PL82623B1 - Sulfonamides and process for the preparation thereof[ca969543a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonamidów a mianowicie nowych po¬ chodnych sulfaniloamidopirydazyny i sulfaniloami- dopirazyny.Wiadomo z wegierskiego opisu patentowego nr 151 689, ze 3-(p-benizylideno-amino-benzenosulfo- namido/-6-metoksy pirydazyna jest zwiazkiem bez smaku, który mozna stosowac w lecznictwie.Wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe sulfona¬ midy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik aromatyczny lub heterocykliczny, które moga byc ewentualnie dodatkowo podstawione, a Y oznacza podstawiony atomem chlorowca i/lub grupa alkosylowa rodnik pirazynylowy lub piry¬ dazynylowy pod warunkiem, ze jesli R oznacza niepodstawiony rodnik fenyIowy, Y nie moze ozna¬ czac rodnika pirydazynylowego podstawionego gru¬ pa alkoksylowa, oraz ich sole.Podstawnik R jako rodnik aromatyczny oznacza na przyklad rodnik fenylowy, naftylowy i furfury- lowy. Wymienione rodniki aromatyczne moga byc podstawione jedna lub wieksza iloscia grup, takich jak aminowa, nitrowa, alkilowa i dwualkiloamino- wa.Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza nasycona grupe alifatyczna o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu, zawierajaca korzystnie 1—6 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa.Podstawniki alkilowe grupy dwualkiloaminowej mozna okreslic, jak opisano powyzej. 10 15 20 25 30 Podstawnik R jako rodnik heterocykliczny oznacza korzystnie jedno- lub dwupierscieniowy rodnik he¬ terocykliczny, zawierajacy jeden lub wiecej hetero¬ atomów, takich jak azot, tlen i siarka. Jednopier- scieniowe rodniki heterocykliczne moga byc piecio- lub szescioczlonowe, takie jak furyIowy, furfuryIo¬ wy, tiazolilowy, tiadiazolilowy, imidazolilowy, piry- dylowy, pirazynylowy, pirydazynylowy, piperazyny- lowy, morfolinylowy i tym podobne. Szczególnie odpowiednim rodnikiem heterocyklicznym dla R jest rodnik furfurylowy. Jezeli R oznacza dwupier¬ scieniowy rodnik heterocykliczny, to korzystnie moze on oznaczac rodnik chinolinylowy lub izochi- nolinylowy. Wymienione rodniki heterocykliczne albo moga byc uwodornione albo moga zawierac podstawniki, takie jak grupa aminowa, nitrowa, alkilowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa i tym podobne.Podstawnik Y oznacza podstawiony atomem chlo¬ rowca i/lub grupa alkoksylowa rodnik pirazynylo¬ wy lub pirydazynylowy. Jako chlorowiec moga wy¬ stepowac atomy wszystkich chlorowców to jest chloru, jodu, bromu i fluoru. Termin „grupa alko¬ ksylowa" oznacza grupe alkoksylowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca korzystnie 1—6 atomów wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa i tym podobne.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja nastepu¬ jace zwiazki o ogólnym wzorze 1: 3-Ni-yW-benzy- lideno-sulfanilamddo/-6-chloropirydazyna, 3-NMN4- 82 62382623 -M-dwumetyloammobenzylidenoZ-sulfanilamido-l-e- -chloropirydazyna, 3-N1-[N4-/5-nitrofurfuirylideno/- -sulfanilamido]-6-chloropirydazyna, 3-N1-[N4-/dwu- metyloaminobenzyUdeno/-sUlfainilaniiido]-6-metoksy- pirydazyna, 3-N1-[N4-/5-nitrofurfurylideno/-sulfanil- amidó]-6-metoksypirydazyna, 3-N1-[N4-/5-nitrofur- fuiryMdeno/-sulfanilamido] -2-chloa:opirazyna, 3-N1- H[N4-/5-nitrofurfuirylideno/-sulfanilamido]-2-metok- sypirazyna oraz ich sole.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie ludzi i zwierzat. Wymienione zwiazki sa bez smaku i mozna je korzystnie stosowac w pediatrii jako sulfonamidy o przedluzonym dzialaniu. Zwiazki o wzorze 1 sa cennymi czynnikami chemoterapeu- tycznymi o dzialaniu] bakteriostatycznym. Z powodu dzialania przeciw bakteriom coli i dzialania kokcy- o)iostatycznego zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne takze w terapii zwierzat.