PL82381B1

PL82381B1 -

Info

Publication number: PL82381B1
Application number: PL1972155128A
Authority: PL
Original assignee: Boehringer Ingelheim Gmbh
Priority date: 1971-05-04
Filing date: 1972-05-03
Publication date: 1975-10-31
Also published as: AU4181572A; ES402302A1; GB1393161A; HU163960B; IL39341A; BG20593A3; DK129844C; NL7206041A; AT318619B; RO62428A; DD97656A5; US3888851A; IL39341A0; FR2135294B1; BE783044A; DK129844B; FR2135294A1

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych tieno (3,2-d) pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tieno[3,2-d]pirymidyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri i R2 sa- takie same lub rózne i oznaczaja grupe piperazynowa ewentualnie pod¬ stawiona w polozeniu 4 rodnikiecm benzylowym, nizszymi rodnikiem alkilowym lub grupa hydfo- ksyallkilowa, grupe l,4-diazacylklohe|ptaniowa, mor- folLnowa, taomorfolkiiOiwa l-oiksydo*tioimorfoliinowa, 1,1 - dwuksydotiomorfoliinowa, szescioiwadoroi -1,4 - tiazepiinowa lub 1 -oksydo-iszesioiowodoro-l,4-itia- zepinowa, przy czym kazda z podanych grup' heterocyklicznych moze byc podstawiona w szkie¬ lecie weglowym jednym lub dworna nizszymi rodnikami alkilowymi, grupe dwualikanoloaminowa metylomerkaptoetylo-metyloaminowa lub metylo- siuiMiiinyiloietyilo-imeltyiloaminowa, a R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylo- wy lub grupe nitrowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwzakrzepowe.Wedlug wynalazku nowe tieno[3,2-d]pirymidyny wyitwarza sie w sposób nastepujacy.Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstaw¬ ników Zx lub Z2 oznacza grupe zdolna do wy¬ miany, taka jak atom chlorowca, grupa merkapto 10 15 20 25 30 lub podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowym lub aryloalkilowyim grupa merkapto, sulfinylowa lulb isulfonylowa, a drugi z podsitawników Zx lub Z2 ma znaczenie podanej wyzej dla Rx lub R2, poddaje sie w temperaturze 0—250°C reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie, w zaleznosci od reaktyw¬ nosci zdolnej do wymiany grupy, w temperaturze 0—250°C ewentualnie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas i korzystnie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, takiego jak 'dioksan, eter dwumetylowy gl^~^ kolu etylenowego, sulfotlenek metylowy, etanol, lub w srodowisku nadmiaru aminy o ogólnym wzorze 3, stosowanej jako reagent.Jezeli w zwiazku o wzorze 2 podstawnik Zi oznacza atoim chlorowca, podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowym lub aryiloalkilowym grupe S'U'lfinyiowa lub isulfonylowa, to wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 100— —150°C, jesli natomiast Zx oznacza podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowym lub aryloalkilo- wym grupe merkapto, to reakcje te prowadzi sie ewentualnie w naczyniu zamkniejtym, korzystnie w temperaturze 100^2'00°C.Jezeli iw zwiazku o wzorze 2 podstawnik Z2 oznacza atom chlorowca, to wówczas reakcje pro¬ wadzi isie korzystnie w temiperaturize i0—40^C, jeslli natoimiasit Z2 oznacza igrupe merkapto ilub podsta¬ wiona rodnikiem alkilowym, arylowyin Hub arylo- 8238182381 3 ' 4 alkilowym igrulpe merkapto, suOlfimylowa fljub sulfo¬ nyIowa, to reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze 1100—I2Q0'°C.W przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 stanowia jednakowe podstawniki, mozna jako substrat stosowac zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym oba podstaw¬ niki Zx i Z2 stanowia zdolne do wymiany grupy, a wówczas reakcja zachodzi stopniowo. I tak np. podczas reakcji 2,4-dwuchlorotieno[i3,2-d]pirymidy- ny atom chloru w polozeniu 4 wymienia sie juz w temperaturze 0^40°C, a nastepnie dopiero w podwyzszonej temperaturze wymienia sie atom -eMoru w polozeniu 2.W przypadku wyjtwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznaczaja wolna w polozeniu 4 grupe piperazynowa lub 1-4-diaza- cyklopentanowa, korzystnym jest, jesli na okres trwania reakcji grupe iminowa w zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 i/lub grupe iminowa w odpowiednio podsitawionej piperazynie lub l,4^diazacykIohepta- nie zabezpiecza sie znana grupa zabezpieczajaca, np. rodnikiem acylowym, takim jak rodnik formy- lowy, acetylowy lub benzoilowy, lub grupa kar- boetoksyflowa. Te grupy zabezpieczajace nastepnie odszczepia sie, np. ihydrolitycznie w obecnosci kwa¬ su lub zasady w 'temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Odszczepianie grupy zabezpieczajacej ze zwiazków S-tlenkowych o wzorze ,1 korzysitnie prowadzi sie hydrolitycznie w obecnosci zasady, np. w obecno¬ sci wodorotlenku potasowego.Tnny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma niz¬ szymi rodnikami alkilowymi grupe l^oksydotio¬ morfolinowa, 1,1-diwuoksydotiomorfolinowa, l-o- ksydoHszesiciowodoro-l,4-(tiazepinowa lub metylo- sulfinyloetylo-metyloaminowa, utlenia sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 d R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, jeden z podstawników R5 i R6 oznacza ewentualnie podstawiona jedrnymi lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi grupe tio¬ morfolinowa, szesciowodoro-l,4Htiazepinowa lub metylomerkaptoetylo-mdtyloaminowa, a drugi z podstawników R5 i R6 ma znaczenie podane wy¬ zej dla Rx lub R2.Uiffienianie prowadzi sie skutecznie za pomoca znanych utleniaczy, takich jak nadtlenek wodoru, kwas nadoctowy, metanadjodan sodowy lub nad¬ manganian potasowy, najlepiej w srodowisku roz¬ puszczalnika, np. w kwasie octowym lodowatym, i korzysitnie w temperaturze 0—&0°C. Jezeli utle¬ nianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego lub metanadjodanu sodowego, to wówczas otrzymuje sie korzystnie S-tlenkowe zwiazki o wzorze 1, jesli natomiast utlenianie prowadzi sie za pomoca nadmanganianu potasowe¬ go, to otrzymuje sie korzystnie S,S-idwutlenkowe zwiazki o ogólnym wzorze 1.W przypadku wytwarzania nowych tieno[3,2-d] pirymidyn, stanowiacych grupe zwiazków objetych wzorem ogólnym 1, lecz dla jasniejszego ich zde¬ finiowania przedsitawionyich wzorem ogólnym la, w którym jeden z podstawników Rx lub E2 ozna¬ cza grupe piperazynawa lub dwualkanoloaminowa, a drugi z symboli Rx lub R2 oznacza grupe mbr- folinowa, tiamorfolinowa, 1-oksydotiomorfolinowa lub 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa, a R3 oznacza atom chlorowca ktb grupe nitrowa, wprowadza sie w reakcje zwiazek o wzorze ogólnym 2a, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, z amina o wzorze ogólnym H-Rj, w którym Rx ma znaczenie wyzej podane.W przypadku wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe dwuetanoloaminowa, piperazynowa, N-metylopipe- razynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, l^oksydo- lub 1,1-dwuoksydotio'morfolinowa, R2 oznacza gru¬ pe piperazynowa, tiomorfolinowa, 1-oksydo- lub 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe mety¬ lowa, zwiazek o wzorze 2b, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji z ami¬ na o wzorze ogólnym H-Rj, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie.Subsitraty o ogólnych wzorach 2—4 otrzymuje sie znanymi sposobami (wylozony opis patentowy NRF nr 1470356 lub opis patentowy St. Zjedn.Ajmer. nr 3475429). I tak np. podczas reakcji 2,4- -diwuchlorotieno[3,2-d]{pirymidyny z odpowiednia amina w niskiej temperaturze, np. w temperatu¬ rze 0^40WC, otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 2- -chloro-4-aminowy o ogólnym wzorze 2.Na drodze lagodnej hydrolizy 2,4^dwuchlorotie- no-[3,2-d]pirymidyny za pomoca równowaznika wodorotlenku metalu alkalicznego w niskiej tem¬ peraturze, otrzymuje sie odpowiednia 2-chloro-4- -hydroksytieno[3,2-d]pirymidyne, która nastepnie w podwyzszonej temperaturze poddaje sie reakcji z odpowiednia amina. Otrzymany zwiazek 2-ami- no-4-hydroksylowy przeksztalca sie dalej w odpo¬ wiedni zwiazek 2-amiino-4-chlorowcowy o ogólnym wzorze 2.Zwiazek chlorowcowy o ogólnym wzorze 2 moz¬ na z odpowiednim merkapto- lub hydroksyzwiaz- kiem w obecnosci mocnej zasady przeksztalcic w odpowiedni, podstawiony merkapto- lub hydroksy- zwiazek o ogólnym wzorze 2, a otrzymany odpo¬ wiednio podstawiony merkapitozwiazek o wzorze 2 mozna za pomoca utleniania dalej przeksztalcic w odpowiedni zwiazek isiuitfinyllowy lub sulfonylowy.Stosowane jako substraty zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i/lub R4 oznaczaja atomy chlorowca lub grupy nitrowe, otrzymuje sie na drodze nitrowania lub chlorowcowania 2,4-dwuhy- droksytieno[3,2-d]pirymidyin, przeksztalcania w od¬ powiednie zwiazki 2,4-dwuehlorowcowe i nastepnej reakcji z odpowiednia amina w niskiej tempera¬ turze, np. w temperaturze 0—40°C.Subsitraty o wzorze 4 otrzymuje sie korzystnie pierwszym z sposobów wedlug wynalazku.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami. Do kwasów takich zalicza sie np. kwas solny, bromowodorowy, siar- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082381 kowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.Nowe zwiazki o wzorze 1, jak poprzednio wspomniano, wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza silne dzialanie powstrzymu¬ jace skupianie i zlepianie sie tronibocytów. Roz¬ maite z zwiazków o wzorze 1, np. takie, które sa podstawione grupa 1-oksydotiomorfolinowa, wyka¬ zuja takze dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi. I tak np. domiesniowe zaaplikowanie uspio¬ nym kotom dawki 0,1 mg 7-cMoro-,2-piper«azyno-4- -!(l-oksydotiomorfolino)Htieno[3,2-d)pirymidyny na 1 kg wagi zwierzecia powoduje 25% obnizenie cisnienia krwi w porównaniu z wyjsciowa warto¬ scia tego cisnienia, w okresie czasu dluzszym niz 60 minut (rejestracja w A. carotis poprzez prze¬ twornik cisnieniowy Statham'a).Dzialanie powstrzymujace skupianie sie trombo¬ cytow mozna stwierdzic mdtoda Bom'a i Cross'a [J. Fhysiol. 170, 397 (1964)] lub K. Bredin'a [Schweiz. Med. Wschr. 