PL83650B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company Indianapolis, Indiana (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych arylopropanu Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aryloipropanu o ogólnym wzorze A(r-CH(CH8)& w którymi Ar oznacza grupe 4'-fluorodwufenylilowa, 3-metoksy-4-fenoksyfeny- lowa, 4m-cykkxktenylo)-fenylowa, 4K:yfclooktylo- fenylowa lub 4-{2-norbornylo)-fenylowa. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci lecznicza.Sposobem wedlug wynalazku izwiazki o ogólnym wzorze Ar-CH(CH8)2, w któryim At ma wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie przez katalityczne uwodornianie zwiazków o ogólnym wzorze Ar-C(CHs)2-OH, albo Ar-C to wzorach Ar ma wyzej podane znaczenie. Pier¬ wszy z tych procesów uwodorniania prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora palladowego, a drugi w obecnosci tlenku platyny jako katalizato¬ ra. Otrzymany produkt wyosabnia sie i oczyszcza znanymi sposobami, np. przez ekstrakcje przesa¬ czu po oddzieleniu (katalizatora i odparowaniu roz¬ puszczalnika.Przebieg reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku 'uwidoczniaja schematy 1 i 2, przy czym w schematach tych podano równiez sposoby wy¬ twarzania produktów wyjsciowych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem. We wzorach wystepuja¬ cych w tych schematach Ar ma wyzej podane znaczenie, Et oznacza rodnik etylowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ac oznacza rodnik kwa¬ su organicznego. Ponizej podano kilka przykladów wytwarzania tych produktów wyjsciowych 10 15 20 30 A. Otrzymywanie 2-<4Kiwufenylilo)npropanolu-2.Do roztworu 98 g 4-acetylodwufenylu w 500 ml eteru i 500 ml benzenu wkrapla isie mieszajac 2,25 molarny roztwór chlorku metylomagnezowego roz¬ cienczony eterem w stosunku 1:1. Wkiraplanie pro¬ wadzi sie tak, aby utrzymac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia, po czyni utrzymuje sie na¬ dal mieszanine w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury pokojowej i rozklada nadmiar odczynnika Grig- narda dodajac 178 ml nasyconego roztworu chlofrku amonowego. Oddziela sie warstwe organiczna, wie¬ wa ja do wody z lodem, ponownie oddziela roz¬ twór organiczny, plucze go rozcienczonym roztwo¬ rem wodoroweglanu isodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc o barwie bialej przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujac 85 g 2-(4-dwufenylilo)-propan61u-2 o temperaturze topnienia 88,5—90,5°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15Hi80: 84,87% C, 7,60% H, Znaleziono: 85,01% C, 7,54% H.W analogiczny sposób, z 3-metofcsy-4-£enokisyace- tofenonu otrzymuje sie z 2^3^metoksy-4-fenoksy- fenylo)-propanol-fi o temperaturze wrzenia 1701— —177°C/0,07 mm Hg, n£5 = i}5fl32.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C18H1808: 74,319% C, 7,<0t2i°/o H, 83S5083650 Znaleziono: 74,58f/o C, 7,29V« H.Równiez w analogiczny sposób z 4'-fluoro-4-ace- tylodwufenylu otrzymuje sie 2-(4'-fluorodwufeny- lilo)-propanol-2 o temperaturze topnienia 110— 111°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru d6H15FO: 78,24f/« C, 6,57V# H, Znaleziono: 77,95«/o C, 6,79§/t H.B. Otrzymywanie 4-£enyk-a-metylostyrenu. Za¬ wiesine 42,4 g 2-<4-dwtufenylilo)HpTopanolu-2 w 100 ml 4 n kwasu siarkawego i 50 ml etanolu utrzy¬ muje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym dodaje sie 50 ml etanolu i nadal utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin-. Nastepnie chlodzi sie miesza¬ nin^ do temperatury pokojowej, wlewa do wody z lodfcm i ekstrahuje eterem, benzenem i chlorofor¬ mem. Wytiagi laczy s^e, plucze roztworem wodo¬ roweglanu sodowego ij woda, po czym suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym- cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujac 23,4 g 4-fenylo-a^metylostyrenu o temperaturze topnienia 116—118°C.Analiza produktu* Obliczono dla wzoru C15H14: 92,74°/t C, 7,26Vo H, Znaleziono: 92,45*/t C, 6,98V# h! W analogiczny sposób, -z 2-<3Hmetoksy-4-fenoksy- fenylo)-propanoiu-2 otrzymuje sie 3-metoiksy-4-fe- noksy-a-rnetylostyren o temperaturze wrzenia 157— —160°C/0,07 mm Hg, n£5 = 1,5914.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru CuH^O,: 79,97Vt C, 6,71V§ H, Znaleziono: 79,75Vt C, 6,7GVt H.Równiez w analogiczny sposób z 2-<4'-fiuorodwu- fenyliio)-propanolu-2 otrzymuje sie 4-(4-fluorofe- nylo)-aHmetylostyren o temperaturze topnienia 127^l28°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C^HuF: 84,87t/« C, 6,17Vt H, Znaleziono: 84,e8V# C, 6,45V« h! C. Otrzymanie l-/44cumenylo/-cyklooktenu. Roz¬ twór 70 g 4-bromokunienu w okolo 250 ml eteru wkrapla sie mieszajac do zawiesiny 8,75 g wiór¬ ków magnezowych w 50 ml eteru, regulujac tak predkosc wkraplania, aby utrzymac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie wkrapla roztwór 38 g cyklooktanonu w 250 ml eteru i mieszani¬ ne utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 12 godzin. Otrzymana mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozklada dodajac ostroznie 60 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku amonowego.Warstwe eterowa oddziela sie od osadu, który przemywa sie eterem i benzenem. Polaczone roz¬ twory organiczne przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przedystylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 25,1 g l-/4-kumenylo/-cyklooktenu o temperaturze wrze¬ nia 128—140°C (0,1 mm Hg, n£5 = 1,5459. 10 15 20 30 Analiza produktu.Obliczono dla wzoru Ci7Uu: 89,91°/i C, 10,59% H, Znaleziono: 89,46f/t C, 10,77V. h! , W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie ilosci 44romokumenu, magnezu i norkamfory, otrzymuje sie 2-hydroksy-2-(4Hkumenylo)«norbor- nan o temperaturze wrzenia 137—145°C/0,1 mm Hg, zawierajacy slady 2-<4-kumenylo)-2-norbor- nenu.Równiez w analogiczny sposób, stosujac odpo¬ wiednie ilosci 4-bromokumenu, aldehydu propio- nowego i magnezu, otrzymuje sie l-(4Hkumenylo)- -propanol o temperaturze wrzenia 124—135°C/5 mm Hg,n£2 = 1,5789.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C12H180: 80,850/o C, 10,18°/o H, 81,08 VoC, 9,92Ve H.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, stosowane doustnie lub pozajelitowo w daw¬ kach dziennych 1^100 mg na 1 kg masy ciala po¬ woduja u ludzi i zwierzat wyrazne ustepowanie stanów zapalnych i towarzyszacych im objawów opuchniecia, zaczerwienienia, ograniczenia swobody ruchów, bólu i podwyzszonej temperatury ciala.Zwiazki te stanowia doskonale srodki przeciw¬ zapalne, nie powodujace wystepowania ubocznych zaburzen gastrycznych, które czesto wystepuja przy stosowaniu znanych srodków. W tablicy podano wartosci najmniejszej dawki EDM skutecznej przy podawaniu doustnym. Wartosci te, wyrazone w mg na 1 kg masy ciala, okreslono stosujac test hamo¬ wania rumienia metoda C. V. Winder i in., Ar- chives Int. Pharmacodyn tom 116, str. 261 (1958). 