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole otrzymuje sie przez reakcje alde¬ hydu o ogólnym wzorze R—CHO w którym R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Y ima wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól lub z soli wyodrebnia wol¬ ne zwiazki W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie jako aldehyd o ogólnym wzorze R—CHO, alde¬ hyd benzoesowy, p-dwumetyloaminobenzoesowy lub 5-nitrofurfurylowy. Warunki reakcji zaleza od ma¬ terialów wyjsciowych. Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalników organicznych, takich jak alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol.W przypadku stosowania aldehydów aromatycz¬ nych, korzystnie reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.W przypadku stosowania aldehydów heterocyklicz¬ nych, wskazane jest prowadzenie reakcji w nizszej temperaturze.Ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna wytwa¬ rzac farmaceutyczne i weterynaryjne preparaty, za¬ wierajace jako skladnik czynny co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i Y po¬ siadaja wyzej wymienione znaczenie i jego sole, zmieszane z odpowiednimi stalymi lub cieklymi rozcienczalnikami lub nosnikami. Jako nosniki lub obojetne dodatki stosuje sie, na przyklad substancje zwykle stosowane w produkcji preparatów farma¬ ceutycznych i weterynaryjnych. Preparaty farma¬ ceutyczne i weterynaryjne mozna wytwarzac na przyklad w postaci odpowiedniej do stosowania do¬ ustnego, doodbytnicznego lub pozajelitowego. Pre¬ paraty moga zawierac srodki slodzace, zapachowe, barwiace i konserwujace. Preparaty przeznaczone do stosowania doustnego mozna wytwarzac wedlug kazdej znanej metody przygotowywania preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, pigulki, dra¬ zetki, proszki, zawiesiny, roztwory, emulsje, kap¬ sulki lub granulki. Tabletki moga zawierac nieto¬ ksyczne, obojetne dodatki do lekarstw, zwykle sto- • sowane przy wytwarzaniu tabletek, tak wiec moga one zawierac srodki zwiekszajace poslizg, wiazace, granulujace i powodujace rozpadanie sie tabletek.Zawiesiny lub roztwory moga zawierac obojetne dodatki, takie jak srodki powodujace powstawanie zawiesiny, dyspergatory, srodki konserwujace, za¬ geszczajace i tym podobne. Proszki i granulki moga zawierac srodki zwilzajace i powodujace powstawa¬ nie zawiesiny. 5 Czopki przygotowuje sie przez zmieszainie sklad¬ nika atkywnego z odpowiednim nie drazniacym dodatkiem obojetnym, takim jak maslo kakaowe lub glikole polietylenowe.Sterylne preparaty do injekcji, takie jak zawie- 10 siny, mozna przygotowac w nietoksycznych rozcien¬ czalnikach lub rozpuszczalnikach mozliwych do sto¬ sowania pozajelitowego.Preparaty weterynaryjne korzystnie wytwarza sie pod postacia granulek, proszków, roztworów lub 15 zawiesin.Zgodnie ze znanymi metodami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym przygotowuje sie za¬ wiesine o nastepujacym skladzie: 3-N^/^-benzylidenosulfanilamido/- 20 -6-chloropirydazyna 5,0 g sorbitol w proszku 43,0 g kakao wproszku 10,0 g wanilina 0,1 g woda destylowana do 100,0 g 25 Zgodnie ze znanymi metodami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym przygotowuje sie tab¬ letki o nastepujacym skladzie: 3-N^/^-benzylidenosulfanilamido/- -6-chloropirydazyna 500 mg 30 skrobia ziemniaczana 75 mg talk 25 mg wanilina 10 mg Zgodnie ze znanymi metodami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym przygotowuje sie pro- 35 szek o nastepujacym skladzie: 3-/p-benzylidenoaminóbenzenosulfon- amido/-6-chloropirydazyna 25 g laurylosiarczan sodowy 5 g Zwiazki otrzymane wedlug ponizszych przykla- 40 dów III i V sa czynne przeciwko odmianom E. coli, Klebsiella, Staphylococcus, Streptococcus, Entero- ooccus, Phrayngococcus, Pyocyaneus i B. proteus w stezeniu 200 gamma/0,1 ml.Badania przeprowadza sie metoda krazków. 