95, 055^660 (1965)], a od¬ dzialywanie na zlepianie sie trombocytow mozna wykrywac za pomoca tak zwanej próby retencji, np. wedlug Morris'a (E. Deultsch, E. Gerlach i K.Moser.: 1. Internationales Symposium iiber Stoff- Tablica 1 Badane substancje o ogólnym wzorze 1 c Sub¬ stancja A B C D E F G H I J K Nazwa zwiazku dwuchlorowodorek 2-piiperazyno-4- H(l-oksydotiomorfoliino)-7-metylotie- no[3,2-d]pirymidyny dwuchlorowodorek 2Jpiperazyno-4- -(1-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d] pirymidyny dwuchilorowodorek 2-fp4perazyno-4- H(l-dksydotiomorfolino)-6-mety(lotie- 'no[3,2Hd]pirymidyny dwuchlorowodorek 4-piperazyno-2- H(l-oksydotiomorfolino)-6-metylotieno [3,2-d]pirymidyny 4-piiperazyno-2H(l-oksydotiomorfoli- no)-ltieno[3,2-d]ipirymidyny w posta¬ ci dwuchlorowodorku dwuchlorowodorek 2^piperazyno-4- -itioniorfo(lkio-7-metyio(tieno[3,2^d]pi- rymidyny dwuchlorowodorek 2ipiperazyno-4- -tiomorfolindtieno[3,2-d]pirymidyny dwuchilorowodorek 7-!bromo-2ipipe- razyno-4J(l-oksydotiomorfolino)-tie- no[3,2-d]pirymidyny dwuchlorowodorek 7-chloro-2-pipe- razyno-4n(l-oksydotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyny dwuchlorowodorek 6-'Chloro-2ipipera- zyino-4-i(l-oksydotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirym'idyny dwuchlorowodorek 7^bromo-4-morfo- lino-2-piperazynotieno[3,2^d]pirymi- dyny wechsel und Membranjpermeabilitat von Erythro- zyten und Thromibozyten, Wieden ,1969, wydanie Georg Thieme Yerilag, Stuttgart). Badania w ukla¬ dzie krazenia prowadzono na uspionych kotach lub psach [Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)].Dla podanych nizej w tablicy 1 substancji czyn¬ nych oznakowanych literami A—K okreslano od¬ powiednie wlasciwosci metoda Morris'a i Born'a.Podanymi nizej metodami badan 1).—3). poslu¬ zono sie przy okreslaniu wyszczególnionych nizej w tablicy 2 wlasciwosci substancji czynnych A—K. 1). Okreslanie skupiania sie trombocytow we¬ dlug Morris'a. W celu okreslenia dzialania sub¬ stancji czynnych powstrzymujacego skupiania sie trombocytow, w kazdym przypadku odpdpetowuje sie 1 ml ludzkiej krwi do malej probówki oraz badana substancje do koncowego stezenia równego 5.10—5 mola/litr lub 1.10—5 mola/litr. Probówki pozostawia sie w ciagu 10 minut w inkubatorze w temperaturze 37°C. Do polowy probówki doda¬ je sie nastepnie po 1 g szklanych perelek (np.Glass-Beads for gas-chromatography, firmy BDH, Poole, Wielka Brytania), po czym zamokniete pro¬ bówki umieszcza sie na tarczy obracajacej sie wo¬ kól poziomej osi i porusza je w ciajgu 1 minulty, dzieki czemu dochodzi ido dokladnego zetkniecia perelek szklanych z krwia. Nastepnie krew w tych samych probówkach pozostawia sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, przy czym za¬ chodzi zadowalajaca sedymentacja erytrocytów.Z warstwy osocza znajdujacej sie nad warstwa sedymentacyjna odbiera sie 0,01 ml osocza, roz¬ ciencza go roztworem celoskopowym w stosunku 1:8000 i liczy ilosc plytek w celoskopie (mikro¬ skopie biologicznym). Okresla sie z 4—6 prób sre¬ dnia wartosc procentowego obnizenia ilosci zlep¬ ków pod wplywem substancji czynnej (w porów¬ naniu z zawartoscia probówek bez szklanych pe¬ relek). 2). Okreslanie skupiania sie trombocytow we¬ dlug Born'a i Cross'a. Skupianie sie trombocy¬ tow mierzy sie w obfitujacym w pfyitki krwi oso¬ czu zdrowych osobników .doswiadczalnych. Mierzy sie i rejestruje fotometrycznie przebieg spadku op¬ tycznej gestosci osrodka po dodaniu dwufosfora- nu adenozyny (ADP). Z kata nachylenia krzywej gestosci optycznej ustala sie szybkosc skupiania trombocytow. Punkt na krzywej, w którym wy¬ stepuje najwieksza przezroczystosc sluzy do obli¬ czania „gestosci optycznej".Wprowadza sie mozliwie nieznaczne dawki ADP, ale takie, by nastepowalo nieodwracalne skupia¬ nie. Przed dodaniem ADP, osocze w kazdym przy¬ padku z róznymi ilosciami badanej substancji czyn¬ nej utrzymuje sie w ciagu 10 minut w inkubato¬ rze w temperaturze 37°C.W podanej nizej tablicy 2 podano dla tej pró¬ by izmniejszenie szybkosci skupiania sie i obniize- 60 nie przezroczystosci osocza obfitujacego w plytki krwi. Podane liczby wyrazaja procentowa zmiane wartosci w porównaniu z ta sama plazma bez wplywu badanej substancji czynnej. Dane z pró¬ by stanowia srednia wartosc z dwóch oznaczen. 65 W odpowiedniej kolumnie tablicy 2 pierwsza licz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5582381 ba dotyczy szybkosci skupiania sie trombocytów, a druga liczba dotyczy „gestosci optycznej" ba¬ danego osrodka. 3). Ostra toksycznosc niektórych substancji czynnych okresla sie na myszach (czas obserwacji równy 14 dni) czesciowo orientacyjnie lub jako LD50 z procentowego kompletu zwierzat, które zmarly po róznych dawkach podczas okresu ob¬ serwacji (J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949)]. 8 10 sie pod próznia, a otrzymane jako pozostalosc krysztaly przefcrystalizowuje sie dwukrotnie z ukladu etanol-dioksan z dodatkiem wegla ak¬ tywowanego. Otrzymuje sie 40 g (50% wydajnosci teoretycznej) (produktu tytulowego o temperaturze topnienia 177,5—178,5°C. Analiza elementarna wy¬ kazuje: CeHiBrClaNaS (284,0); obliczono: C 25,40 H 0,36 Br 28,18 N 9,88 S 11,30; znaleziono: C 25,80 H' 0,52 Br 27,90 N 9,86 S 11,35.Tablica 2 Wyniki prób wedlug 1).—3). dla substancja czynnych A—K Sub¬ stancja A B C D E F G H I J K próba Morris^ stezenie molowe 5.10-r5 75«/o 93% 97% 87% 100% 94% 100% 93% 96% 92% 96% 1.10-5 26% 76% 83% 54% 86% 67% 85% 91% 91% 91% 80% próba Born'a stezenie molowe 3.10-5 65/82 100/100 100/100 100/100 100/100 ' 55/85 96/98 100/100 100/100 100/100 1.10-5 25/28 100/100 100/100 100/100 96/98 48/49 72/92 100/100 100/100 100/100 82/92 DD50 (doustnie na myszach) 290 mg/kg 472 mg/kg 1070 mg/kg 250 mg/kg 450 mg/kg ~350 mg/kg 250 mg/kg 150 mg/kg Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. 7-bromo-2,4^dwuchlorottieno[3l2- -djpiryimidyna Z 90 g (0,54 mdla) 2,4^dwuhydroksytieno{3,2-d] pirymidyny (wytworzonej z 3-aiminotiofenokarbo- ksyilanu-2 metylu i mocznika) sporzadza sie w 2,5 litra kwasu octowego lodowatego zawiesine i ogrze¬ wa do tamperatoiTy 80°C. Do miefszaniny tej mie¬ szajac wkrapla sie 275 g (1,72 mola) bromu i mie¬ sza (nadal w ciagu 2 godzin w temperaturze 80°C.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia do ob¬ jetosci 500 ml i wlewa do okolo 2 litrów wody.Wytraca sie krystaliczna 7-bromo-2,4Jdwuhydro- ksytieno[3,2-d|piryimidyne odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy pod próznia w tempe¬ raturze 100°C, otrzymujac 85 g surowego pro¬ duktu. 70 g (0,282 mola) surowej 7-bramo-2,4-clwuhy- droksytieno[3,2-d]pirymidyiny wprowadza sie do mieszaniny 600 ml tlenochlorku fosforu i 80 ml pirydyny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze 60°C wywolujac ciemne zabarwienie i przechodzenie substancji w znacznym stopniu do roztworu.W celu calkowitego zakonczenia reakcji miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nadmiar itlenochilorku fosforu oddestylowu- je sie pod próznia, a pozostalosc ostroznie miesza sie z woda i lodem. Warstwe wodna ekstrahuje sie chloroformem, a warsJtwe chloroformowa suszy sie nad bezwodna soda. Rozpuszczalnik odpedza 35 40 45 50 55 65 Przyklad II. 2,4,6-|trójchlorotieno[3,2^d]piry- midyna i 2,4,7-trójchlorotieno[3,2^d]pirymidyna Z 200 g (1,19 mola) 2,4^dwuhydroksytieno[3,2-d] pirymidyny sporzadza sie zawiesine w 3 litrach kwasu octowego lodowatego i ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do zawie¬ siny tej w ciagu 5 godzin wprowadza sie 120 g (1,7 mola) chloru, przy czyim substancja wywolu¬ jac brunatne zabarwienie przechodzi do roztworu.Mieszam*ne reakcyjna zateza sie pod próznia do objetosci 1000 ml i zadaje 2 kg lodu. Wytracajaca sie mieszanine 6-cMoro-2,4-dwuhydrok5ytieno-[3,2- -d]pirymidyny i 7-chloro-2,4-dwuhydroksytieno[3,2- -djpirymidyny odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, przemywa acetonem i suszy pod próznia w temperaturze 100°C, otrzymujac 160 g surowego produktu.Z otrzymanego surowego produktu sporzadza sie zawiesine w 1,4 litra tlenochlorku fosforu i ogrze¬ wa chlodnica zwrotna. Powstaje wówczas ciemno za¬ barwiony klarowny roztwór. Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie pod próznia do objetosci okolo 400 ml i ostroznie miesza z 2 litrami wody i lodu.Warstwe wodna ekstrahuje sie 5-krotnie porcja¬ mi po 500 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe odbarwia sie na drodze traktowania weglem aktywowanym, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza do sucha. 