PL83112B1 - Chemical compounds[au3810872a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim nad Renern (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 2-aryloaminoimidazolin-(2) Przedmiotom wynalazku jest spdsób 'wytwarzania nowych, podstawionych 2-aiyloaminoimidaizoMn-(2) o lOgólinym wzorze 1, w którym Rlf R2 i Rs stano¬ wia rózne lub jednakowe podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru luib bromu iuib ro¬ dniki metylowe lub etylowe, R4 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, przy czyim R5 oznacza altom wo¬ doru lub rodnik metylowy hub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki wytwarza sie przez reakcje 2-aryloaminoimi|dazoil!iny-(2) o ogólnym wzorze 2, w którym B.h R2 i R3 niaja wyzej poda¬ ne znaczenie, z halogenkiem o wzorze Hall-CH2-R4, w którym Hal oznacza atom chloru^ bromu lub jodu, a R4 ma wyzej podane znaczenie ,ii otazyima- ny zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza, w sól addycyjna z kwasom.Podczas alkilowania 2-aryloanii!no-i9- a wzorze 2 zachodzi wylacznie podstawienie przy atomie azotu tworzacego mostek. Udowodnienie tego ftwierdzenia przeprowadza sie za pomoca spe¬ ktroskopii magnetycznej rezonansu jadrowego: przy podstawieniu mostkowego atomu azotu 'wystepuja protony metylenowe pierscienia imidazolinowego jako singlet przy okolo 6 ppm (w skali t).Reakcja zachodzi skutecznie przez ogrzewanie reagentów, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalni¬ ka organicznego, w temperaturze 50—150°C. Spe¬ cjalnie dositosowane warunkf reakcji zaleza w zna¬ cznej mierze od reaktywnosci skladników reakcji * 2 zaleza w znacznej mierze od reaktywnosci sklad¬ ników reakcji i zazwyczaj dokladnie ustala sie je na podstawie wstepnych prób. Podczas alkilowa¬ nia zaleca sie stosowanie nadmiaru halogenku 5 i prowadzenie reakcji w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas.Wytworzone isposobem wedlug wynalazku 2-ary- loaimiinoimLdazoiliiny-(2) o Ogólnym wzorze 1 mozna w znany sposób przeksztalcic w idh farmakologicz- 10 nie dopuszczalne sole alddycyjne z kwasami. W celu otrzymania soli c^lpowledndlmi sa np. nastepu¬ jace kwasy: kwas solny, bromowodorowy, jodowo- dorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azo¬ towy, octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, 15 kapronowy, kaprynowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, gluitarowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, iglitoonowy, galakturonowy, benzoesowy, p-hydro^kJsybenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy luib 20 8-chloroteofilina Mp.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia- zki o ogólnym wzorze 1 oraz sole addycyjne z kwa¬ sami posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne, wykazuja one dzialanie zarówno przeciwbólowe jak 25 i obnizajace cisnienie 'krwi, stad stosowane np. do leczenia róznych iposttaci objawów stanów bólowych, takich jak migrena.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna podawac doustnie, doje- so litowo lub pozajeliitowo. Dousitnie podaje sie 0,1— 5311283112 80 mg substancji czynnej, korzystnie 1—30 mg sub¬ stancji czynnej. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac lacznie z innymi srodkami przeciwbólowymi dulb lacznie z substancjami czynnymi innego rodzaju, ltakimi jak srodki rozkurczowe, przeciiwnaiddisnfeniowie, kojace, uspokajajace i im podobne.Do odpowiednich postaci preparatów farmaceu¬ tycznych zaliczaja sie tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje lub proszki, przy czym do wy¬ twarzania takich preparatów stosuje sie znane, farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak nosniki, srodki rozkruszajace, poslizgowe lub sro¬ dki umozliwiajace uzyskanie efektu przedluzonego dzialania. Wytwarzanie tego rodzaju preparatów farmaceuitycznych prowadzi sie .znanymi sposobami ich sporzajdizanfia. . Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.