45 Blizsze szczególy sposobu wedlug wynalazku przedstawiono w przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Do 186,1 g 3-chloro-6-sulfanila- midopirydazyny zmieszanej z 295 ml metanolu do- 50 daje sie kroplami, mieszajac, 138 ml aldehydu ben¬ zoesowego w temperaturze 8°—10°C. Metanol od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc krystalizuje. Nastepnego dnia krysztaly od¬ sacza sie pod obnizonym cisnieniem, przemywa 55 dokladnie za pomoca 190 ml etanolu i suszy. Otrzy¬ muje sie 182 g 3-N^yW-benzylidenosulfanilamido/- -6-chloropirydazyny o temperaturze topnienia 158°—163°C.Wyniki analizy: Cl% = 9,3 (obliczono 9,5°/o) 60 S°/o = 8,45 (obliczono 8,63%) Wedlug miareczkowania azotynem czystosc pro¬ duktu wynosi 99,3%, podczas gdy wedlug miarecz¬ kowania kwasem nadchlorowym 98,5%.Przyklad II. 1,42 g 3-chloro-6-sulfanilaniido- 65 pirydazyny, 7 ml metanolu i 0,89 g aldehydu p-dwu-5 82 623 6 metyloaminobenzoesowego ogrzewa sie do wrzenia i zateza sie mieszanine Teakcyjna do 1/4 jej pier¬ wotnej objetosci. Przez ochlodzenie wytraca sie krystaliczny produkt, który odsacza sie, przemywa dwukrotnie po 5 ml metanolu i suszy. W ten sposób otrzymuje sie 0,77 g S-N^/^-M-dwumetyloamino- benzylideno/-sulfanilamido/-6^chloropirydazyny o temperaturze topnienia 208°—211°C.Wyniki analizy: Cl°/o = 8,54 (obliczono 8,52).Przyklad III. 1,42 g 3-chloro-6-sulfanil- amido-pirydazyny miesza sie z 0,84 g aldehydu 5-nitrofurfurylowego i 3 ml metanolu w tempera¬ turze 8°—10°C. Otrzymany roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i wylewa do 50 ml wody chlodzonej lodem. Wytracony krystaliczny produkt odsacza sie ii suszy pod próznia w temperaturze po¬ kojowej. W ten sposób otrzymuje sie 1,93 g pro¬ duktu topniejacego w zakresie temperatur 73°— —106°C. 1,55 g powyzszej substancji i 0,28 g aldehydu 5-nitrofurfurylowego miesza isie w 20 ml izopropa- nolu w ciagu dwóch godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie woda oziebiona lodem, wytracony pro¬ dukt odsacza sie i suszy w temperaturze pokojowej pod obnizonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 1,35 g 3-N1-[N4-/5-nitrofurfurylideno/-sulfanil- amado/-6-chloropirydazyny o temperaturze topnie¬ nia 170°—172°C.Wyniki analizy: Cl°/o = 8,63 (obliczono 8,69).Przyklad IV. 23,9 g aldehydu p-dwumetylo- aminobenzoesowego rozpuszcza sie w 180 ml meta¬ nolu, nastepnie w temperaturze 45°C dodaje 37,6 g 3-metoksy-6-sulfanilamidopirydazyny. Uzyskany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i pozostawia w lodówce w ciagu 24 godzin. Wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa metanolem i suszy. W ten sposób otrzymuje sie 40,4 g 3-NWN4-/4-dwumetyloamino-benzylide- no/-sulfanilamido/-6-metoksypirydazyny o tempera¬ turze topnienia 208°—210°C.Wyniki analizy: /N*/o = 9,7/ obliczono 9,78/ metoda Kjeldahla.Przyklad V. 1,15 g 3-metoksy-6^sulfanil- amidopirydazyny, 0,97 g aldehydu nitrofurfurylowe- go i 8 ml metanolu miesza sie i gotuje do chwili rozpuszczenia substancji wyjsciowych. Po kilku minutach pojawiaja sie krysztaly, które odsacza sie i suszy w .temperaturze pokojowej pod obnizonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 