150 g otrzymanej po¬ zostalosci rozdziela sie droga chromatografii ko¬ lumnowej (na zelu krzemionkowym do chromato¬ grafii kolumnowej o granulacji 0,05—0,2 mm firmy Merck; eluent: Uklad heksan-chlorek metylenu =82381 9 1 :3). Po nieznacznej ilasci 2,4,6,7-czterochloroitie- no[3,2-dlpiryimidyny eluuje sie frakcje 2,4,6-trój- cMorotieno[3,2-d]pirymidyny, a nasltepnie 2,4,7-trój- cMorotieino[3,2-d]pirymiidyny. Jeidnorodne frakcje zateza sie do sucha i przekrystalizowuje, otrzymu¬ jac: a) 1,6 g 2,4,6,7-iczterochioratieno[3,2-d]piryniidy- ny o temperaturze topnienia 118—il20°C, wzorze suimacryczinyim C^G^O^S i(l273,94) i o skladnie: obliczono: C 26,32 H 0,00 N 10,22 znaleziono: C 26,25 H 0,17 N 10,27; b) 70 g (24,6% wydajnosci teoretycznej) 2,4,6- Htrójchlorotieno[3,2-d]pirymidyny o temperaturze topnienia 144°C (z etanolu), wzorze sumarycznym C6H1C13N2S (239,53) i o skladzie: obliczono: C 30,05 H 0,42 N 11,72 S il3,40 znaleziono: C 29,55 H 0,32 N 112,14 iS 13,01; c) 40 g (14,1% wydajnosci (teoretycznej) 2,4,7- trójchloroitieno[3,2-d]pirym,idyny o temperaturze topnienia 177,5^178,5°C ((z izopropanolu), wzorze sumarycznym CeHiOsN^S (239,53) i o skladzie: obliczono: C 30,05 H 0,42 N fll,72 znaleziono: C 30,10 H 0,39 N 11,94.Przyklad III. S^HdwucMoro-B-nitroltieno^^- -d]pirymidyna i 2,4-dwucMoro-7-nLtrotieno[3,2-d] pirymidyna Do mieszaniny 400 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 400 ml dymiacego kwasu azotowego ener¬ gicznie mieszajac porcjami wprowadza sie w tem¬ peraturze —5 do ^2°C 142,5 g (0,85 mola) 2,4- -dwuhydroksyftienD[3,2-d]piirymidyny w ciagu 1 go¬ dziny. Po powsJtaniu klarownego roztworu, miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie na lód, wyltracajaca sie krystaliczna mieszanine 2,4-dwuihydroksy-6-niltro- tieno[3,2^d]}pirymidyny i 2,4-dwuhydroksy-7-niitro- tieno[3,2-djpirymidyny odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego i suszy pod próznia, otrzymujac 112 g su¬ rowego produktu.Otrzymany surowy produkt ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z* 500 ml tlenochlorku fosforu i 75 ml pirydyny do otrzy¬ mania klarownego, czerwonoibrunatno-zabarwione- go roztworu (w ciagu okolo 4 godzin). Nadmiar tlenochlorku fosforu odpedza sie pod próznia a pozositalosc wylewa na lód. Wytracony, jasno- brazowo zabarwiony produkt surowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy pod próznia i rozdziela na drodze chromatografii kolumnowej (na zelu krzemionkowym do chromatografii kolumnowej o granulacji 0,2—0,5 mm firmy Merck; eluent: uklad heksan-octan etylowy = 5:1). Eluuje sie kolejno dwie jednorodne frakcje, które zateza sie do sucha i przekrystalizowuje, otrzymujac: a) 21 g (16% wydajnosci teoretycznej) 2,4-dwu- chloro-e-nitrotienofSjS-dllpirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 171°C (z izopropanolu), wzorze su¬ marycznym C6H1iCl2N3[02S 1(250,08) i o skladzie: obliczono: C 28,80 H 0,40 Cl 28,37 N 16,80 S 12,82 znaleziono: C 29,00 H 0,49 Cl 28,70 N 16,57 S 12,70; b) 19,5 g (14,8% wydajnosci teoretycznej) 2,4- -,trójchlloTO-7Hnitriotieno[3,2-dJpi;rymidyny o tempe¬ raturze Jopnienia 205°C (z ukladu etanol-octan ety- 10 Iowy) wzorze suimiaryoznym C^HiCl^N^O^S (250^08) i o skladzie: obliczono: C 28,80 , H 0,40 N 16,80 S 12,82 znaleziono: C 28,90 H 0,59 iN 17,17 S 12,78. 5 Przyklad TV. 2-chloro-4-morfolino-6-nitrotie- no[3,2-d]ipi Mieszanine 2,5 g (0,01 mola) 2,4-dwuchloro-6-ni- trotieno[3,2-d]pirymidyny, 2,6 g (0,03 mola) morfo- liny i 100 ml etanolu miesza sie w cia&u 5 godzin io w temperaturze pokojowej, a nastepnie zadaje podwójna iloscia wody. Zólte kryszitaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i przekrysitalizowuje z ukladu etanol-dioksan, otrzymujac 2,5 g (83,0% wydajnosci teoretycznej) i* produktu tytulowego o temperaiturze topnienia 272°C, wzorze sumarycznym CioHgOlN^jS (300,74) i o skladzie: obliczono: C 39,95 H 3,02 Cl 11,78 N 18,63 S 10,66 znaleziono: C 40,05 H 2,94 Cl 11,95 N 18,47 S 10,42. 20 Podane nizej przyklady opisuja wytwarzanie no¬ wych zwiazków.Przyklad V. 7-bromoH2-lpiperazyno-4- dotiomorfoliino)tieno[3,2Hd]ipir3rmidyna 25 Do stopu 10 g bezwodnej piperazyny w tempe¬ raturze 140°C mieszajac wprowadza sie 6 g (0,016 mola) 7-bromo-2-chloro-4-;(il-aksydotiomorfo- lino)Htienio[3,2-d]!pirymidyny (o temperaturze to¬ pnienia 215°C) i mieszanine utrzymuje w tempera- 30 turze 140°C w ciagu dalszych 15 minut. Po ochlo¬ dzeniu, mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformo¬ wa suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza do sucha, a pozostalosc przekrysitalizowuje sie dwu- 35 krotnie z izopropanolu, otrzymujac 5 g (73,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 229°C, o wzorze sumarycznym C14H1^BrN5OS2 (416,37) i o skladzie: obliczono: C 40,40 H 4,36 Br 19,(20 S 15,40 40 znaleziono: C 40,45 H 4,34 Br 19,23 S 15,21 Otrzymana zasade rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego. Chlorowodorek zasady wytraca sie eterem i przekrystalizowuje z ukladu izopropanol-woda, 45 otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 256— —i258°C, o wzorze sumarycznym C^H^BrNs*^ • . HC1 • H20 (470,86) i o skladzie: obliczono: C 35,71 H 4,50 N 14,87 Cl 7,5)3 Br 16,97 znaleziono: C 36,02 H 4,32 N 14,85 Cl 7,55 Br 17,20. 50 Analogicznie wytwarza sie nasitejpujace zwiazki: a) 7Hbromo-2Hpiiperazyno-4-morfiolino!tieno[3,2-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 184—il85°C) z 7nbromo-2Hchloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirymi- dyny (o temperaturze topnienia 212°C) i pipera- 55 zyny; b) 7-bromo-2-«dwuetanol!oamino-4-(lHolksydotIo- morfólino)-ttieno[3,2-dJpiryimidyne (o temperaturze topnienia 210—211°C po przekrytstalizowaniu z dio¬ ksanu) z 7-(bromó-2-chloro-4-((l-oksydo(tiomorfoliino)- 60 -tieno[3,2-d]pirymidyny (o (temperaiturze topnienia 215°C) i dwuetanoloaminy; c) 7-bromo-2-piperazyno-4-itiomorfoilinotieno[3,2- -djpirymidyne (której chlorowodorek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej wykazuje temperatu- 65 re topnienia 296^297°C; z ukladu izopropanol-wo-82381 11 da) z T-toroino-a-cWloro^-tiomorfolinotienotS^^d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 189—190°C) i piperazyny; folino)-tieno[3,2-d]pirymidyne w,postaci chlorowo¬ dorku o temperaturze topnienia 299—301°C; z ukla¬ du etanol-woda) z 7Hbromo-2-chloro-4-t(l,l-dwu- oiksydot;iomor!folino)-tieno[3,2Hd]pkymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 298°C) i piperazyny; e) 7-"chloro-4-morfolino-2Hpiperazynotieno [3,2-d] pirymidyne (w postaci zawierajacego 1 mol wody krystalizacyjnej dwuchlorowodorku o temperatu¬ rze topnienia 256°C z rozkladem; z ukladu etanol- ~-woda) z 2,7-dwuchloro-4-mortfolinotieno[3,2-d]piry- midyny (o temperaturze topnienia 186—187°C) i pi¬ perazyny; f)7-chloro-l2ipiperazyno-4-(l-o!bsydoti'omorfolino)- -(tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 245^246,5°C; z ksylenu) z 2,7-dwuchloro-4-{l-okisy- dotiomoirfolino)-rtieno[i3,2-d]pirymiidyny (o tempera¬ turze topnienia 244^245°C) i piperazyny; g) 7-chloro-2ipiiperazyno-4-itiomorfolinotieno[3,2- -d]pirymidyny (w postaci zawierajacego 2 mole wody krystalizacyjnej chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 288°C z rozkladem) z 2,7-dwuchlo- ro-4-ltiomorfolinotieno[3,2-d}pirymidyny (o tempe¬ raturze topnienia 179°C) i piperazyny; h) 7-chloro-2-p'iperazyno-4-(l,l-dwuoksydotiomor- fcftino)tieno[3,2-d]pirymidyne (w postaci zawieraja¬ cego 3 mole wody krystalizacyjnej chlorowodorku o temperaturze topnienia j 281°C z rozkladem) z 2,7- dwuchloro-4-i( 1,1-dwuoksydotiomorfolino)-tie- no[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 312^313°C) i piperazyny; i) 7-chloro-2-dwuetanoloamino-4-l(l-oksydotiomor- folino)-,tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze to¬ pnienia il79^180°C) z 2,7-idiwuchloro-4-(l-oksydo- tiomorfolino)-Itieno[3,2-d]pirymidyny (o temperactu- rze topnienia 244—i245°C) i dwuetanoloaminy; j) 6,7- dwuchloro-2-piperazyno-4-( 1-oksydotiomor- folino)tieno[3,2-d]pirymidyna (o temperaturze top¬ nienia 230—232°C; z izopropanolu) z 2,6,7-trójchlo- ro-4n(il-oksydotiomorfolino)- tieno[3,2 - djpirymidyny (o temperaturze (topnienia 207—i209°C i piperazyny, oraz k) 7-cMoro-2j(N-metylopiperazyno)-4-(l-oksydo- tiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperatu¬ rze topnienia 140°C z izopropanolu) z 2,7^dwuchlo- ro-4-(l-oksydotiomorfolino)-tieno -[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 244—245°C) i N^metylo- piperazyny.Przyklad VI. 4-morfolino-7-nitro-2-piperazy- notieno[3,2-d]pirymidyna Roztwór 2,26 g (0,0075 mola) 2-chloro-4-morfoli- no-7-nitro(tieno[i3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 208°C) i 6,5 g (0,075 mola) bezwodnej pi¬ perazyny w 50 ml dioksanu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 30 minut. Po ochlodzeniu ciemnopomaranczowo zabarwiona mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w chlorku metylenu, trzykrotnie przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i przesacza znad wegla aktywowanego. Krysztaly otrzymane jako pozostalosc po zatezeniu przekrys/talizowuje sie 12 z izopropanolu, otrzymujac 2,0 g (76% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 202^205°C, o wzorze sumarycznym C^H^NeOjS (350,41) i o skladzie: 5 obliczono: C 48,00 H 5y17 N 24,00 S 9,14 znaleziono: C 47,90 H 5,14 N 23,70 S 9,22.W analogiczny sposób jak w przykladzie VI: a) 7-nitro-2-piperazyno-4-ltiomorfolinotieno [3,2-d] pirymidyne, której chlorowodorek wykazuje tem- io perature topnienia 282°C (z ukladu etanol-woda), wytwarza sie z 2-chloro-7-nitro-4-tiomorfolinotie- no[3,2-djpirymidyny (o temperaturze topnienia 217°C) i piperazyny, w ciagu 3 godzin reakcji; b) 7-nitro-2Hpiperazyno-4-(l-c^sydotiomor!folino)- 15 -tieno[3,2-d]pirymidyne, której chlorowodorek za¬ wierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazu¬ je itemperature topnienia 245°C z rozkladem, wy¬ twarza sie z 2^chloro-7-nitro-4-i(l-oksydotiomorfo- lino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top- 20 nienia 216—218°C) i piperazyny w ciagu 3 godzin reakcji; c) 7-ni:tro-2Hpiperazyno-4-;(l,l-dwuoksydotiomor- foilino)-tieno[3,2-d]!pirymidyne, której chlorowodo¬ rek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej wy- 25 kazuje temperature topnienia powyzej 330°C (z ukladu etanol-woda), wytwarza sie z 2-chloro- -7-nitro - 4 -(l,l-dwuoksydatiomorfolino)-ftieno[3,2-d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 267°C) i pi¬ perazyny w ciagu 3 godzin reakcji; 30 d) 4-morfolino-6-nitro-'2-piperazynotieno[3,2-d]pi- rymidyne (o temperaturze topnienia 196°C z roz¬ kladem) wytwarza sie z 2-chloroj4-morfolino-6- -nitrotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 272°C) i piperazyny w ciagu 30 minut re- 35 akcji w temperaturze 70°C; e) 6-nitro-2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno[3,2-d] pirymidyne, której chlorowodorek zawierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazuje temperature topnienia powyzej 330°C (z ukladu etanol-woda), 40 wytwarza sie z 2^ch]oro-6-nitTo-4-tiomorfolinotie- no[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 222°C) i piperazyny w ciagu 30 minut reakcji w temperaturze 30 minut; f) 6-initro-2-piperazyno-4-!