tura topnienia dwuchlorowodorku 255—258°C (roz¬ klad) (etanol). 1) 2-<4-amrino-bu^loaimdno)-4-^^ -dlpirymidyna z dwuchlorowodorku 2-(4-amino-bu- tyloamino)-4-dwuetanoloamino-tieno[3,2-d]pirymi¬ dyny i stezonego kwasu siarkowego. Temperatura topnienia dwiuehlorowoKkwtoi 245—247°C (rozklad) (metenol/metyloetyloketon 1:2). m) 2-(6-amino-heksyloamlino) -4-morMino-tieno- [3,2-d]pdxymidyna z dwuchlorowodorku 2-(6-amdno- -heksyloaimmo)-4-dwuetainoloaimiino-tieno[3,2-d]pd- rymidyny i stezonego kwasu siarkowego. Tempera- tura topnienia dwuchlorowodorku 280—282° (roz¬ klad) (etanol/aceton 1:1). n) 2-(2-amino-etyloaimdinD)-4^ -tieno[3,2-d]piirymidyna z dwuchlorowodorku 2-_(2- -amino-etyloamluno)-4-[N-(2-nydroksyetyOo)-2-hy- droksypropyloaimino]-tieno[3,2-d]pirymidyny i stezo¬ nego kwasu siarkowego. Temperatura topnienia chlorowodorku: 276—278°C (rozklad) (etanol). o) Dwuchlorowodorek 2-[(5-aminopentylo)-metylo- aJmino-4-morfiolino]-tieno[3,2-d]pirymidyny z 2-[(5- -aminopentylo)-metyloamino]-4-dwuet^ol"oiamBjn<^ -tieno[3,2-d]pirymidyny i stezonego kWasu siarkowe¬ go. Temperatura topnienia: 255—257°C (etan«j/ace-v ton 1:2). p) Dwuchlorowodorek 2-[(5-amiinopentylo)-metylom -amiino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pijiTmi -r-toluenosulfonoamido)-pentylo-metyloHamLJiól-4-; -dwuetanoloainino-tieno[3,2-d]p»lryniidyny i stezone¬ go kwasu siarkowego oraz hydrolize przy pomocy bromowodoru w lodowatym kwasie octowym w*^ bec malych ilosci fenolu w temperaturze 60°C. Tem¬ peratura topnienia: 255—257°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkaloami- no-tieno[3,2^d]-pirymidyn o wzorze 1, w którym Rt 3 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, zawierajaca 1—6 atomów wegla, R, oznacza atom wodoru, albo grupe metylowa w po¬ lozeniu 6- albo 7-, R, i R4 oznaczaja atomy wodoru, albo jeden z symboli Rjalbo R4 oznacza grupe allri- 10 Iowa, a drugi oznacza atom wodoru i A oznacza pro¬ sty, albo rozgaleziony lancuch allrilenowy, zawiera¬ jacy 2—10 atomów wegla oraz ich soli addycyjnych zHnieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X 15 ozfracz&ató^tóodoru albo latwo odszczepialna grupe zabezpieczajaca, poddaje sie cyklizacji wewtnatrz- czasteczkowej w obecnosci kwasnych srodków kon- densujacych i ewentualnie nastepnie usuwa grupe zabezpieczajaca X i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ife ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi albo organicznymi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 2 zawierajacy jako od- szczepiaine grupy zabezpieczajace grupe acetylowa, 25 bttizoilowa albo p-toluenosulfonylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku tp M^prze 1 odszczepia sie grupe zabefc- W*9W* :a X, jal uleczajaca X, jak grupy acetylowej przez hydrolize ¦ wobec kwasów albo zasad. jo
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodki kondensacyjne stosuje sie kwasy, bezwodne sole metali albo wymieniacze kationów. ;¦_
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur 0— ita 175°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy uzyciu latwo lotnego reagentu, prowadzi sie 40 reakcje w naczyniu zamknietym.84 335 R-l R2 1 N Wzór XH N - A~ CH9 CHv l 2 l NR3 CH^ GHv \c IR, OH OH u Wzór I X-HN-A-N-H Wzór PZG Bydg., zam. 1643/76. nakl. HO-j-20 Cena 10 zl PL