PL83459B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetracykliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetracykliny, takich jak kompleksy z tris(hydroksymetylo)-aminometanem okreslonym w dalszym opisie terminem „tris".W wyniku malej rozpuszczalnosci tetracyklin przy wartosci pH odpowiedniej do podawania pozajelitowe¬ go, zwiazki te stosuje sie na ogól w postaci pochodnych, a miedzy innymi jako kwasowe kompleksy metali, na przyklad glikoniany glinowe opisane przez E.G. Remmersa i wsp. w pracy pod tytulem „Kwasowe kompleksy metali ze zwiazkami nalezacymi do grupy tetracyklin" J.Pharm. Scie, 53, 1452, 1534 (1964), 54, 49 (1965) i opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 736 725 3 053 892, 3 068 264, ich sole megnezooksyetyloaminowe opisane przez H. Neumanna i Viehmana wArzneim. Forsch, 9,711 (1959), ich pochodne pirolidyno-metylpwe opisane przez W. Siedera i wsp. w pracy „Aminometylowanie tetracykliny,jyUj- nch. med. vschr. 100,661 (1958), opisy patentowe RFN nr 1 044 806 (1958) i 1 063 598 (1959) lub zwiazki wytwarzane przez reakcje zasady Mannicha opisane przez R.K. Blachwooda w pracy „Rozpuszczalne w wodzie pochodne q-6-dezoksy-5-hydroksy-tetracykliny" i w opisie patentowym RFN nr 1 914 194 (1968K "Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetracykliny wedlug wynalazku polega na prostym rozpuszcze- niu obu substratów a mianowicie odpowiedniej tetracykliny oraz tris w odpowiednim rozpuszczalniku organicz¬ nym, na przyklad metanolu, badz tez w wodzie, z zachowaniem stosunku molowego obu reagentów w granicach wartosci 1:3 — 6 i nastepnym odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem wzglednie liofilizacji.Badania widma podczerwonego wyjsciowych antybiotyków i produktów reakcji przy uzyciu tarczy KBr wykazuja, ze wytworzone produkty sa prawdziwymi zwiazkami komopleksowymi tetracyklin i tris.W przypadku uzycia jako materialu wyjsciowego chlorowodorku oksytetracykliny pasmo przy czestotli¬ wosci 678 cm"1 o sredniej intensywnosci zanika lub ulega przemianie w slabe zageszczenie; slabe pasmo przy SIBcm-1 zanika; pasmo przy 1540 cm"1 ulega przesunieciu do 1620 cnT1 pasma przy 16e0cm~ i 1625 cm" ulegaja przemianie w zageszczeniu przy 1600 crtT1, zas bardzo intensywne pasmo przy 1636 cnT i pasmo przy 1671 cm"1 wystepujace w substracie, nie wystepuja w produkcie2 83 459 W przypadku stosowania jako materialu wyjsciowego dezoksycykllny (a-6-dezoksy-&-óksy-tetracykliny) na miejsce podwójnego pasma przy 662 cm"1 i 670 cm"1 substratu pojawia tle pasmo o sredniej intensywnosci przy 660 cm"' oraz zageszczenie 678 cm"1 przy 823 cm"1 pojawia sie slabe pasmo zastepujace pasma dla dezoksycykliny przy 818 cm"1 i 828 cm"1 oraz inne pasmo pojawia sie przy 855 cm"1, zamiast pasma przy 849 cm"1 dla materialu wyjsciowego. Nowe pasmo o wiekszej niz srednica intensywnosci pojawia sie przy IS^cm"1.W przypadku stosowania metacykliny (chlorowodorek-6-metylo-5-hydroksy-tetracykliny), charakterystycz¬ ne dla niej pasma przy 653 cm"1 i 677 cm"1 zastepowane sa zageszczeniami przy 645 cm"1, intensywnosci pasm przy 820cm"1 i 840cm"1 ulegaja zmniejszeniu i zamiast pasma metacykliny przy 873 cm"1 pojawia sie slabe pasmo o czestotliwosci 860 cm"1; przy 1512 cm"1 pojawia sie nowe pasmo o sredniej intensywnosci.W produkcie otrzymanym z tris i chlorowodorku chlorotetracykliny zauwazalne jest nowe slabe pasmo przy 595 cm"1. O zlozonym charakterze tego ostatniego produktu swiadczy równiez odmienna skrecalnosc optyczna tetracyklin i ich kompleksów z tris. Wartosc [aD] dla oksy-tetracykliny wynosi -120°C, a dla jej kompleksu z tris -145°C.Wytworzone powyzej opisanym sposobem zwiazki kompleksowe tetracyklin z tris sa rozpuszczalne w wodzie z wytworzeniem roztworów o stezeniu do 10%, o wartosci pH 7,3-8,0. Identyczne roztwory mozna jednakowoz uzyskiwac droga zwyklego rozpuszczania tetracyklin w buforach zawierajacych tris. Trwale, preparowane uprzednio srodki do podawania pozajelitwowego zawieraja równiez substancje zapobiegajaca utlenianiu.Przy przechowywaniu tych roztworów w temperaturze 58°C wciagu 30 dni obserwuje sie nizsze od 10% oslabienie absorpcji swiatla dla maksymalnego natezenia absorpcji (na przyklad przy 353 jjlu w przypadku oksytetracykliny), lecz nie obserwuje sie spadku aktywnosci antybiotykowej.Aktywnosci antybiotykowe tris-tetracyklin sa o 0—40% wyzsze, lecz nigdy nie nizsze od odpowiednich aktywnosci materialów wyjsciowych o tym samym stezeniu. Dozylne lub domiesniowe podawanie tris-oksytetra¬ cykliny królikom prowadzi do uzyskiwania wyzszych i trwalszych wartosci plazmy niz w przypadku stosowania innych pochodnych. Zarówno w hodowlach tkanek jak i przy doswiadczeniach in vivo stwierdza sie uderzajacy brak jakichkolwiek uszkodzen lokalnych dzialaniem tris-tetracyklin. U królików nie obserwuje sie po zastrzykach zadnych oznak dzialania toksycznego lub zjawisk ubocznych wynikajacych z dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Mozliwosc stosowania sposobu wedlug wynalazku w przypadku róznych tetracyklin ilustruja nastepujace przyklady. _ '_ .. _ . , „ , Przy k lad I. 100 mg chlorowodorku tetracykliny w suchej substancji rozpuszcza sie w 8 ml metanolu w ochronnej atmosferze azotu, dodaje 144 mg tris i doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci pH 7,9 za pomoca kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Ampulka z rozpuszczalnikiem zawiera 2 ml wody destylowanej.Podawanie: dobre wyniki osiaga sie przy wstrzykiwaniu dozylnym, lecz równiez nie powoduje zadraznien wstrzykiwanie podskórne i domiesniowe do komory przedniej i ciala szklistego oczu pacjenta. Mozna równiez wprowadzac srodki zawierajace substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalazku metoda kroplówkowa do wnetrza czaszki, do pecherza, do stawów i stosowac je do rozpylania lub inhalacji. Srodek stosuje sie przy leczeniu ludzi i zwterzat.Przyklad II. .100 mg chlorowodorku oksytetracykliny w suchej substancji rozpuszcza sie w 6 ml metanolu zawierajacego 144 mg tris, nastawia sie wartosc pH na 7,9 za pomoca kwasu chlorowodorowego i odparowywuje w atmosferze azotu.Ampulka z rozpuszczalnikiem zawiera 2 ml 13% glikolu polietylenowego 400 i 1 ml pirosiarczynu sodowe¬ go na 1 ml roztworu.Podawanie: zastrzyki dozylne i kroplówka.Przyklad III. 100 mg chlorowodorku chlorotetracykliny rozpuszcza sie w 8 ml metanolu w atmosferze azotu, dodaje 144 mg tris, nastawia sie wartosc pH na 7,9 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalicznym zwiazkiem otrzymanym tym sposobem wypelnia sie kapsulki.Podawanie: doustne.83 459 3 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetracykliny takich jak kompleksowego zwiazku tetracykliny I trls (hydroksymetylo)*aminometanem, znamienny tym, ie prowadzi sie reakcje tetracykliny ztris (hytfroksymetylol-aminometanem w obecnosci rozpuszczalnika.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako tetracykliny stosuje sie tetracykline, oksytetra- cykline, dezoksycykline, metacykline lub chlorotetracykline.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, z n a m i e n n y t y m, ze na 1 mol tetracykliny stosuje sie 3-6 moli trls (hydroksymetylo)-aminometanu. PL