(l-o(ksydo(tiomorfolino)- 45 -tieno[3,2-d]-pirymidyne, której chlorowodorek za¬ wierajacy 1 mol woidy kryistalizacyjnej wykazuje temperature topnienia powyzej 330°C (z ukladu etanol-(woda), wytwarza isie z l2nchlloroH6Hnfltro-4- -(1-ioksydotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyny (o 50 temperaturze topnienia 293°C z rozkladem) i pi¬ perazyny w ciagu 1 godziny reakcji w temperatu¬ rze 80°C; g) 6-nitro-2-piperazyno-4n(l,l-dwuoksydotiomor- folino)-tieno-[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze to- 55 pnienia powyzej 300°C) wytwarza sie z 2-chloro- -6-miitro - 4 -(1,1-dwuoksydotiomorfolino)-tieno[3,2^d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 269°C) i pi¬ perazyny w ciagu 30 minut reakcji w tempera¬ turze 60°C; 60 h) 6-chloro-4^morfolino-2ipiperazynotieno[3,2-d] pirymidyne, której dwuchlorowodorek zawierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazuje tempe¬ rature topnienia 195°C z rozkladem (z ukladu eta¬ nol-woda), wytwarza sie z 2,6-dwuchloro-4-morfo- 65 linotieno[3,2-dJpirymidyny (o temperaturze topnie-/ 13 nia 169^C) i piperazyny w ciagu 3 godzin reakcji w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna; i) 6-cMoro-2-piperazyno-4^tiomorfolmotieno [3,2- -d]pirymidyne, której dwuchlorowodorek zawiera¬ jacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazuje temperature itopnienia 265°C z rozkladem (z ukla¬ du etanol-woda), wytwarza sie z 2,6-dwuchloro-4- -tiomorfoliinoitieno[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze (topnienia L65°C) ii piperazyny (w ciajgu 3 godzin reakcji w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna; j) 6-chloro-2Hpiperazyno-4H(l,l-dwuoksydotiomor- folino)Htieno[3,2-d]tirymidyine, której chlorowodo¬ rek zawierajacy 0,5 mola wody kryistalizacyjnej wykazuje temperature topnienia 280°C z rozkla¬ dem, wytwarza sie z 2,6-dwuichloro-4-(l,l-dwuo- ksydatiomorfolino)-tieno[3,2-d]pkymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 237—i238°C) i piperazyny w ciagu 2 godzin reakcji w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna; oraz k) 6-chloroJ2-piperazyino-4-(l-otesydotiom'Orfoli- no)- rek zawierajacy 1 mol wody krysltalizacyijnej wy¬ kazuje temperature topnienia 208°C z rozkladem, wytwarza sie z 2,6-dwuchloro-4-t(l-oksydoitiomor- folino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 263°C) i piperazyny w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Przyklad VII. 2^piperazyno-4^(l-oksy dotio- morfolino)-tieno[3,2-d]piryimidyna Mieszanine 10 g (0,035 mola) 2-chloro-;4- doitiomorfolino)-tieno[3,'2-dJpirymidyny (o tempe¬ raturze topnienia 233°C) i 14 g (0,088 mola) 1-kar- boeltoksypiperazyny ogrzewa sie w ciagu 20 minut w temperaturze 150°C i po ochlodzeniu wlewa do wody z lodem. Wytracona 2-(4-karboeitoklsypipera- zyno)-4n(l-okisydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidy- ne odsacza sie pod (zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa woda, suszy i przekrys-talizowuje z toluenu, otrzymujac 10,2 g (73% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 197—il98°C, o wzorze sumarycznym C^I^^NsiO^ (409,54) i o skladzie: obliczono: C 49,97 H 5,65 N 17^10 6 15,03 znaleziono: C 50,25 H 5,60 N 17,05 S 15,84.Mieszanine 10^2 g (0,025 mola) powyzszego zwiazku karboetoksypiperazynowego, 12 g (0,214 mola) wodorotlenku potasowego i 250 ml izopro¬ panolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie starannie odpedza sie rozpuszczalnik pod próznia, zadaje pozostalosc woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe metylenowa prze¬ mywa sie za pomoca wody, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odpedza pod próznia.Otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 6,5 g (78% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 166—168°C, o wzorze sumarycznym Ci4H19N50S2 (337,46) i o skladzie: obliczono: C 49,80 H 5,78 N 30,74 znaleziono: C 49,60 H 15,91 N 120,70.W analogiczny sposólb jak w przykladzie VII: a) 6-metylo-4-piperazyno-2H(il-oksydotiomorfoli- 14 no)-tieno[3,2-d]piryimidyne (o % temperaturze topnie¬ nia i248°C; iz ukladu eJtanioUndiokisan)., wytwarza sie z 4-i(4-karboetoksypiperazyino)-fi-chloro-6-meftylotie- no[3,2-d]pirymidyiny (o temperaturze topnienia 5 167°C) i Utlenku tiomiorfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4-((4-karboetoksypiperazyne)-6-mdtylo-2- -/ (ii -:oksydotiomorfofliiino)-itieno[3;2-dJpirymidyne (o temperaturze itopnienia 230°C); b) 4-piperazyno-,2H(l-oksydotiomorfolino)-tieno 10 [3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 212^ -J213°C; z izopropanolu) wytwarza sie z 4n(4^kar- boetoksypiperazyno)-'2- cMorotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 145—<1460C) i 1-tlenku tiomo-rfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4-(4- 15 -karboetoksypiperazyno) - 2 - (1 - oksydotiomorfolino) tieno [3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 196^197°C); c) 4-piperazyno-2-tiomorfolinotieno [3,2- dJpirymi¬ dyne, której dwuchlorowodorek zawierajacy 1 mol wody krysitaliizacyjnej krystalizowany z ukladu izopropanol^woda wykazuje temperature topnienia 294°C z rozkladem, wytwarza sie z 4-<4-kar)boeto-' ksypiperazyno)-2-chloratieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 145—146°C) i tiomorfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4-i(4-karboetoksypi¬ perazyno)-2-tiomorfolinoltieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 154—|155°C); d) 4-piperazyno^2-((lyl-dwuoksydotiomorfolino)- 30 Htieno[3,2-d]-pirymidyne, której dwuchlorowodo¬ rek krystalizowany z ukladu dioksan-woda wyka¬ zuje temperature topnienia 245°C z rozkladem, wy¬ twarza sie z 4-<4-|karlboetoksypiperazyno)-2HChloro- tieno-[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 35 145—il46°C) i 1,1-dwutlenku tiomorfoliny, nastep¬ nie zmydlajac otrzymana 4-l(4-karboetokEypipera- zyno)-i2-!(l,l-dwuoiksydotiomorfolino) - tieno [3,2-d]pi- rymidyne (o temperaturze topnienia 230—231°C); e) 7-metylo-4-piperazyno-2- 40 no)-tieno[3,2-d]pirymidyne {o temperaturze topnie¬ nia 204°C; z ukladu octan etylowy-izopropanol) wytwarza sie z 4^(4-karboetoksypiperazyno-2-chlo- ro-7-imeltyloltieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia l!l7°C) i 1-tlenku tiomorfoliny, nastepnie 45 zmydlajac otrzymana 4-i(4-karboetoksypiiperazynó)- -7-metyao-2-i(ll-OksydotiomorMino)-(tieno[3,)2-d]piry- midyne (o temperaturze topnienia 203°C); f) 7-metylo-2-piperazyno-4-i(l-oksydotiomorfoli- noHieno [3,2-d]-pirymidyne, której dwuchlorowo- 50 dorek zawierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazuje temperature (topnienia 240°C, wytwarza sie z 2-ichloro-7-metyIo-4-(il-oksydotiomorfolino)- -.tieno[3,2-d]pirymidyny {o temperaturze topnienia 239°C) i 1-formylopiperazyny luib 1-acetylopipera- 55 zyny lub l^benzoilopiperazyny, nastepnie zmydla¬ jac Otrzymana 2H(4-formylopiperaizyno)-'7-metylo-4- - temperaturze itopnienia 186°C) lub 2-{4-acetylopi- perazyno) - 7 - metylo - 4HCl-oksydatiomorfolino)tieno 60 [3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 214— 217°C) lub 2-(4-lbenzoilopiperazyno)-7-meitylo-4-( 1- -O'ksydotiom0'rfolino)ntieno[3j2-d]pirymidyne (o tem¬ peraturze topnienia 211^213°C); g) 6-metylo^2-[iC2Hmeityliotmerkapto-ietylo)-metyllo- 65 amino]-4-piperazynotieno[3,2-d]pirymidyne (o tern-82381 15 peraturze topnienia 122°C; z izopropanolu) wy¬ twarza sie z 4-i(4Hkarboeitoksypiperazyno)-2^chloro- -6-m€i;yloitieno[3,2-d]ipirymidyny (o temperaturze topnienia 167°C) i (2-metylomerkapto-etylo)-mety- loaminy, nastepnie zmydlajac otrzymana 4-(4-kar- boetokisypiperazyno)-6-:metylon2-|(2 - metylomerkap- to)-metyloamino]Jtieno[3,2-d]-pirymidyne (o " tem¬ peraturze (topnienia 105—107°C); h) 6 - metylo-!2-[i(2-mety,losulfinylloetylo)-metylo- amino} - 4-piperazynotieno[3,2 - d]pirydyne, której dwuchlorowodorek krystalizowany z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 232°C z rozkla¬ dem, wyltwarza sie z 4-(4-karboetoksypiperazyno)- -chlioro-6-metyloitieno[3,i2-d]pirymidyiny o tempera¬ turze topnienia 167°C i '(2-metylosulfinyloetylo)- -metyloaminy, nastepnie zmydlajac otrzymana 4- - (4-'karboetoiksypiperazyno)-i6-imetylo-2-i [i(2-metylo- sulfinyloetyllo) -metyloamino] - tieno[3,2-dJpirydyne (o temperaturze topnienia 124°C); i) 6 - chloro-4 -piperazyno-2-tiomorfolino[3,2 - d] pirymidyne (o temperaturze topnienia . 194°C; z ukladu izopropanol-toenzyna) wytwarza sie z 4- n(4-kartooetokisypiperazyinioH2,fl -i dwulchtooltieinoCSjS- ndlplirymildyny (o temperalturize topnienia 178°C) i tiomorfioiliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4- H(4-kiarboetokisy|piiperazyno) -16-chlioro^2-itiomorfoHino- tieno[i3,2-id]ipirymiidyine (o temperaturze topnienia 157°C; j) chloro--morfolino-4-piperazynotieno[3,2-d]piry- midyne (o temperaturze topnienia 178—il79°C) wy¬ twarza sie z 4-!