40 Ta Znaczenie symbolu Ar w 'badanym zwiazku 1 4^ilHcyklooktenylo)- 1 -fenyl ¦ 4Hcyklooktylofenyi 4/-fluorodwufenylil 4^2-nortoornylo)-fenyl 3-metoksy-4-fenoksy- fenyl b 1 ic a Wartosc ED50 mg/kg przy podawaniu Idoustnym 25 5 50 100 15 90 59 60 65 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie do leczenia stanów zapalnych ko¬ rzystnie w dawkach zawierajacych okolo 50— 100 img co najmniej jednego z tych zwiazków oraz odpowiednio znany nosnik. Srodki stosowane do¬ ustnie maja korzystnie postac np. kapsulek lub tabletek. Szczególnie cenne wlasciwosci ma 4-fe- nylokumen, ale moze on byc czesciowo lub cal¬ kowicie zastepowany innymi zwiazkami wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 21,2 g 2-(4-dwucfeny- lilo)-propanolu-2, 4 g 5f/o palladu na weglu, 20 kro¬ pel kwasu siarkowego i 200 ml octanu etylu uwo- darnia sie az do wchloniecia obliczonej objetosci wodoru, po czym odsacza sie katalizator i przesacz plucze kolejno woda, 5tyo roztworem wodorowegla-5 83650 6 nu sodowego i ponownie woda, po czym suszy i pod zmniejszonymi cisnieniem odparowuje rozpusz- ctaaflnftlk. Otorzyimitfe sde ^6y3 g 4-ienyllokiuffnenu o kbn- systenoji oleistej. Produkt wrze w temperaturze 100—112°C/0,09 mm Hg, n « = 1,5899.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C^Hj,: 91,789/t C, 8,22#/t H, Znaleziono: 92,06f/t C, 7,97#/t H.Przyklad II. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac jagco produkt wyjsciowy 2-hydroiksy-2-{4-kumenylo)-nor- bornan, otrzymuje sie 4-<2-norb0myio)-kumen o temperaturze wrzenia 150—156°C/5 mm Hg, nJ4 = 1,5333.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru: CieHtt: 89,65f/t C, lO^/f H, Znaleziono: 89,38Vt C, 10,20Vt H.Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z 2-{4'-fluorodwufenyliló)- -propanolu-2 otrzymuje sie 4-(4-fluorofeny1lo)-ku- men o temperaturze topnienia 91—94°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15H15F: 84,08Vi C, 7,06Vt H, 8,86»/t F, Znaleziono: 84,02f/t C, 6,92*/t H, 8,59^/t F, Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z l-(4Hkumenylo)-cyklo- oktenu otrzymuje sie 4-cyklooktylokumen o tem¬ peraturze wrzenia 126—134°C/0,1 mm Hg, nj4 = 1,5230.Aiializa produktu.Obliczono dla wzoru C17HM: 88,62f/t C, 11,38V« H, Znaleziono: 88,38Vt C, ll^/t H.Przyklad V. Mieszanine 21 g 3-fenoksy-a-me- tyiostynenu w 200 ml etanolu uwodamia sie w obecnosci 1 g tlenku platyny az do pochloniecia obliczonej objetosci wodoru, po czym odsacza sie katalizator i z przesaczu odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc przedestyiowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17,1 g 3-fe- noksykumenu o temperaturze wrzenia 140—150°C/ 5 mm Hg, n*» = 1,5574.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15HlfO: 84,87«/f C, 7,60f/t H, Znaleziono: 84,82V« C, 7,5»l§/t H. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych arylo- propanu o ogólnym wzorze Ar-CH(CHf)t, w którym Ar oznacza grupe 4'-ifluorodiwufenylilowa, 3-meto- ksy-4-fenoksyfenylowa, 4-(l-cykiooktenylo)-fenylo- wa, 4-cyklooktylofenylowa lub 4(2-norbomylo)-tfe- nylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze Ar-CiCH^-OH lub Ar-C^CH,) = CH* w których to wzorach Ar ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie procesowi katalitycznego uwodor¬ niania, przy czym w pierwszym z tych procesów korzystnie stosuje sie katalizator palladowy, a w drugim tlenek platyny. 10 15 15 2583650 Ar- COOH ^OH Ar-COORL CH3Mgx Schemat / Ar-C \ CH, ?H H2/Pd fH3 ru m r. Ar-C-CH3 ——-Ar-CH CH3MgCl i 3 EtOAc \ 0 , '/ (Grignord) CH, H© CH, Schemat 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, zam. 1320/76 Cena 10 zl PL PL