CS226153B2 - Method of preparing new stable neutral water-soluble complexes of tetracyclin series antibiotics - Google Patents
Method of preparing new stable neutral water-soluble complexes of tetracyclin series antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- CS226153B2 CS226153B2 CS726077A CS607772A CS226153B2 CS 226153 B2 CS226153 B2 CS 226153B2 CS 726077 A CS726077 A CS 726077A CS 607772 A CS607772 A CS 607772A CS 226153 B2 CS226153 B2 CS 226153B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- complexes
- tetracycline
- solution
- series
- antibiotics
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vyrnáez se týká způsobu výroby nových stálých neutrálních ve vodě rozpustných komplexů antibiotik tetiacyklinbvé řady·
V důsledku nízké rozpustrnuti těchto antibiotik v rozmezí hodnot pH vhodném pro parenterální podáván se všeobecné používá jejich derivátů, mezi jirými jejich komplexů se solemi kyselin s kationtem kovu, například s glukonátem hllnitm (Remrners - E. G, Barringer V· C·, Sieger G. M, Doerschuk A. P.: Metal-Acid Commpexes W.th Mernmers of the Tetracycline Farnily, J. Pharm, Sci. Σ3. 1452, 1534 (1964), 54. 49 (1965) a americké patentové spisy 2 736 725, 3 053 892 a 3 - - 068 264), mignotiueooyetylamoo0.ových solí (Neumann H, VLe^bmenn: A^neim. Forch. .2,711 (1959)), pyгrolidinoeeeyldθгivátů (Siedel W, Soder A, Lindner F. : Die Aminometylitrung der Tetracyccine, Munnh. med. Wschr. 100. 661 (1958), DAS 1 044 806 a DAS 1 063 598) nebo derivátů připravených Mernú-chovou reakcí (Blackwood, R. K: Water soluble elfe-6-dtoxy-5-hydrooχ--etracyclioe derivates Pfizer, DOS 1 9'4 194).
, Nyiní bylo nově zjištěno, že je možné připravit nový typ derivátů antibiotik tetracyklinové řady vhodný k partottrálníeu podi^^^i^j^zC způsobem výroby nových stálých - neutrálních ve vodě rozpustných komplexů antibiotik tetracyclinové řady, s výhodou komplexů tetracyklinu, o:χrtttracykliou, dooqy cyklinu, eθt8cykliou nebo chlortetracyklinu, podle vynálezu, jehož podstata^ spočívá v tom, že se ne antibioti^im tetracyklinové řady působí trishhydroxymetyl)ami^metanem v inertním rozpouštědle.
S výhodou se při způsobu podle vynálezu používá 3 až 6 molů trse (hddoo:yettyl)aeinometanu na 1 mol antibiotika tetracyklinové řady.
Výhodou způsobu podle vynálezu je, že uvedená komplexy lze vyrábět v krystalickém stavu prostým rozpouštěním příslušného antibiotika tetracyklinové řády spolu s triudydroxymetyl)aminometenemj výhodně v molárnín poměru 1:3 až 6, ve vodě nebo inertním organickém rozpouštědle, například metanolu a odpařením rozpouštědla destilací ' za sníženého tlaku nebo mrazovou ,sublimací.
Srovnáním absorpčních spekter výchozích antibiotik a výsledných komplexů v infračervené oblcsti, proměřených v bromidu draselném, bylo potvrzeno, že jde o pracné , kommlexy antibiotik tetracyklinové řady s trishydrooymetyDarcnnometaném.
Též rozdílná optická otáčivoat antibiotik tetracyklinové řady a jejich komplexů s tris(ydrooymietyl)amnoometaném svědčí o tom, že jde o pravé komplexy. [alfaJ o^tetracyklinu činí -120°, kdežto hodnota jeho komplexu je -145°.
Výše uvedené komplexy, antibiotik tetracyklinové řady s tris^^o^matyl ^mn^metaném jsou rozpustné ve vodě a dáváaí roztoky o koncentraci až ' 10 % a hodnotě pH v rozmezí
7,3 ež 8. Takovéto roztoky lze všek získat pouhým rozpuštěním antibiotik tetaacyklinové řady v úetrojném roztoku obsahujícím tris(lyrnoюetyl)áoinooetan. Stálé předem připravené uoOsí pro parentorální podávání výhodně obsahuj také ' antiooidační prostředek.