(4-karboetoksypiperazyno)^2,6-dwu- chlorotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 178°C) i morfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4H(4-karboetolksypiperazyno)-6-€hloro-2- -morfolinotieno[3,2-d]pirymidyne 1(0 temperaturze topnienia 157°C); k) 6^chloro-4-piperazyno-2-i(l-oksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 2610^0; iz ukladu etanolndiokisan) wytwarza sie z 4- -i(4Hkarboetoksypiperazyno) -2,6-dwuclilorotieno[3,2 - -d]lpirymidyny (o temperaturze topnienia 178°C i 1-itlenku tiomorfoliny, nastepnie zmydlajac otrzy¬ mana 4 - (4-karboetoksypiperazyno) -6- cbloro-2- -Oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-dIpirymiidyne (o tem¬ peraturze topnienia 242°C; 1) 6-chloro-4-piperazyno-2-(l,l-dwuoksydotiomor- foMno)Jtieno[3,i2-d]pirymiidy!ne 1(0 itemperaltiurze top¬ nienia 255—257°C) wyltwarza sie z 4^(4nkarboetoksy- piperazyno) - 2,6 - dwuchlorotieno[3,i2 - d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 178°C) i 1,1-dwutlenku tiomorfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 4^(4- -lkarboetoksypiperazyno)-6-€h)loro-2-i(l,l-dwuoksydo- tiomorfolino)^tieno[;3,i2Jd]ipi!ryimidyne (o temperatu¬ rze topnienia 248^250^); m) 7 -chloro-2-morfolino-4-piperazynotieno[3,2-d] pirymidyne (o itemperaturze topnienia 121—1240C; z ligroiny) wytwarza sie z 4-(4-karboetoksypipera- zyno)-l2,7-dwuchlorotieno[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 174—il75°iC) i morfoliny, nastep¬ nie zmydlajac otrzymana 4-i(4-karboetakisypipera- zyno)-7-chloro -2 -morfolinotieno [3,2 - d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 193°C); n) 7-ch1loro-4-piperazyno-!2-!tiomorfplinotieno[3,2-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 151,5— 152,5°C) wytwarza sie z 4-(4-fcarboetoksypiperazy- 16 no)-2,7-dwulch!lorotieno[3,2-d]pirymidyny (o tempe¬ raturze topnienia 174—175°C) i tiomorfoliny, na¬ stepnie zmydlajac otrzymana 4-i(4-karboetoksypipe- razyno)-7-cMoro-2-(tiomorfollinotieno[3y2-d]pirymidy- 5 ne (o temperaturze topnienia 171,5^172,5°C); o) 7-cbloro-4-piperazyno-/2-i(l-oksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 237—238°C; z toluenu) wytwarza sie z 4-4(44sarbo- etoksypiperazyno)-2,7-dwu^chlorotieno[3,2-d]pirymi- 10 dyny (o temperaturze topnienia 174—175°C) i 1- - tlenku tiomorfoliny, nastepnie zmydlajac oftrzyma- na 4-(4-karboetoksypiiperazyno)-7-ichloro-2- (1-otosy- dotiomorfolino)-tieno[3,2-d}pirymidyne (o tempera¬ turze topnienia 197—199°C); 15 p) 7-chloro-4-piperazyno-2H(l,l-dwuoksydotiomor- folino)-tieno[3,2-d]piryimidyne (o temperaturze top¬ nienia 231°C; z ukladu etanol-dioksan (wytwarza sie z 4-i(4-karboeitok:sypiperazyno)-2,7-dwuchlorotie- no[3,2-d]ipirymidyiny (o temperalturze (topnienia 20 174—)175°iC) i !l!,'l^dwutlenku tiomorfoliny, nastepnie zamydlaliac otrzymana 4H(4-karlboeto!kisypiperazyno)- - 7-idhlor o-:2 h( 1,1-dwudksydotiomorfollino)-itieno[3,2-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 232°C); q) 7-chloro-2-piperazyno-4H(l-olksydotiomor[foliino)- 25 -tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 245^246°C; z ksylenu) wytwarza sie z 2,7-dwuchlo- ro -4-( 1-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2 - d]pirymidyny (o itemperaturze topnienia 246°C) i karboetoksypi- perazyny, nastepnie zmydlajac otrzymana 2h(4- 30 - karboetoksypiperazyno) - 7-ichloro - 4^(l-oksydotio¬ morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne 1(0 temperaturze topnienia 238°C); r) 6-chloro-2-piperazyno-4n(l-oksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d]piramiidyne, której dwuchlorowodorek 35 zawierajacy 1 mol wody krystalizacyljnej wykazuje temperature topnienia 208°C z rozkladem, wytwa¬ rza sie z 2,6-dwuichlloro-4-i(l-oksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d^pirymidyny (o temperaturze topnienia 263°C) i l^karboetoksypiperazyny, nastepnie zmy- 40 dlaijac otrzymana 2-i(4-lkarboetoksypiperazyno)-6- - chloro-4-i(,l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2- d]pirymi- dyme (o temperaturze 'topnienia I(8i8°iC); s) 7-tororno-4^piperazynoh2-tiomorfolinotieno[3,2-d] pirymidyne, której chlorowodorek wykazuje tem- 45 perature topnienia 314°C z rozkladem, wytwarza sie z 7-bromo-4-i(4Hkarboetoksypiperazyno)-2-chlo- rotieno[3,2-d]pirymidyny 1(0 temperaturze topnienia 2iV6°C) ii tiomorfoliny, nastepnie zmydlajac otrzy¬ mana 7-Jbromo -4-i(4-kartooeitoksypilperazyno)-2-tio - 50 morfolinotieno[3,2-d]pirymidyne 1(0 Itemperaturze topnienia '177,5—478°C); t) 7 - ibromo-2-morfolino-4-piperazynotieno[3,2-d] pirymidyne, której chlorowodorek zawierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej wykazuje temperature 55 topnienia 307°C z rozkladem, wytwarza sie z 7-bro- mo-4-i(4^karboetoksypiperazyno) -2- chlorotieno-[3,2- -d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 216°C) i morfoliny, nastepnie zmydlajac otrzymana 7-toro- mo-4-f(4^karboetoksypiperazyno)-2-morfolitieno[3,2- 60 -djpirymidyne (o itemperaturze topnienia 192^ 193°C); u) 7 -metylo-4-piperazyno-2-tiomorfolino;tieno[3,2- -d]pirymidyne, której dwuchlorowodorek krystali¬ zowany z ukladu izopropanol-woda wykazuje tem- 05 perature topnienia 305—310°C z rozkladem, wy- J82381 17 twarza sie z 4-i(4-karboetoksypiperazyno)-2^chloro- -7-metylotieno[3,2-d]pirymidyny j(o .temperaturze topnienia 117°C) d tiomorfoliny, nastepnie zmydla- jaic otrzymana 4-(4-;karboetokisypiperazyno)-7-ime- tyloH2-tiomorifolaino'tieno[3;2-id]!pirymiidyine (o tempe¬ raturze topnienia ,149°C).Przyklad WIL 7-metylo-2-piperazyno-4(1,1- -dwuoksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna Do stopu 30 g i(0,35 mola) bezwodnej piperazyny w temperaturze 140°C mieszajac wprowadza sie porcjami (110,6 g ((10,033 mdla) i2^chloro-7Hme;tylo-4- ^14 -dwuoksyddtiomorfolinoytienalJS,^ hdjpiryimidyny (o temperaturze topnienia 244°C) i utrzymuje w (temperaturze topnienia 140°C) w ciajgu 30 minut.Po ochlodzeniu calosc zadaje sie woda i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Warstwe w chlorku me- .tylenu przemyiwa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik pod próznia.Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej i(na zelu krzemionkowym do chroma¬ tografii kolumnowej o granulacji 0,2—i0,5 mm fir¬ my Merck; eMent: ulklad metanol-octan etylowy- -amoiniak = 20:20:1). Jednorodne firakoje laczy sie i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, wy¬ traca dwuchlorowodorek za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego i przekrystalizowuje go z ukladu etanol-woda, otrzymujac 12 g <76,3°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku zawiera¬ jacego 2 mole .wody krystalizacyjnej, o tempe¬ raturze topnienia od 200^C, o wsorrze sumarycznym C15H21N5O2S2.2HCL.2H2O <476,47) i o skladzie: oblic7ono: C 37,80 H 5,71 Cl 14,87 N 14,69 S 13,45 znaleziono: C 37,75 H 5,52 Cl 14,79 UST 14,45 S 13,34.W sposób analogiczny jak w przykladzie VIII: a) 6-imety,lo^2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno{3,2- -djpirymidyne, której dwuchlorowodorek zawiera¬ jacy 1 mol wody krystalizaicyjnej, krystalizowany z etanolu wykazuje temperature topnienia od 257°C, wyitwarza sie z 2-chloro-6-metylo-4-tiomor- folinotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 158—1'60°C) i piperazyny; b) 4-(szesiciowodoro-l,4-tiazepino)-2-piperazyno- tieno[3,2-d]-pirymidyine (o temperaturze topnienia 142°C; z ligroiny) wytwarza sie z 2-chloro-4-(isze- sciowodoro-l,4-tiazepino)-tieno[3,2-id]pirymidy.ny (o temperaturze topnienia 130°C) i piperazyny; c) 2h(1,4 - diazacyMoheptano) - 4 - tiomorfolinotie- no|]3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowodorek kry¬ stalizowany z etanolu wykazuje temperature top¬ nienia i265°C, wytwarza sie z 2-chloro-4-tiomorfo- linotieino[3,2-d]pirymidyny 1(0 temperaturze topnie¬ nia 173—il74°C) i 1,4-diazacykloheptanu; d) 2-(1,4-diazacykloheptano)-16-metylo-4-tiomorf0- linotieno[3,2-d]pirymiidyne (o temperaturze topnie¬ nia 116—118°C), której dwuchlorowodorek wykazu¬ je temperature topnienia 248—250°C wytwarza sie 2-chloro-6-metylo-4-tiomorfolinotieno[3,2-id]pirymi- dymy 1(0 temperaturze topnienia 158^160°C) i 1,4- -diazacykloheptanu; e) 6-fenylo-2-piperazyino-4-tioimorfolinotieno[3,2 - -idlpirymidyine, której idiwuicMorowodorek zawiera¬ jacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej, krystalizowa¬ ny z metanolu wykazuje temperature topnienia 260°C z rozkladem, wytwarza sie z 2-chloro-6-fe- 18 nylo-4-tiomorfolinotieno[i3,2-d]piryimidyny (o tem¬ peraturze topnienia 183—184°C) i piperazyny; if) 4-(2-meityloHl-oksydotiomorfolino) - 2-piperazy- notieno[3,2-d]-pirymidyne (o temperaturze topnie- 5 nia 124^126°C; z .ukladu ksylen-eter naftowy) wy¬ twarza isie z l2-ichloro-4^(2-metylo-l-oiksydotiomor- folino)-tieno[3,2-d]pirymidyny nienia '229—230^C) i piperazyny; g) 2-i(2,5-dwumetylopiperazyno)-4 - (1 - oksydotio- 10 morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne, której dwuchlo¬ rowodorek zawierajacy 0,5 mola wody krystaliza¬ cyjnej, krystalizowany z ukladu metanol-aceton wykazuje temperature topnienia 300—304°C z roz¬ kladem, wytwarza sie z i2-chlloro^4-i01-oksydo(tio- 15 morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 233°C) i 2,5^dwumetylopiperazyny; h) 2-!(l,4-d:iazacykloheptano) -4^(l-oksydotioforfo- lino)Htieno[i3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowo¬ dorek krystalizowany z ukladu etanol-woda wy- 20 kazuje temperature (topnienia 315—318°C rozkla¬ dem, wytwarza sie z 2-chloro-4-i(/l-oksydotiomor- folino)-tieno[3,2-d]pirymidyiny (o temperaturze top¬ nienia 233°C) i 1,4-idiazacykloheptanu; i) 2-piperazyno-4H(l-oksydo-szesciowodoro-l,4-tia- zepino)-tieno[3,2-d]pirymidyne, której dwuchloro- rek zawierajacy 2 imoile wody kryisltailizacyjinej, krystalizowany z ukladu izopropanol-woda wyka¬ zuje temperature topnienia 268—270°C z rozkla¬ dem, wytwarza sie z 2-ichloro-4-i(l-oksydo-szescio- wodoro - 1,4-tiazepino) - tieno[3,2 - d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 190°C) i piperazyny, j) 6-metylo-2^piperazyno-4 - (1-o'ksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowodo¬ rek zawierajacy 2 mole wody krystalizacyjnej, krystalizowany z ukladu izopropanol-woda wyka¬ zuje temperature topnienia od 235°C, wytwarza sie z 2 -chloro-6nmetylo~4 -:(1-oksydotiomorfolino)-tie- nof3,2-d]pirymidyny 1(0 temperaturze topnienia 228°C) i piperazyny; 25 30 35 40 k) 6,7-dwumetylo-2-piperazyno - 4 - (l-oksydotio- morfolino)-tieno[!3;2-d]pirymidyne, której dwuchlo¬ rowodorek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyj¬ nej wykazuje temperature topnienia 270°C z roz- 45 kladem, wytwarza sie z 2-chloro-6,7-dwumetylo-4- h(1-oksydotiomorfolino)Htieno[i3,2-d]pirymidyny i pi¬ perazyny; 1) 4-[(2-metylomerkaptoetylo) - metyta - amino]-2- -piperazynoHtieno[3,2-d]pirymidyne, której dwu- 50 chlorowodórek zawierajacy 0,5 mola wody krysta¬ lizacyjnej, krystalizowany z ukladu izopropanol- -woda wykazuje temperature topnienia 265—266°C, wytwarza sie z 2-chloro-4-[i(2-metylomerkaptoety- lo)-metyloamino]-tieno[3,i2^d]piryimidyny (o tempe- 55 raturze topnienia 108—109°C) i piperazyny; m) 4-[(i2-metyllosulfonyloetylo)Hmetylo-amino] - 2- -piperazyno-tieno[3,.2-d]pirymidyne, której dwu¬ chlorowodorek zawierajacy 2 mole wody krystali- . zacyjnej wykazuje temperature topnienia 246°C z 60 rozkladem, wytwarza sie z 2-chloro-4-[i(2-metylo- su!lf!inyloetylo)-metylo-amino]-tieno[3,2-d]piryimiidy- ny (o temperaturze topnienia 169°C) i piperazyny; n) 7-metylo-2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno[3,2- -d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 126— 65 —ii27°C; z eteru naftowego o temperaturze 50—19 82381 —70°C) wytwarza sie z 2nchloro-7-imetylo-4-tio- morfolinotieno[3,2-d]piryHndyny (o temperaturze topnienia 103—104°C) i piperazyny; o) 4H(4-imetylopiperazyno)-2 - (1-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne nia 177—il79°C (wytwarza isie z 2-chloro-4-i(4-nie- tylopiperazyno)-tieno[3,2-d]pirymidyny turze topnienia 117—U1800) i 1-tlenku tiomorfo- liny; p) 6-metylo-2-i(4-me^ylopiperazyno)-4-tiomorfoli- io notieino[3;2^d]tliirymiidyine, której dwuchiorowodo- rek wykazuje temperature topnienia 300—302°C, wytwarza sie z 2^chloro-6-metylo^4-tiomorfolino- tieno[3,,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia C) i 1-metylopiperazyiny. 15 Przyklad IX. 2-piperazyno-4H(l,l-dwuoksy- datiamorfolimo)-Itieno [3,12-djjpirymiidyinia.Mieszanine i9,il ig i(0,03 imola) l2-ehtoo-4-(l,l-dwu- oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 264°C) i 20 \g (0,23:2 mola) bez- 20 wodnej piperazyny mieszajac ogrzewa sie w tem¬ peraturze 130—140°C az do otrzymania klarowne¬ go stopu (w iciagu okolo 30 minut). Po ochlodze¬ niu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu, przemywa kilkakrotnie woda, suszy 25 nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc zadaje sie etanolem, a z przesaczu po podaniu ido .niego eitanolowego roz¬ tworu kwasu solnego straca sie dwuchlorowodo- rek. Calosc odsacza sie i przekrystalizowuje z 30 ukladu metanol-woda, otrzymujac 11,8 g (92,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 270°C z rozkladem, o wzorze sumarycz¬ nym €14H1^N5O^S2 • 2HC1 (426,20) i o skladzie: obliczono: C 39,45 H 4,96 Ol 16,62 S 15,03 35 znaleziono: C 39,20 H 5,23 Ol 16,45 S 14,95 W analogiczny sposób jak w przykladzie IX: a) 2 - piperazyno -4 - (ii - oksydotiomorfolino) - tie¬ no[3,2-d}pirymidyne 1(0 temperaturze topnienia 166—ilG8°C; z izopropanolu), której dwuchlorowo- 40 dorek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej, krystalizowany z ukladu etanol-iwoda wykazuje temperature topnienia 303—305°C z rozkladem, wytwarza sie z ^-chloro^-ifl-oksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d]pirymidyny t(o temperaturze topnienia 45 233^0) i piperazyny; b) 2-piperazyno-4-tiomorfolino(tieno[3,2-d]pirymi- dyne (o temperaturze topnienia 154—155°C; z ukla¬ du octan etylowy-eter naftowy =5:1) wytwarza sie z 2-cMoro-4-tiomorfolinotieno[3,2^d]pirymidy- 50 ny (o temperaturze topnienia 173—il74°C) i pipe¬ razyny; c) 6,7^dwumetyllo-2-piperazyno-4-itiomorfolinotie- no[3,2-d]pirymidyine (o temperaturze topnienia 123—tl25°C; z acetonu) wytwarza sie z 2-chloro- 55 -6,7-dwumety'lo-4-tiomorfolinoitie,no[3,2-d]pirymidy- ny (o temperaturze tojpnienia ll28°0 i(i piperazyny; d) 4 - (2 - metylotiomorfolino) - 2 - piperazynotie- no[3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowodorek krystalizowany z ukladu etanol-acetom wykazuje 60 temperature topnienia 263—266°C, wytwarza sie z !2^chloro-4H(2-metyIotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pi- rymidyny (o temperaturze topnienia 157—158°C) i piperazyny; e) 6Hfenylo-2Hpiperazyno - 4 - (l^oksydotiomorfoli- 65 no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 198—200°C z izopriopanolu) wytwarza sie z *2- -chloro-6nfenylo-4^(l-oksydotiomorfolino) -tieno[3,2- -djpirymidyny (o temperaturze topnienia 137— -HlSSjS^) i piperazyny; f) 2,4-dwu^(,l-olksydotiomorfolino)-tieno[3,2 - d]pi- rymidyne 1(0 temperaturze topnienia 230—231°C; z ukladu etanol-eter) wytwarza sie z 2-ichloro-4- -(1-oksydotiomorfolino)-tieno [3 ,2- d ]-pirymidyny (o temperaturze topnienia 233°iC) i 1-tlenku tiomor- foliny; g) 7 - metylo-2-piperazyno-4H(il-oksydotiomorfoM- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 228—230°C; z dioksanu), której diwuchlorowo- dorek zawierajacy 0,5 mola wody krystalizacyjnej, krystalizowany z etanolu wykazuje temperature topnienia 243°C z rozkladem, wytwarza sie z 2- -ichloro - 7 - metylo - 4 - (ii - oksydotiomorfolino)-tie¬ no [3,2-d]piryniidyny 1(0 temperaturze topnienia 239°C) i piperazyny; (przy czym zadajac metanolo¬ wy rozitwór itej zasady równowaswikiolwa iloscia kwasu otrzymuje sie nastepujace sole: siarczan o wzorze sumarycznym C15H2iN50S2i • H2SO4 • .2H2O, o temperaturze topnienia od 170°C, kry¬ stalizowany z ukladu etanol-woda; madeinian o wzorze sumarycznym 015H2iiN5OS2 • C4H4O4 i o temperaturze topnienia I88°0); h) 2-(4-metylopiperazyno)-4-(il-oksydotiomorfoli- no)Htieno[3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowodo- rek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej wy¬ kazuje temperature topnienia 305°C z rozkladem, wytwarza sie z 2-ichloro-4-((l-oksydptiomorfolino)- -tieno[3,2-«d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 233°C i(i 1-metylopiperazyny; i) 2-((4^benzylopiperazyno)-7-metylo-4-i(l-oksydo- tiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne 1(0 temperatu¬ rze topnienia 179°C; z izopropanolu) wytwarza sie z 2-!chloro-7-metylo-4^(l-oksydotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyny 1(0 temperaturze topnienia 239°C) i 1-ibenizylopiperazyny; j) 2^(4-hydroksyetylopiperazyno)^4-(l-oksydotio- morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 120—122°C; z wody (wytwarza sie z 2-chloro-4-(l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]piry- midyny (o temperaturze topnienia 233°C) i 1-hy- droksyetyilo-piperazyny; k) 2-dwuetanoloamino-7-metylo-4^(l-oksydotio- morfolino)-tieno-[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 148^150°C; z octanu etylowego) wytwa¬ rza sie z 2-ichloro-7-metyilo-4-l(l-oksydotioimorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyny i(o temperaturze topnie¬ nia 239^0) i dwuetanoloaminy; I) 7-metylo-2-l(4-metylopiperazyno)-4-i(l-ofcsydotio- morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 213°C; z ukladu izopropanol-woda) wy¬ twarza sie z 2-chloro-7-metylo-4^(l-oksydotiomor- foilino)-tienoi[3y2-d]pirymidyny (o temperaturze to¬ pnienia 239°C) i Nnmetylopiperazyny; m) 7-metylo-2-i(4-metyllopiperazyno)-4-(l,l-dwu- olksydotiomorfolino)-'tieno[3,2-d]pirymidyine (o tem¬ peraturze topnienia 1780C; z izopropanolu) wytwa¬ rza sie z . 2-ichiloro-7-mety(Lo-4H(il,l-dwuoksydotio- morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 244°C) i N-metylopiperazyny; oraz82381 21 n) 2,4-dwutiomorfolinotieino[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 137—ll39°C; z etanolu) wy¬ twarza sie z 2-chloro-4-tiomorfolinotieno[3,2-d]pi- rymidyny (o temperaturze topnienia 173—174°C) i tiomorfoliny.Przyklad X. '2-piperazyno-4-{l-oksydotioimor- folino)tieno-[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie IX, 2-bromo-4- -i(l-okisydotiomorfolino)-tiieno[3,l2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 247°C z rozkladem) i pipe¬ razyne poddaje sie w ciagu 10 minut reakcji w temperaturze 110°C. Otrzymuje sie produkt tytu¬ lowy, którego drwuchlorowodorek zawierajacy 1 ml wody krystalizacyjnej i krystalizowany z ukladu etanol-woda wykazuje temperature topnienia 303— —305°C z rozkladem.W analogiczny sposób jak w przykladzie X: a) 2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno[3,2-d]pirymi- dyne '(o temperaturze topnienia 154—155°C; zakla¬ du octan etylowy-etanol = &: 1) wytwarza sie z 2-ibromo-4-tiomorfolinotieno[3,2-d]-pirymidyny (o temperaturze topnienia 165°C) i piperazyny; oraz b) 2-piperazyno-4 -i( 1,1^dwuoksydotiomorfolino)- -tieno[3,2-d]-pirymidyne, której dwuchlorowodorek krystalizowany z ukladu metanol-woda wykazuje temperature topnienia 2709C z rozkladem, wytwa¬ rza sie z 2-bromo-4-(l,l-dwuoksydotio;morfolino)- -tieno-[3,2-d]pirymidyiny ,(o temperaturze topnienia 229^230°C) i piperazyny.Przyklad XI. 2-piperazyno-4-;tiomorfolinotie- no[3,2-d]-pirymidyna Mieszanine 3 g (0,0106 mola) 2-metyilomerkapto- -4-tiomorfOlinotie1no[3,2-d]piryaiiidyny (o tempera¬ turze topnienia 137°C i 20 g (0,23 mola) bezwodnej piperazyny ogrzewa sie w autoklawie w tempe¬ raturze 200°C w ciagu 20 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, kilkakrotnie przemywa woda, suszy pod siar¬ czanem sodowym, a rozpuszczalnik odpedza sie pod próznia. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie na drodze trzykrotnego przekrystalizowania z ukla¬ du octan etylowy-eter naftowy. Otrzymuje sie 1,46 g <43°/o wydajnosci teoretycznej) produktu ty¬ tulowego, o temperaturze topnienia 152^153,5°C.W sposób analogiczny jak w przykladzie XI: a) 2-piperazyno-4-i(l-oksy dotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 166— —168°C; z izopropanolu) wytwarza sie z 2-metylo- ^nerkapto-4-1(1 -dksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]piry- midyny (o temperaturze topnienia 204—205°C) i pi¬ perazyny; b) 7-metylo-2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno[3,2- -d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 126— —127°C; z eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 50—70°C) wytwarza sie z 7-metylo-2-metylo- -nierkia^pto^-tiomorfolinotienofS^-dlpirymidyny i piperazyny; c) 7-metylo-2-piperazyno-4-(l-oksydotiomiorfoli¬ no)-tieno-[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 228—230°C; z dioksanu) wytwarza sie z 7-me- tylo-2-mety(lomerkapto-4-(l-oksydotiO;morfolino)-tie- no[3,2-d]pirymidyny i piperazyny; d) 7-chloro-2-piperazyno-4^(l-oksydotiomorfoli- 22 no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 245^246°C; z ksylenu) wytwarza sie z 7-chIo- ro-2-metylomerkapto-4^1-oksydotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 224— 5 —226°C) i piperazyny; oraz e) 6-chloro-2-piperazyno-4-(1-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]ipirymidyne, której dwuchlorowodo¬ rek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej, kry¬ stalizowany z ksylenu wykazuje temperature top- 10 nienia 208°C z rozkladem, wytwarza sie z 6-chlo- ro- 2-metylomerkapto-4-l( 1-oksy dotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze (topnienia 253°C) i piperazyny.Przyklad XII. 2-piperazyno-4-(l-oksydotio- 15 morfolino)-tieno[3,2^d]pirymidyna Do stopu 5,2 g i(0,06 mola) bezwodnej piperazy¬ ny mieszajac w temperaturze 140aC porcjami wprowadza sie il,7(g 1(0^0054mola) 2-metyloisulfinylo- -4-i(l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]-pirymidyny (o 20 temperaturze topnienia 241°C). Po zakonczeniu wprowadzania calosc ogrzewa sie nadal w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 140oC. Mieszanine na¬ stepnie chlodzi sie, zadaje woda i ekstrahuje chlo¬ roformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie 25 woda, suszy ipod siarczanem sodowyim i odpedza rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej lu krzemionkowym do chromatografii kolumnowej o granulacji 0,2—.0,5 mm finmys Merck; eluent: 30 uklad metanol-octan etylowy-amoniak = 10:10: : 1). Frakcje jednorodne laczy sie i zateza. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w etanolu, dwuchlorowo¬ dorek straca sie dodajac etanolowy roztwór kwasu, solnego i przekrystalizowuje z ukladu etanol-wo- 35 da. Otrzymuje sie 1,1 g i(47,5f0/o wydajnosci teore¬ tycznej) dwuchlorowodorku zawierajacego 1 mol wody krystalizacyjnej o temperaturze topnienia 303—305°C.W sposób analogiczny jak w przykladzie XII: a) 7-metylo-2-piperazyno-4H(l-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 228—230°C; z dioksanu) wytwarza sie z 7-me- tylo-2-metylosulfinyllo-4-i(l-oksydotioimorfolino)-tie- no[3,2-d]pirymidyny i piperazyny; b) 7-chloro-'2-piperazyno-4-(l-oksydotiomorfoli¬ no)-tieno-[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 245—246,5°C; z ksylenu) wytwarza .sie z 7-chloro-2-metylosulfi!nylo-4-:(l-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnie- 50 nia 246—247°C) i piperazyny; oraz c) 6-chloro-'2-piperazyno-4-(l-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowodo¬ rek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej wy¬ kazuje temperature topnienia 208°C z rozkladem, 55 wytwarza sie z 6-chloro-2-metylosulfinylo-4- -oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 288°C) i piperazyny.Przyklad XIII. 2-piperazyno-4-!(l-dwuoksy- 60 dotiomorfolino)-tieno [i3,2-d]pirymidyna.Mieszanine 1,73 g (0,005 mola) 2-metylosulfony- lo-4-:(l,l-dwuoksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymi- dyny dem) i 4,3 g i(0,05 mola) bezwodnej piperazyny 65 mieszajac w temperaturze 140°C ogrzewa sie az 40 4523 82381 24 do otrzymania klarownego brazowego stopu (w ciaigu okolo 30 minut). Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie ;w 'Chloroformie, przemy¬ wa woda, suszy i rozpuszczalnik odpedza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu, dwuchlorowodorek wytraca dodatkiem metanolo¬ wego roztworu kwasu solnego i przekrystalizowuje z ukladu metanol-woda. Otrzymuje sie 1,5 g (70,3*Vo wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodor- ku zawierajacego 1 mol wody krystalizacyjnej, wykazujacego temperature topnienia 270°C z roz¬ kladem.Przyklad XIV. 2-piperazyno-4-(l-oksydotio- -—^norfolino)-tieno[3J2-d]pirymidyna.Roztwór 3,2 g (0,01 mola) 2Hpiperazyno-4-tiomor- foli:notieno[3,2-d]pirymidyny w 200 ml metanolu mieszajac w temperaturze pokojowej zadaje sie kroplami roztworu 3,0 g (0,014 mola metanadjoda¬ nu sodowego w 50 ml wody. Po 5 godzinnym mieszaniu odsacza sie wytracona sól nieorganicz¬ na, a przesacz zateza do sucha. Pozostalosc oezysz- cza sie ;na drodze chromatografii kolumnowej (na zeilu krzemionkowym do chromatografii kolumno¬ wej o granulacji 0,2—0,5—0,5 firmy Merck; eluent: 1. aceton-metanol-chloroform = 1:1:2; 2. Meta- nol-amoniak = 9:1). Frakcje jednorodne laczy sie i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu,, otrzymujac 1,8 g (50,6l0/o wydajnosci teo¬ retycznej) produktu o temperaturze topnienia 166^168°C.W analogiczny sposób jak w przykladzie XIV: a) 7-metylo-2-piperazyno-4-(l-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 228—230°C; z dioksanu) wytwarza sie z 7-me- tylo-)2-piperazyno-4-tiomorfolino-tieino[3,2-d]pirymi- dyny i metanadjodanu sodowego; b) 6-imel;ylo-4-piperazyno-2-i(l-oksydotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 204°C; z ukladu octan etylowy-izopropanol) wytwarza sie z 6-metylo-4-piperazyno-2-tiomorfo- linotieno[3,2-d]pirymidyny i metanadjodanu sodo- .wego; c) 6-chloro-2-piperazyno-4-(l -aksydotiomorfoli- no)-tieno[i3,2-d]pirymidyne, której dwuchlorowo- dorek zawierajacy 1 mol wody krystalizacyjnej wykazuje temperature topnienia 208°C z rozkla¬ dem, wytwarza sie z 6-ehloro-2-piperazyno-4-tio- morfolinotieno[3,2-d]piryimidyny i metanadjodanu sodowego; oraz d) 7-chloro-2-piperazyno-4-(l-o1ksyidotiomorfoli- no)-tieno[3,2-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 245—246,5DC; .z ksylenu) wytwarza sie z 7-chlo- ro-2-piperazyno-4-tiomorfolinotieno'[3,2-d]pirymidy- ny i metanadjodanu sodowego.Przyklad XV. 6,7-dwumetylo-2-piperazyno- -4-{l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna.Roztwór 1,75 g (0,005 mola) 6,7^dwumetylo-2-pi- perazyno-4-tiomorfolinotieno[3,2-d]pirymidyny w 20 ml kwasu octowego lodowatego zadaje 'sie 1 ml (0,008 mola) SO10/* nadtlenku wodoru i miesza w ciaigu godziny w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie calosc zateza sie pod próznia do suicha, a pozo¬ stalosc oczyszcza na drodze chromatografii kolum¬ nowej (na zelu krzemionkowym do chromatografii kolumnowej o granulacji 0,2—0,5 mm firmy Merck; eluent: uklad metanol-octan etylowy-amoniak = 10: 10 : 1). Frakcje jednorodne laczy sie i zateza, 5 pozostalosc rozpuszcza w etanolu i dwuchlorowo- dorek straca dodajac etanoilowy roztwór kwasu solnego. Otrzymuje sie 1,25 g (54,7|0/o wydajnosci teoretycznej) dwucMor owodorku zawierajacego 1 mol wody krystalizacyjnej, o temperaturze top- io nienia 270°C z rozkladem, o wzorze sumarycznym Ci6H23N5OS2.2HCl.H2O (456,48) i o skladzie: obliczono: C 42,10 H 5,97 N 15,34 znaleziono: C 42,30 H 6,02 N 15,40. 15 Przyklad XVI. 2-piperazyno-4- tiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna.Do roztworu 1,97 g (0,005 mola) 2-piperazyno-4- -tiomorfolinotieno[3,2-d]pirymidyiny w 100 ml 0,1 n kwasu solnego mieszajac w temperaturze 0°C 20 wkrapla sie roztwór 1,05 g 1(0,0067 mola) nadman¬ ganianu potasowego rw 67 ml 0,1 n kwasu solne¬ go. Po zakonczeniu wlkraplania calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie wydzielony braunsztyn wprowadza do 25 roztworu zawierajacego wodorosiarczyn potasowy.Po zatezeniu roztworu pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i rozdziela otrzymana mieszanine re¬ akcyjna na drodze 'chromatografii kolumnowej (na zelu krzemionkowym do chromatografii kolumno- 30 wej o granulacji 0,2—0,5 mm firmy Merck; elu¬ ent: uklad metanol-amoniak = 10 :1). Frakcje jed¬ norodne zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i wytraca dwuchlorowodorek dodajac metanolowy roztwór kwasu solnego. Otrzymuje sie 35 0,6 g (28,2*Vo wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 27C°C z rozkladem (z metanolu).Przyklad XVII. 2-piperazyno-4-!(l-oksydotio- 40 morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna. a) 3,26 g (0,01 mola) 2-(4Hkarboetoksypiperazy- no)-4-ch!lorotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 168^170°C z rozkladem) i 6 g i(0,05 mo¬ la) 1-tlenku tiomorfoliny razem ogrzewa sie w 45 ciagu 2 godzin w temperaturze 140°C Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie woda, osad odsacza sie i przemywa woda. Tak otrzyma¬ na 2-i(4-karboetoksypiperazyino) -4^:1-oksydotiomor- folino)-tieno[3,2-d]pirymidyne suszy sie i przekry- 50 stalizowuje z toluenu, otrzymujac 2,78 ig (68% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 197—198°C. b) Mieszanine 1,02 g (-0,0025 mola) 2-(4-karboeto- ksypiperazyno)-4-( 1 -oksydotiomorfolino)-tieno[3,2-d] 55 pirymidyny, 1,2 g i(0,02 mola) wodorotlenku potasu i 25 ml izopropanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Nastepnie wyczerpujaco odpedza sie rozpuszczalnik pod próznia, zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem 60 metylenu. Warstwe w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpe¬ dza rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 0,55 g (66°/o wydajnosci teoretycznej) produktu 65 o temperaturze topnienia 166—168°C.82381 25 Przyklad XVIII. 2-piperazyno-4-i(l-oksydo- tiomorfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna. a) 3,2 g <0,01 mola) 2-i(4^karboetoksypiperazyno)- -4-merkaptotieno[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 202^204°C) i 1,2 g (0,01 mola) 1- -tlenku tiomorfoliny rozpuszcza sie w 20 ml sul- fotlenku metylowego i ogrzewa w temperaturze 150°C w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu mieszani¬ ne reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza pod próznia i otrzymana jako pozostalosc 2-(4-karboetoksypi- perazyno)-4H('l-oksydotiomorfolino) -tieno[3,2-d]piry- midyne przekrystalizowuje sie z toluenu, otrzymu¬ jac 0,89 g (21,7|0/o wydajnosci teoretycznej) produk- tu o temperaturze topnienia 197—^198°C. ib) Kolejno nastepujaca hydrolize ido 2-piperazy- no-4-(l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2 - d]p(irymidyny prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie XV pod b). Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad XIX. 2-piperazyno-4-i(l-oksydotio- morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna. a) 3,4 g (0,01 mola) 2-(4-karboetoksypiperazyno)- -4-metylomerkaptotieno[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 110—111°C) i 1,2 g (0,01 mo¬ la) 1-tlenku tiomorfoliny rozpuszcza sie w 20 ml sulfotlenku [metylowego i ogrzewa w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 50°C. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza pod próznia, a pozostala 2-!(4-karboetoksypiperazyno)-4-,(l-aksy- dotiomorfolino)-tieno [3,2-d]pirymidyne przekrysta¬ lizowuje sie z 'toluenu. Otrzymuje sie 2,66 g (65% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 197—198°C. b) Kolejno nastepujaca hydrolize do 2-piperazy- no-4-i(l-oksydotiomorfolino)-tieno[3,2- d]pirymidyny prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie XV pod b). Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 166^168°C.Przyklad XX. 2-piperazyno-4-(l-oksydotio- morfolino)-tieno[3,2-d]pirymidyna. a) 3,7 g (0,01 mola) 2-i(4-karboetoksypiperazyno)- -4-metylosulfonylotieno1[3,2-d]pirymidyny (o tempe¬ raturze topnienia 142^144°C) i 6 g (0,05 mola) 1- -tlenku ticmorfoliny ogrzewa sie w diagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 100°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, przy czym wytraca sie 2-(4-lkarboetoksypiperazyno)-4-l(l-oksydotiomor- folino)-tieno[3,2-d]piryniidyna, która wyodrebnia sie odsaczajac na nuczy, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje z toluenu, otrzymujac 1,8 g (44'% wydajnosci teoretycznej) produktu, o tempe¬ raturze topnienia 197—198°C. b) Nastepujaca kolejno hydrolize do 2-piperazy- no-4-:(l-oksydotiomorfolino)-tieino[3,2 - d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 166—168°C) prowadzi sie analogicznie jak w przykladnie XV pod b).Usytuowanie podstawników R3 lub R4, oznacza¬ jacych atomy chloru, bromu lub grupy nitrowe, w polozeniach 6 lub 7 stwierdzono na podstawie 26 widm magnetycznego rezonansu jadrowego, sposo¬ bem analogicznym do podanego w publikacji M.Robba, J. M. Lecomte'a, M. C. de Seyricourfa w Buli. Soc. Chicm. France 1970, 3630—3636 i w 5 Tetrah. 27, 487^199 1(1971).Ze zwiazków o wzorze 1 i ich soli mozna zna¬ nymi sposobami sporzadzac, równiez lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi, znane postacie pre¬ paratów farmaceutycznych. Dawka jednostkowa io dla pacjenta doroslego wynosi 5—100 mg, korzyst¬ nie 10—50 mg a dawka dzienna wynosi 100— —200 mig. 15 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób • wytwarzania nowych tie;no[3,2-d]piry- midyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i Ba sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie 20 podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem benzylowym, nizszym rodnikiem alkilowym lub grupa hydro- ksyalkilowa, grupe piperazynowa, 1,4-diazacyklo- heptenowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, 1-oksy- dotiomorfolinowa, 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa, 25 szesciowodoro-l,4-tiazepinowa lub 1-oksydo-sze- sciowodoro-l,4-tiazepinowa, przy czym kazda z po¬ danych grup heterocyklicznych moze byc podsta¬ wiona w szkielecie weglowym jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, grupe dwualkano- 30 loaminowa, metylomerkaptoetylometyloaminowa lub metylosuMnyloetylometyloaminowa, a R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, rodnik fe¬ nyIowy lub grupe nitrowa, oraz ich farmakologicz- 35 ruie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstawni¬ ków Zx lub Z2 oznacza grupe zdolna do wymiany, 40 taka jak atom chlorowca, grupa merkapto lub podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowym lub aryloalkilowym grupa merkapto, grupa suMnylowa lub sulfonylowa, a drugi z podstawników Zi lub Z2 ma znaczenie podane wyzej dla Rx lub R2, 45 poddaje sie w temperaturze 0—250°C reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo w przypadku... wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i/lub R2 oznacza ewentualnie podsta- 50 wiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami al¬ kilowymi grupe 1-oksydotiomorfolinowa, 1,1-dwu¬ oksydotiomorfolinowa, l-oksydoszesciowodoro-1,4- -tiazeipiinawa luib m^tylDsu^lifiinyiloatylometyiloiaimino- wa, utlenia sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w 55 którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstawników R5 i R6 oznacza ewentual¬ nie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rod¬ nikami alkilowymi grupe tiomorfolinowa, szesdio- wodoro-l^-ltiazeipinawa lub meltylomeirkaptoetylo- 60 -metyloaminowa, a drugi z podstawników R5 i Re ma znaczenie podane wyzej dla Ri lub R2, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna farma¬ kologicznie sól z kwasem nieorganicznym lub or- 65 ganicznym.82381 27

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 sa- takie same lufo rózne i oznaczaja ewenTualnde podstawiona w po¬ lozeniu 4 grupa benzylowa nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa grupe piperazynowa, 1,4-dia- zacykloheptanowa, tiomorfolinowa, 1-oksy dotiomor¬ folinowa, 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa, szesciowo- doro-l,4-tiazepinowa lub 1-oksydoszesciowodoro- -1,4-tiazepdnowa, przy czym wszystkie wyzej wy¬ mienione heterocykliczne grupy moga byc podsta¬ wione w szkielecie weglowodorowym jedna lub dwoma grupami alkilowymi, grupe dwualkanolo- _^y£minowa, metylomerkaptoetylometyloaminowa lub metylosuMnyloetylometyloaminowa, R3 i R4 sa 'ta¬ kie same lub rozne ii oznaczaja wodór, nizsza gru¬ pe alkilowa lub fenylowa i ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstawników Zx lub Z2 ozna¬ cza zdolna do wymiany grupe, taka jak atom chlorowca, grupe merkapto, podstawiona grupa al¬ kilowa, arylowa lub aralkilowa grupe merkapto, sulfinylowa lub sulfonyiowa, a drugi z podstawni¬ ków Zx lub Z2 ma znaczenie wyzej podane dla Rx lub R2 wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze 0—i250°C, lub w przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym i, w którym Rr i/lub R2 oznacza ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma, niz¬ szymi grupami alkilowymi grupe 1-dksydotiomor¬ folinowa, 1,1-dwuoksydotJiomorfolinowa, 1-oksydo- szesciowodoro-l,4-tiazepinowa lub metylosulfinylo- etyiloaminometylowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstawników R5 lub R6 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi grupe tiomorfolinowa, szescio- wodoro^l,4-tiazepinowa lub metylomerkaptoamino- wa, a drugi z podstawników R5 lub Rg ma zna¬ czenie podane wyzej dla Rx i R2, utlenia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym la, w którym jeden z podstawników Ri lub R2 oznacza grupe piperazynowa lub dwualki- loaminowa, a drugi oznacza grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, 1-oksydotiomorfolinowa, lub 1,1- -dwuoksydotiomorfolinowa, a R3 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych, zwiazek o wzorze ogólnym 2a, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lufo jodu wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze H—Rlf w którym Rx ma wy¬ zej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym la, ewentualnie przeprowadza w fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zwiazkami.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe dwueta- noloaminowa, piperazynowa, N-metylopiperazyno- wa, morfolinowa, tiomorfollinowa, 1-oksydotiomor¬ folinowa lub 1,1-dwuoksydotttomorfolinowa, R2 oznacza grupe piperazynowa, tiomorfolinowa, 1- 5 -oksydotiomorfolinowa lufo 1,1-dwuoksydotiomorfo- liniowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, chloru lufo bromu lub grupy metylowe i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2b, w którym R2, R3 i R4 maja wy- 10 zej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu wprowadza sie w reakcje z ami¬ na o wzorze H—Rlf w którym Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjolo- 15 gicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika. 20

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w obecnosci zasady nieorganicznej lufo trzeciorzedowej zasady organicznej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, 25 ze reakcje aminowania prowadzi sie w tempera¬ turze 100—150°C w przypadku gdy podstawnik Zx oznacza atom chlorowca lub podstawiona grupa alkilowa, arylowa lufo aryloalkilowa, grupe sul¬ finylowa lufo sulfonyiowa. 30 8. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 5 i 6, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w tem¬ peraturze 150—200°C w przypadku gdy podstawnik

8. Zx oznacza podstawiona grupa alkilowa, arylowa lufo aryloalkilowa, grupe merkapto. 35

9. iSposófo wedlug zastrz. Jl—3, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w tempera¬ turze 0—40°C w przypadku gdy podstawnik Z2 oznacza atom chlorowca.

10. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, 40 ze reakcje aminowania prowadzi sie w tempera¬ turze 100—200°C w przypadku gdy podstawnik Z2 oznacza grupe merkapto lub podstawiona .grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa, grupe mer¬ kapto, sulfinylowa lufo sulfonyiowa. 45

11. Sposób wedlug zastrz. 1—1*0, znamienny tym, ze grupe iminowa w zwiazku o ogólnym wzorze 2 i/lub grupe iminowa w odpowiednio podstawio¬ nej piperazynie lub 1,4-diazacykloheptanie na okres trwania reakcji zabezpiecza sie grupa za- 50 bezpieczajaca, która nastepnie hydrolitycznie od- szczepia sie.

12. Sposób wedlug zastrz. 1:1, znamienny tym, ze jako igrnupe zabezpieczajaca wprowadza isie grupe acylowa, taka jak grupa formylowa, acetylowa, 55 benzoilowa lub grupe karboetoksylowa.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania S-tlenkowego zwiazku o ogólnym wzorze 1 reakcje utleniania prowadzi sie za pomoca nadtlenku wodoru, kwasu 60 nadoctowego lub metanadjodanu sodowego w tem¬ peraturze 0^50aC.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania S,S-dwutlenkb- wego zwiazku o ogólnym wzorze 1 reakcje utle- 65 niania prowadzi sie za pomoca nadmanganianu potasowego w temperaturze 0—®Q°C.82381 ,N. Hal Wzdr U Wzór 2 a mór 2b Wzdr 1 Wzór 2 H— R, lub H— R2 Wzdr 3 Wzdr 4 PL PL