[Przyklad I. 2-![iNH(2,6Hdwuch!lorolfenyIo)-N- -(p-metyloalMo)-amino]-liinmdaJzoliina-(2). 6.9 g (0,03 mola) i2-i(2,6-d|wuchlorO(fenyfloamino)-imidazaliny- (2) z 15 nil 3-chloro-2-metyllopropenu-l w 25 ml Abso¬ lutnego metanolu ogrzewa sie w kolbie na wrza¬ cej lazni wodnej w Ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna izateza sie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym. Po kilkakrotnym przemyciu eterem roztwo¬ ru w kwasie sdinym (ekstrakty eterowe odrzuca sie), calosc oczyszcza sie weglem aktywnym i alka- •ldzuje 5n lugiem sadowym. Poczatkowo zasada imi- dazolinowa wydziela sie w postaci oleju, a po pew¬ nym czasie wykrystaSLizowuje. Zasade te odsacza sie, przemywa woda i mala iloscia eteru i suszy.Otrzymuje sie 4,7 g (55,0% wydajnosci iteoretycz- nej) paxxftik]tu o temperaturze topnienia 111—112°C.Otrzymany ,2-i[N-(2,6HdwiucMorofenylo)-NH(pHme,tyio^ allilo)-amino]-dmidazolina-(2) ipotwiendza swa jedno¬ rodnosc na chromatogramie cienkowarstwym.Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazki wyszczególnione w podanej nizej tablicy. 15 20 25 30 35 Przyklad II. 2-[N-{2-metyilo-furyflomatylo- -(3)-N-i(2,6^dwuchlorofeny,lo)-amiino]-iimidazolina- -(2). 2,3 g (0,01 mola) 2^(2,6^dwuchlorofenyloami- no)-imidazoil]iny-(2) lajcznie z 1,43 g 3-chlorometylo- -2-metylofuiraniu i z 3 nil itrójetyiloaminy w srodo¬ wisku 25 mil absolutnego toluenu ogrzewa sie w temperaturze 'wrzenia pad chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu calosci aia lazni lodowej, odsacza sie wytracony osad i rozpuszcza w In roztworze kwasu solnego. Po zalkalizowaniu roztworu za pomoca 2n lugu sodowego, zasade imidazoliinowa ekstrahuje slie za pomoca eteru. Po¬ laczone ekstrakty eterowe suszy sie pod bezwod¬ nym MgS04, a eter odpedza pod próznia. Otrzy¬ many jako pozostalosc ciagliiwy olej po pewnym czasie krystalizuje. Krysztaly miesza sie z eterem naftowym w temperaturze 40—80°C, odsacza, prze¬ mywa eterem naftowym i suszy. Otrzymuje sie 1,95 g (60,2% .wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 96—98°C.Singlet 4 protonów metylenowych pierscienia imidazolinowego wystepujacy przy Okolo 6,5 ppm (w skali t) potwierdza polozenie grupy 2-metylofu- rylotmetyloweij w 2-aryloaminoimiidazolinde.Otrzymany /zwiazek jest rozpuszczallny w etanolu, metanolu i eterze, a nierozpuszczalny w wodzie.W postaci chlorowodorku rozpuszcza sie on w rów¬ nowaznej ilosci rozcienczonego kwasu solnego.Przyklad III. 2-i[N-(27etylo^furylometylo-/3/)- , -N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino]-imidazoliina-/2/. 2,3 g (0,01 mola) 2-!(2,6Hdwuchl'0frofenyloamiino)-imida- zdliny-(2) z 1,58 g (110%) 3-chlorometylo-2-etylo- furanu i z 3 mil trójetyloaminy w srodowisku 25 ml absolutnego toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Po ochlodzeniu calosci na lazni lodowej, odsacza sie wytracony osad zawierajacy nowy zwiazek, przemywa toluenem i eterem naftowym i rozpusz¬ cza w rozcienczonym kwasie solnym. Roztwór w kwasie solnym ektrahuje sie kilkakrotnie eterem Tablica Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 2 Przy¬ klad II III IV V VI VII VIII Ri 4-C1 2-CI 2-CI 2-CH8 2-CI 2-C2H5 2-Br R2 2-CH3 6-CH8 4-CH3 5-F 3-CH2 6-QH5 4-Br R* H H H H H H 6-Br Tempera¬ tura topnie nienia °C 78—79 9G--97 88—89 55—57 59—62 olej 175—176 Wydajnosc (% wydajnosci teoretycznej) ¦33,0 66,0 44,4 33,0 50,5 30,0 40,05 (ekstrakty eterowe odrzuca sie) i nastepnie alka- liizuje rozcienczonym lugiem sodowym.Zasade ekstrahuje sie eterem, polaczone ekstra¬ kty eterowe suszy nad bezwodnym MgS04 a roz¬ puszczalnik odpedza pod próznia. Otrzymany jako pozostalosc ciagliwy olej po krótkiej chwili krysta¬ lizuje. Otrzymuje sie 1,8 g (53,1% wydajnosci teo¬ retycznej) czystego produktu o temperaturze top¬ nienia 98—08°C.Strukture tego zwiazku poitwierdza wildimo ma¬ gnetyczne rezonansu jadrowego, które dla 4 pro¬ tonów metylenowych wykazuje isinglet przy okolo 6,5 ppm (w skali t) .Przyklad IV. 2-[N-(ifuirylometylo-/3/)-N-(2,6- -diwucihlorofenylo) -amiino]-iniidazoiina-/2/. 