1,43 g 3-N1-[N4-/5-nitrofurfurylideno/-sulfanilamido/-6- -metoksypirydazyny o temperaturze topnienia 194°—200°C.Wyniki analizy: N*/o = 17,30 (obliczono 17,36) S*/o = 7,94 (obliczono 7,40).Przyklad VI. Po zmieszaniu 1,42 g 2-chloro- -3-sulfanilamidiopirazyny z 0,9 g aldehydu S-nitro- furfurylowego i z 3 ml metanolu otrzymany roz¬ twór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wylewa do 50 ml wody ochlodzonej lodem. Wytracone krysztaly odsacza sie pod obni¬ zonym cisnieniem, przemywa dokladnie woda i su¬ szy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze po¬ kojowej. Z tak otrzymanych krysztalów tworzy sie zawiesine w 20 ml izopropanolu zawierajacego oko¬ lo 2*/o aldehydu 5-nitrofurfurylowego i miesza w ciagu 2 gottzin. Zawiesina staje sie powoli krysta¬ liczna. Mieszanine chlodzi sie woda oziebiona lo¬ dem, wytracone krysztaly odsacza pod obnizonym 5 cisnieniem i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. W ten sposób otrzymuje sie 1,5 g 3-NMNV5nnitrofurfuiTlidenosulfanilarni- do/-2-chloropiirazyny o temperaturze topnienia 182°—184°C.Wyniki analizy: Cl°/o = 8,5 (obliczono 8,69).Przyklad VII. 1,2 g 2-metoksy-3-stilfanil- amidopirazyny, 0,91 g aldehydu 5-nltrofuirfurylo- wego i 20 ml metanolu miesza sie w temperaturze 40°C. Otrzymany roztwór saczy sie i oziebia. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Tempe¬ ratura topnienia otrzymanego w ten sposób pro¬ duktu (0,84 g) wynosi 115°—118°C.Wyniki analizy: N*/« = 16,39 (obliczono 17,36) S°/o = 7,2 (obliczono 7,94). 150 mg powyzszej substancji i 20 mg aldehydu 5-nitrofurfurylowego miesza sie w 2 ml izopropa¬ nolu w ciagu 2 godzin. Wytracony produkt odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymuje sie 120 mg 3-N1-^4- -/nitrofurfuirylideno/-sulfamilamido]-2-metoksypira- zyny o temperaturze topnienia 179°—182°C. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 35 aromatyczny lub heterocykliczny, ewentualnie do¬ datkowo podstawiony, a Y oznacza podstawiony atomem chlorowca iAub grupa alkoksylowa rodnik pirydazynylowy pod warunkiem, ze jesli R ozna¬ cza niepodstawiony rodnik fenylowy, Y nie moze **L oznaczac rodnika pirydazynylowego podstawionego grupa alkoksylowa, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze R—CHO, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 45 2, w którym Y ma wyzej podane znaczenie po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól lub z soli wyodrebnia wolny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 jako wyjsciowy aldehyd stosuje sie aldehyd benzo¬ esowy, p-dwumetyloaminobenzoesowy lub 5-nitro- furfurylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika 55 organicznego.

4. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik aro¬ matyczny lub heterocykliczny, ewentualnie dodat¬ kowo podstawione, a Y oznacza podstawiony ato- 60 mem chlorowca iAub grupa alkoksylowa rodnik pi- razynylowy, ewentualnie w postaci ich soli, zna¬ mienny tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze R—CHO, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w 65 którym Y ma wyzej podane znaczenie, po czym 15 20 25 30 35 *<) 45 50 557 82 623 8 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól, lub z soli wyodrebnia wolny zwiazek.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wyjsciowy aldehyd stosuje sie aldehyd benzo¬ esowy, p-dwumetyloaminobenzoesowy lub 5-nitro- furfurylowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. R-CH=N S02-NH-Y Wzór 1 SO2-NH-Y Wzór 2 OZGraf. Lz. 361. Naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL