PL68535B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 12.V.1969 (P. 133 502) 13.V.1968 Niemiecka Republika Federalna 29.XII.1973 68535 KI. 12p,3 MKP C07d 85/48 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Alex Berg, Hans Eberhardt, Hans Machleidt, Alexander Wildfeuer, Hans Goeth Wlasciciel patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach an der Riss (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowego estru 2-benzoksazolowego kwasu metylo-1-naftylodwutiokarbaminowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego estru 2-benzoksazolowego kwasu me- tylo-1-naftylodwutiokarbaminowego o wzorze 1.Nowy zwiazek wytwarza sie wedlug wynalazku przez reakcje soli 2-merkaptobenzoksazolu o wzo¬ rze 2, korzystnie soli alkalicznej, z halogenkiem kwasu N-metylo-N-naftylotiokarbaminowego o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, albo tez przez reakcje N-metylo-a-naftyloaminy o wzo¬ rze 4 z halogenkiem kwasu /2-benzoksazolilo/-dwu- tioweglowego o wzorze ogólnym 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, w obecnosci srodka wiazacego haloge- nowodór.Pierwsza reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku i w temperaturach az do tempe¬ ratury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Jako roz¬ puszczalnik stosuje sie na przyklad dwumetylo- formamid lub benzen.Druga reakcje prowadzi sie w organicznym roz¬ puszczalniku, korzystnie w chlorowanym weglo¬ wodorze, na przyklad chloroformie, w temperatu¬ rze 0—50°C, korzystnie w temperaturze 5—15°C.Jako srodek wiazacy halogenowodór sluza na przyklad trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak trójetyloamina.Zwiazek o wzorze 3 sluzacy jako surowiec wyj¬ sciowy wytwarza sie przez reakcje N-metylo-a- -naftyloaminy z tiofosgenem w obecnosci trzecio- 10 15 20 25 80 rzedowej zasady organicznej, na przyklad trójety- loaminy. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i 4 sa zna¬ ne z literatury.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 mozna otrzymac, o ile Hal oznacza na przyklad atom chloru, przez reakcje 2-merkaptobenzoksazolu z tiofosgenem przez dodanie mocnej zasady.Zwiazek o wzorze 1 stanowi cenny srodek grzy¬ bobójczy. Substancje zbadano na jej dzialanie fungostatyczne bez dodatku surowicy krwi (o.S) i w obecnosci 10°/o surowicy krwi (m.S.) w tescie cylindrowym i w tescie szeregowego rozcienczenia.Jako zarodniki testowe sluzyly dermatofity. Tri- chophyton mentagrophytes ATCC 9129 i Tricho- phyton rubrum ATCC 10218.Przy tescie cylindrowym dzialanie substancji osiagnieto w zaleznosci od jej zdolnosci dyfuzyj¬ nej. Mierzono srednice strefy zahamowania w mm.Plytki Petriego o srednicy 100 mm napelniono 20 ml pozywki (agar Sabourauda) i zaszczepiono kropelka (0,05 ml) nastawionej zawiesiny zarod¬ ników.Na kazdy cylinderek o srednicy 10 cm wpipe- towano 0,1 ml kazdorazowego roztworu substancji o okreslonym stezeniu. Inkubowano 7 dni w tem¬ peraturze 26°C i potem oznaczono stezenie granicz¬ ne, które prowadzi wlasnie jeszcze do zahamowa¬ nia wzrostu grzybów.Przy tescie szeregowego rozcienczenia jako cie¬ kla pozywke zastosowano bulion Sabourauda. Ru- 68 53568 535 3 4 reczki zaszczepiono 2 kroplami nastawionej zawie¬ siny zarodników. Odczytanie nastapilo makrosko¬ powo przez zarejestrowanie stezenia granicznego po 7 dniach inkubowania w temperaturze 26°C.Przy tescie cylindrowym (LT) i przy tescie sze¬ regowego rozcienczenia (RT) uzyskano wTyniki ze¬ stawione w zamieszczonej tablicy.Tablica Dermatofit Trichophyton mentagrophytes ATCC 9129 Trichophyton rubrum ATCC 10218 Test cylindrowy o.S. 1 :16 000 m.S. 1 :16 000 o.S. 1 :16 000 m.S. 1 :16 000 Test szeregowe¬ go rozcienczenia 1 :1,6 miliona 1 : 100 000 | 1 :2 milionów 1 : 100 000 | Zawiesine zarodników dla testu cylindrowego oraz testu szeregowego rozcienczenia nastawiono za pomoca fotometru i roztworu porównawczego siarczanu barowego.Swinki morskie, które odwlosiono w okolicy karku glowy, zainfekowano w tym miejscu gesta zawiesina Trichoptytonu mentagrophytes. Zwie¬ rzeta leczono w ciagu 3 tygodni przez codzienne nanoszenie okolo 1,0 ml 2°/o roztworu, co prowa¬ dzilo do calkowitego wygojenia grzybiczej wysyp¬ ki. Jako rozpuszczalnik sluzyl na przyklad dwu- metylosulfotlenek. Uczulenia skóry nie obserwo¬ wano.Substancja jest nietoksyczna. Przy podawaniu 4000 mg/kg per os grupie 10 myszek zadne zwierze nie zmarlo po 6 dniach. Doustne stosowanie prze¬ cietnej dawki dziennej 61,4 mg/kg w ciagu 42 dni bylo dobrze znoszone przez swinki morskie.Nastepujace przyklady sluza dla blizszego wy¬ jasnienia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Chlorek kwasu N-metylo-N-na- ftylotiokarbaminowego.Do 36,5 ml tiofosgenu, rozpuszczonego w eterze, wkrapla sie 78,6 g N-metylo-a-naftyloaminy i 50,5 g trójetyloaminy, rozpuszczonej w absolutnym eterze, w temperaturze okolo 15°C. Nastepnie za¬ wartosc miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, prze¬ sacza, zageszcza i pozostalosc miesza z rozpuszczal¬ nikiem, takim jak dwumetyloformamid lub ben¬ zen, a nierozpuszczony osad odsacza sie.Sól sodowa 2-merkaptobenzoksazolu 75 g 2-merkaptobenzoksazolu zadaje sie 11,5 g sodu w 500 ml absolutnego etanolu, ogrzewa do wrzenia w ciagu 10 minut pod chlodnica zwrotna i nastepnie zageszcza do sucha.Ester 2-benzoksazolowy kwasu metylo-1-nafty- lodwutiokarbaminowego Sól sodowa 2-merkaptobenzoksazolu proszkuje sie i dodaje do roztworu chlorku kwasu N-metylo- -N-naftylotiokarbaminowego w dwumetyloforma- midzie w stosunku molowym 1 : 1 i calosc ogrzewa do wrzenia w ciagu pól godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie wody i oddziela wy¬ dzielony olej, który wykrystalizowuje. Przy uzy¬ ciu benzenu jako rozpuszczalnika produkt reakcji pozostaje w fazie organicznej, która sie oddziela, przesacza i zageszcza do sucha. Po przekrystali- zowaniu z etanolu otrzymuje sie bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 170—172°C. 5 Przyklad II. Chlorek kwasu /2-benzoksazo- lilo/-dwutioweglowego. 151 g 2-merkaptobenzoksazolu zawiesza sie w chloroformie, dodaje 115 g tiofosgenu; do tej mie¬ szaniny wkrapla sie roztwór 40 g wodorotlenku so¬ dowego w 300 ml wody przy silnym mieszaniu w temperaturze okolo 10°C w ciagu 30 minut. Za¬ wartosc miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, na¬ stepnie oddziela sie chloroformowa faze, przemy¬ wa dwukrotnie woda, osusza i zageszcza do obje¬ tosci 200 ml.Ester 2-benzoksazolowy kwasu metylo-1-nafty- lodwutiokarbaminowego Chlorek kwasu /2-benzoksazolilo/-dwutioweglo- wego nie izoluje sie, raczej rozciencza sie otrzy¬ many wyzej roztwór w chloroformie do ogólnej objetosci 1 500 ml za pomoca chloroformu. Do te¬ go wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 10°C roztwór 157 g N-metylo-a-naftyloaminy i 101 g trójetyloaminy w 200 ml chloroformu w cza¬ sie jednej godziny. Zawartosc miesza sie w ciagu dalszej godziny. Przez dodanie eteru wytraca sie chlorowodorek trójetyloaminy, który odsacza sie.Po zageszczeniu przesaczu pozostalosc rozpuszcza sie w 600 ml etanolu i wykrystalizowany po pew¬ nym czasie produkt reakcji przekrystalizowuje sie z etanolu; powstaja bialawe krysztaly o tempera¬ turze topnienia 170—172°C.Zwiazek o wzorze 1 mozna przerobic w zwykle farmaceutyczne formy uzytkowe, tak wiec na przy¬ klad w masci, zasypki i tinktury. Zawartosc sub¬ stancji czynnej wynosi przy tym od 0,05 do 5%, korzystnie od 0,5 do l°/o. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego estru 2-benzo- ksazolowego kwasu metylo-1-naftylodwutiokarba- minowego o wzorze 1, znamienny tym, ze sól 2- -merkaptobenzoksazolu o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z halogenkiem kwasu N-metylo-N-naftylotio- karbaminowego o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, albo tez N-metylo-a-naftyloami- ne o wzorze 4 poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu /2-benzoksazolilo/-dwutioweglowego o wzo¬ rze 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól sodowa lub potasowa 2- merkaptobenzoksazolu o wzorze

2.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje soli 2-merkaptobenzoksazolu z halogen¬ kiem kwasu N-metylo-N-naftylotiokarbaminowego prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku w temperaturach az do temperatury wrzenia uzyte¬ go rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje N-metylo-a-naftyloaminy z halogenkiem kwasu /2-benzoksazolilo/-dwutioweglowego prowa¬ dzi sie w organicznym rozpuszczalniku w tempe- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6068 535 raturze O—50°C i w obecnosci srodka wiazacego halogenowodór.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy halogenowodór stosuje sie trzeciorzedowa zasade organiczna.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4—5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie chlorowany weglowodór, a reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 5—15°C. WZOD hs-C i o WZÓR 2 ^Y^\ *JkJ CH,-N-C-X II s WZÓR 3 Hal-C—S II s r^Y^ ^s/k^1 CH3-N-H WZÓR A c WZÓR 5 PL PL