Při skladování těchto roztoků po dobu 30 dnů , při teplotě 58 °C doělo k méně než 10% poklesu světelné absorpce v oblasti příslušných absorpčních maxim' (např. při 353 na u o^tetrecyklinu), avšak nebyl pozorován pokles entibiotické účinnost.
Antibiotická účinnost komplexů entibiotk tetracyklinové řady s tгis(lyrnox;metyl)aвiinЬmetanem tyla, jak se ukázalo, stejná nebo až o 40 % vy&BÍ ve srovnání s odpooVda8ícíOr výchozío antibiot^^em při téže Conccntra8i· Nitrožilní nebo nitrosvalové podání komplexu 0x5^^8^111^ s tris(ldrnolme»tyl)amnnooθtaneo vedlo u ' králíků k vyšším a ' déletrvajícím hladinám antibiotika v plasmě než při , použití jiných derivátů. Jak ve tkáňových kuuturách, tak in vivo tyla nápadná absence jakéhokoliv místního poškození po podán tri^sh^j^dromej^l)aoinnmotвno'výih kommlexů antibiotik tetr8ilCllnové řady. U vyšetřovaných králíků nebyly po injekci ' látky patrny žádné příznaky toxicity nebo vedlejších účinků.
v delším je vynález blíže objasněn příklady provedený které ilustrují některé юоОппзИ farmaceutického p^ιлUi1^:í komplexů podle vynálezu , resp. jejich, zpracování do konečné lékové a léčebného podáván.
P řík la ai
100 mg tydrochloridu tetrailklinu se pod dusíkovou atmosférou rozpuutí v 8 ml metanolu, načež se ke vzniklému roztoku ' přidá 144 mg trls(lyrnoюetyl)amt nametenu a pH roztoku ' se upraví přídavkem kyseliny' chlorovodíkové na hodnotu 7,9, načež se získaný roztok odpaří ze sníženého tlaku. Zbytek se rozpuutí ve 2 ml destilované, vody. Takto získaný přípravek je možné p^i^u^žlt nejen k nitrožilní, ale i podkožní a : nitrosvalové injekci s dobrým výsledkem; , stejně tak je možné aplikovat přípavek do přední komory oka a do očního sklivce nemocného. Přípravek byl , také navržen ke kapkové ' infuzi, k intretekální aplikaci (pod mozkové pleny)» k'Мш/вШСй aplikaci (do , močového mměch^^), k intraartikulární aplikaci (п^гсИс^Ы aplikace) a inhalaci aerosolů.
Příklad 2
100 mg tydrochloridu oxytetracyklinu se rozpuutí ve 4 ml destilované vody, obsahuj cí přídavek 144 mg tristydroxymeey Daminnmetenu a 200 mg 'sacherosy, načež se pH roztoku upraví přídavkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7,9 a roztok se vysuší'mrazovou subHmací pod atmosférou dusíku. Zbytek se potom rozpuutí ve 2 ml destilované vody. Aplikace tohoto prostředku je stejná jeko v příkladě 1.
2261 53
Příklad 3 g .hydrochloridu otytetracyklinu se rozpustí ve 100 ml 50% vodného roztoku, Ν,Ν-dimetylacetamidu, obsahujícího přídavek 9 g trSs(tdrrotmetyieeminometanu, 2 g krystalického chloridu horečnatého, 2 ml kyseliny mléčné, 0,5 g formaldehytdulfoziortátu sodného a 0,1 g kyseliny norhydro^iiaretové (antioxidační prostředek rostlinného původu s chemickou • strukturou·4,4z-(2,3-dimetyltetrametylen)dipyrrkatechinu; Hermann, Prermezie 12. 147, 1957) a získaný toztok (pH = 7,94) se pod atmosférou dusíku zataví do amppuí, Tento roztok se aplikuje pouze nitrožiLní aplikací,
Příklad 4 g hydrochloridu dosoycyklinu se rozpuBtí ve 100 ml 50% vodného roztoku N,N-ddrnetylacetamidu s přísadou 3,6 g trishydrootmethyDaminometenu, 5,3 g kt^eliny askorbové, 0,5 g formaldelhtlduufozixtátu a 0,1 g kyseliny nordihydro^guaretové, načež se získaný roztok (pH m 7,50) pod atmosférou dusíku zataví do amppuí. Tento roztok se aplikuje pouze nitrožiLní injekcí.
Příklad 5
100 mg tetrecykliihydrochloridu se rozpuutí v rozpouštědle, připraveném následující® způsobem: 72 mg tra8(Уyrro:ymetyl)eminometanu se rozpulí ve 2 ml destilované vody a pH se upraví přídavkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 8,8. Po rozpuštění hydrochloridu tetracyklinu má výsledný roztok pH 7,5. Aplikace tohoto roztoku je stejná jako v příkladě 1.
Příklad 6
100 mg hydíochloridu chlortetracyklinu se rozkutí stejně jako v příkladu 5. Appikace získaného roztoku je stejná jako v příkladě 1.
Příklad 7
100 mg hydrochloridu metacyklinu se rozlustí stejně jako v příkladě 5. ApUkace tohoto roztoku je stejná jako v příkladě 1. . Získaný roztok představuje dosud jediný injekčně aplikovatelný roztok me^^ť^c^y^k^inh^ť^i^r^t^c^h^i^^idu.
Příklade
100 g hydrochloridu do^ycyklinu - se rozlustí stejně jako v příkladě 5. ApUkace získaného roztoku je stejná v příkladě 1. Získaný roztok představuje dosud jediný aplikovatelný vodný roztok hydrochloridu do^ycykkinu.
Příklad 9
100 mg hydrochloridu oz^ytetracyklinu se rozpustí v 8 mi mstsnoku s přídavkem 144 mg tris(Уyrroxmetyl)eminometanu, načež se pH roztoku upraví přídavkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7,9 a roztok se o<dpeař pod atmosférou dusíku. Zbytek se rozlustí ve 2 ml 13% polyetylenglykolu 400 a přídavkem 1 mg lyro8Sřičit8ns sodného v 1 ml. Roztok se aplikuje nitrožiLní infekcí a kapkovou infuzí.
Příklad 10
100 mg hydrochloridu chlortetracyklinu se pod atmosférou dusíku rozpustí v 8 ml metanolu, k roztoku - ee přidá 144 mg t^shyydroxTmetyDaminometanuj pH roztoku s® upraví na 7,9 a г^^пЦ^Г^ se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaná krystalická látka se naplní do tobolek, které se podávaaí per os.
Přikladli
Směs 100 mg antibiotika tetracyklinové řady, například hydrochloridu oxytetracyklinu, 72 mg tris(hydroxymetyl)eminometanu, 30 mg kyseliny boříté, 30 mg chloridu sodného a 10 mg kyseliny citrónové se naplní do suchých tobolek· Obsah jedné tobolky, rozpuštěný v 10 ml destilované vody, dává izotonický roztok o pH 7,3. Označením **antibiotikum tetracyklinové řady** je vždy míněn tetracyklin, jeho deriváty a adiční soli f těchto látek s kyselinami.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových stálých neutrálních ve vodě rozpustných komplexů antibiotik tetracyklinové řady, s výhodou komplexů tetracyklinu, oxytetracyklinu, doxycyklinu, metacyklinu nebo chlortetracyklinu, vyznačený tím,že se na antibiotikum tetracyklinové řady působí tris(hydroxymetyl)aminometaném v inertním rozpouštědle.
2· Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije 3 až 6 molů tris(hydroxymetyl)aminometenu na 1 mol antibiotika tetracyklinové řady·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4153371A GB1401178A (en) | 1971-09-06 | 1971-09-06 | Complexes of tetracyclines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226153B2 true CS226153B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=10420133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS726077A CS226153B2 (en) | 1971-09-06 | 1972-09-05 | Method of preparing new stable neutral water-soluble complexes of tetracyclin series antibiotics |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418060A (cs) |
| JP (1) | JPS587610B2 (cs) |
| BE (1) | BE788479A (cs) |
| CS (1) | CS226153B2 (cs) |
| DE (1) | DE2243776C2 (cs) |
| FR (1) | FR2154464B1 (cs) |
| GB (1) | GB1401178A (cs) |
| HK (1) | HK58877A (cs) |
| PL (1) | PL83459B1 (cs) |
| YU (1) | YU225972A (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788479A (fr) | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Medimpex Gyogyszerkulkereskede | Complexes du tris(hydroxymethyl)aminomethane avec les tetracyclines formant des solutions neutres, stables, tres actives etnon toxiques |
| AU763164B2 (en) * | 1998-05-08 | 2003-07-17 | University Of Miami | Use of tetracyclines for treating meibomian gland disease |
| AU2985100A (en) | 1999-02-08 | 2000-08-25 | Checkpoint Genetics, Inc. | (n)-substituted amino acids, antioxidant pharmaceutical compositions containing same and methods using same |
| NZ544826A (en) * | 2003-07-25 | 2008-07-31 | Warner Chilcott Co Inc | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
| CN103214409B (zh) * | 2004-05-21 | 2015-10-21 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 四环素及其类似物的合成 |
| ES2588584T3 (es) * | 2005-01-21 | 2016-11-03 | Warner Chilcott Company, Llc | Un complejo metálico de tetraciclina en una forma de dosificación sólida |
| EP2016044B1 (en) * | 2006-04-07 | 2020-06-10 | President and Fellows of Harvard College | Pentacycline derivatives for the treatment of infections |
| EP2487160B1 (en) | 2006-10-11 | 2016-02-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
| WO2010126607A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754346A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-01-18 | Bru Jean | Composition pharmaceutique a base de tetracycline presentee sous une forme effervescente |
| BE788479A (fr) | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Medimpex Gyogyszerkulkereskede | Complexes du tris(hydroxymethyl)aminomethane avec les tetracyclines formant des solutions neutres, stables, tres actives etnon toxiques |
-
0
- BE BE788479D patent/BE788479A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-09-06 GB GB4153371A patent/GB1401178A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-09-05 FR FR7231461A patent/FR2154464B1/fr not_active Expired
- 1972-09-05 CS CS726077A patent/CS226153B2/cs unknown
- 1972-09-06 YU YU02259/72A patent/YU225972A/xx unknown
- 1972-09-06 DE DE2243776A patent/DE2243776C2/de not_active Expired
- 1972-09-06 JP JP47089455A patent/JPS587610B2/ja not_active Expired
- 1972-09-06 PL PL1972157620A patent/PL83459B1/pl unknown
-
1977
- 1977-11-24 HK HK588/77A patent/HK58877A/xx unknown
-
1979
- 1979-09-17 US US06/076,337 patent/US4418060A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2154464B1 (cs) | 1975-10-31 |
| BE788479A (fr) | 1973-01-02 |
| JPS587610B2 (ja) | 1983-02-10 |
| FR2154464A1 (cs) | 1973-05-11 |
| US4418060A (en) | 1983-11-29 |
| DE2243776C2 (de) | 1983-01-27 |
| DE2243776A1 (de) | 1973-03-22 |
| HK58877A (en) | 1977-12-02 |
| JPS4861610A (cs) | 1973-08-29 |
| PL83459B1 (cs) | 1975-12-31 |
| GB1401178A (en) | 1975-07-16 |
| YU225972A (en) | 1982-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4126680A (en) | Tetracycline antibiotic compositions | |
| US3557280A (en) | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation | |
| BG60934B2 (bg) | Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди | |
| CS226153B2 (en) | Method of preparing new stable neutral water-soluble complexes of tetracyclin series antibiotics | |
| ES2215183T3 (es) | Disoluciones inyectables o de infusion de enrofloxacino. | |
| US5750131A (en) | Ifosfamide lyophilizate preparations | |
| JPH1180022A (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| EP0012495B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition | |
| JPS605567B2 (ja) | オキシテトラサイクリンの調合液 | |
| MX2007008082A (es) | Formulaciones farmaceuticas de sales de galio. | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| JPS5914447B2 (ja) | ｐＨおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物 | |
| US20210169873A1 (en) | Storage-stable ready-to-use injectable formulations of Trabectedin | |
| US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
| JPH0343251B2 (cs) | ||
| US3461161A (en) | Water-soluble tetracycline derivatives | |
| JP7611707B2 (ja) | ダプトマイシン含有製剤、及びダプトマイシン含有製剤の製造方法 | |
| EP2978426B1 (en) | Stable tigecycline composition | |
| FI82378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. | |
| CN1087624A (zh) | 精氨酸衍生物 | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| US6979676B2 (en) | Pharmaceutical composition containing and indolopyrrolocarbazole derivative | |
| WO2025208216A1 (en) | Tranexamic acid formulations | |
| HU177000B (hu) | Sposob poluchenija farmacevticheskikh preparatov soderzhahhikh novye vodorastvorimye proizvodnye tetraciklina | |
| RU2578433C1 (ru) | Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция для парентерального применения в дозировках малого объема |