2,3 g (0,01 mola) 2^(2,6-dwucMorotfenyloamino)-2-iniida- zoliny lacznie z 1,3 g (110%) 3-chlorometylofuranu i 3 ml trójetyloaminy w srodowisku 25 ml absolu¬ tnego toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w Ciagu 3 godzin. Nastepnie calosc zateza siie pod próznia do sucha, a pozosta¬ losc rozpuszcza w lin ikwasie solnym. Na drodze frakcjonowanego wymywania eterem przy odczy¬ nach o róznych (wartosciach pH oddziela sie nowy zwiazek od substtratu i od zanieczyszczen. Te spo- ' sród ekstraktów eterowych, które zawieraja nowy zwiazek (próba za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym G w ukla¬ dzie benzen: dioksan^etanoljStezony NHS=50:40:5:5; zabarwienie: platynian potasowojonowy) laczy sie, suszy nad bezwodnym MgS04 i zateza pod próznia.Otrzymuje sie 1,1 g (35% wydajnosci (teoretycznej) 2-.[fN-(fiurylOimetylo-/3/)-N-i(2,6-dwuohlorofenylo)- -amino]-2-iimidazoiiny o .temperaturze topnienia 126—127°C.Przyklad V. 2- [N^(*urylometylo-/2/)-N-(2,6- -dwuohloriafenylo)-amino]Miniidazolina-/l2/. 3,35 g (0,015 mola) 2-'(2,,6-dwuchilorofenyloaimino)-iimidazo- liny-(2) z 2,1 g (110%) chlorku furfuirylu i z 4,5 ml trójetyloaminy w srodowisku 40 mil absolutnego toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlo¬ dzeniu calosci na lazni lodowej, odsacza sie wy¬ tracony istaly osad i rozpuszcza iw lin kwasie sol¬ nym. W celu oddzielenia wyjsciowej imidazoliriy i zanieczyszczen od produktu, calosc o odczynie kwasnym kilkakrotnie przemywa sie eterem ek¬ strakty eterowe odrzuca sie) a nastepnie przy od¬ czynach o róznych wartosciach pH (meutralizowa- 1112 6 nie za pomoca 2n NaÓH) frakcyjnie ekstrahuje sie eterem (8 frakcjli). Frakcje eterowe jednakowe w swietle ehromaitogramu cienkowarstwowego la¬ czy sie, suszy nad MgS04 i zateza pod próznia 5 do sucha. Otrzymany jako pozostalosc olej kry¬ stalizuje po krótkiej chwili. Otrzymuje sie 1,7 g . (36,6% wydajnosci teoretycznej) o temperaiturze topnienia 116^118°C.Substancja ta jest pod wzgledem chromatografi¬ cznym (chromatogram cienkowarstwowy) jednoro¬ dna. Rozpuszcza sie ona w równowaznej Mosci rozcienczonego kwasu solnego, w etanolu, metano¬ lu, chloroformu i eteru, natomiast nie rozpuszcza sie w wodzie i jest zabarwiona na bialo. 15 Analogicznie -jak w przykladzie V wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2- [N-i([fiurfurylo-/2/) -N-((2-chlo- ro-4-imetylofenylo)-amino]-im.idazaline-/2/ o tempe- . raturze topnienia 108—110aC z wydajnoscia równa 13,8% wydajnosci teoretycznej; oraz 2-[N-(diurylo- metylo-/2/) -N-'(2-chloro-6-metyilofenylo)-amino] -imi- dazolne-/2/ o temperaiturze topnienia 97—99°C z wy¬ dajnoscia równa 44,9% 'wydajnosci teoretycznej. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 2-aryiloaminoimidaizOlin-!(2) o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 stanowia rózne lub jednakowe podstawniki i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik metylowy lub etylowy, R.i oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, przy czym R5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym,* ze podstawiona 2-aryloaminoimidazo- line-(2) o ogólnym wzorze 2, w kótrym R^ R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze Hall-CH2-R4, w kitósym Hal oznacza atom chloru, '"bromu lub jodu, a R4 ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego 40 sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalhika organicznego. 45

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje (prowadzi sie w temperaturze 50—150°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze halogenek o wzorze Hal-CH2-R4, w którym Hail i R4 maja znaczenie podane w zasitrz. 1 stosuje sie 50 w nadmiarze. l83112 R 1 -2-9 Ro N- i R, N- < N- H Wzór 1 R V~\ R. R- N I H N- < N- I H Wzór CH3-C=CH2 ^^Rc Wzór 3 Wzór U LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 836/76 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL