PL82273B1

PL82273B1 -

Info

Publication number: PL82273B1
Application number: PL15377772A
Authority: PL
Priority date: 1972-02-29
Filing date: 1972-02-29
Publication date: 1975-10-31

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania 3-tioffletylócefalósporyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-tiometylocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla badz grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza rodnik tienylowy lub furylowy, a Y oznacza chro- 5 niona grupe hydroksylowa lub aminowa, jak rów¬ niez R moze oznaczac grupe o wzorze Z—/CHg/^A— —/CH2/n—, w którym Z ma wyzej podane znacze¬ nie, A oznacza atom tlenu, atom siarki lub wiaza¬ nie pomiedzy dwoma atomami wegla, m oznacza 10 liczbe calkowita 0—4, n oznacza liczbe calkowita 1—4, lub R oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom wodoru, fluoru lub bromu, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkoksylo- wy o 1—2 atomach wegla grupe nitrowa, cyjano- 15 wa, hydroksylowa, lub rodnik trójfluorometylowy, R1 we wzorze ogólnym 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik chlorowcoalkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkiny- 2o* Iowy o 3—8 atomach wegla, rodnik benzylowy badz grupe matoksybenzylowa, nitrobenzylowa, benzhy- dryiowa, tritylowa, ftalimidometylowa, sukcynimi- dometylowa, fenyloacylowa lub trójmetylosililowa, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla 25 lub hydroksyalkilowy o Z—6 atomach wegla, gru¬ pe nitrowa, dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, atom chlorowca, rodnik al¬ kenylowy o 3—6 atomach wegla, rodnik benzylowy, fenylowy, pirydylowy, tienylowy, furylowy, tiadwu- 3G azylowy, tetrazyIowy lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R8 oznacza grupe o wzorze OR4 lub grupe o wzorze N/R4/2, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, oraz sposób wytwarzania sulfotlenków tych zwiazków, jezeli jako wyjsciowa cefalosporyne sto¬ suje sie sulfotlenek.Od czasu odkrycia antybiotyków nalezacych do rodziny cefalosporyn prowadzono intensywne bada¬ nia w celu znalezienia nowych, aktywnych biolo¬ gicznie przedstawicieli tej rodziny antybiotyków.Nowe antybiotyki z rodziny cefalosporyn próbowa¬ no wytwarzac na drodze podstawienia grupy me¬ tylowej znajdujacej sie w pozycji 3. Specjalnie uzy* teczna jest cefalosporyna zawierajaca w pozycji 3 grupe tiometylowa, a zwlaszcza te cefalosporyny, które sa w pozycji 3 podstawione grupa metylo- tiometylowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazylotiometylowa lub tetrazylotiometylowa.Znana metoda wytwarzania 3-tiometylocefalospo¬ ryny polega na dzialaniu merkaptanem na 3-chlo- rowcometylocefalosporyne.W wyniku reakcji nastepuje oderwanie chlorowo¬ doru. Reakcja ta przebiega zwykle bez udzialu roz¬ puszczalnika, ewentualnie przy uzyciu nadmiaru merkaptanu jako rozpuszczalnika. Uzyskiwana wy¬ dajnosc reakcji wynosi okolo 20%, co czyni te me¬ tode zupelnie nieatrakcyjna ekonomicznie.Celem wynalazku jest znalezienie nowego sposo¬ bu wytwarzania 3-tiometylocefalosporyny, który za- 82 273a 82 273 4 pewnia osiagniecie wysokich wydajnosci wytwarza¬ nego produktu. 3-tiometylocefalosporyne wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez poddanie merkaptanu o wzorze R2SH, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, reakcji z 3-chlorowcometylocefalosporyna o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, a R i R1 maja wyzej podane znacze¬ nie, lub z odpowiednim jej sulfotlenkiem. Podstaw¬ niki R i R1 przechodza do produktu z wyjsciowej chlorowcometylocefalosporyny, podczas gdy pod- fctetynik R2 pochodzi z merkaptanu, przy czym re¬ akcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, dwu- metyloacetamid lub szesciometylofosforoamid w temperaturze 0—50°C.Stwierdzono, ze zastosowanie sposobu wedlug wy¬ nalazku zwieksza czterokrotnie wydajnosc reakcji, która wynosi 80°/o.Wyjsciowa 3-chlorowcometylocefalosporyne wy¬ twarza sie dowolnym sposobem. Na przyklad zwia¬ zek ten wytwarza sie z 3-metylocefalosporyny, prze¬ prowadzajac izomeryzacje wiazania podwójnego z 3 pozycji do 2 .pozycji 3-metylocefalosporyny, chlo¬ rowcowanie grupy 3-metylowej A2-cefalosporyny z zastosowaniem srodka chlorowcujacego, takiego jak N-brómóimid kwasu bursztynowego, a nastep¬ nie izomeryzacje wiazania podwójnego z pozycji 2 do pozycji 3 3-chlorowcometylocefalosporyny. 3-me- tylocefalosporyne wytwarza sie dogodnie z penicy¬ liny sposobem podanym w opisie patentowym Sta¬ nów Zjedn. Ameryki nr 3 275 626.W przypadku wytwarzania 3-chlorowcpmetyloce- falosporyny z penicyliny wspomnianym sposobem, podstawnik R oznacza korzystnie reszte grupy acy- lowej wystepujacej w pozycji 6 penicyliny, np. gru¬ py benzylowej lub fenoksymetylowej. Usuwanie ta¬ kich grup acylowych z cefalosporyny w celu wy¬ tworzenia 7-aminocefalosporyny jest równie dobrze znane jak ponowne acylowanie grupy 7-aminowej cefalosporyny, w celu wytworzenia cefalosporyny o zadanej aktywnosci biologicznej. Oczywistym jest wiec, ze podstawnikiem R moze byc reszta dowol¬ nej grupy acylowej, stosowanej zwykle w proce¬ sach wytwarzania-penicyliny lub cefalosporyny do acylówania grupy 6-aminowej lub 7-aminowej tych zwiazków.Odpowiednimi podstawnikami R sa na przyklad grupa metylowa, III-rzed. butylowa, a-formyloksy- benzylowa, fenolotiometylowa, benzyloksymetylowa, zylowa, tienylometylowa, furylometylowa, p-chlo- rofenoksymetylowa, p-trójfluorometylobenzylowa lub o-metoksybenzyloksyetylowa. Przydatnosc in¬ nych grup równowaznych wyzej wymienionym jest oczywista dla fachowców.Nalezy zwrócic uwage, ze jezeli podstawnik Y we wzorze 2 oznacza grupe hydroksylowa lub amino¬ wa, to jest on chroniony podczas reakcji znanymi metodami. Na przyklad grupy hydroksylowe ochra¬ nia sie zwykle przez przeksztalcenie w estry, np. ester kwasu mrówkowego, octowego lub trójfluoro- octowego. Grupy aminowe ochrania sie przez acy¬ lowanie takimi typowymi grupami jak acetylowa lub chloroacetylowa i latwiej usuwalnymi grupa¬ mi, takimi jak grupa trójchloroetoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa lub III-rzed. butoksykarbo- nylowa. Poza tym grupy aminowe ochrania sie cze¬ sto przeksztalcajac je w enamine przez poddanie 5 ich reakcji z aktywnym zwiazkiem metylenowym, takim jak acetylooctan metylu.Kiedy podstawnik R1 oznacza atom wodoru i gru¬ pa karboksylowa wystepuje w postaci wolnego kwasu, zwykle ochrania sie grupy karboksylowe przez wytwarzanie estrów. Ze wzgledu na to, ze kwasy cefalosporanowe wykazuja zwykle wieksza aktywnosc biologiczna niz estry, pozadane jest na ogól rozszczepienie estru w wolny kwas po zakon¬ czeniu reakcji. Z tego tez wzgledu korzystnie jest stosowac estry dajace sie latwo usuwac, takie jak III-rzed. butylowy, trójchloroetyIowy, benzylowy, benzhydrylowy lub p-nitrobenzylowy. Stosowanie latwo rozpuszczalnego estru w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku nie jest koniecz¬ ne, tak, ze mozna równiez stosowac takie estry jak metylowy, heksylowy, 2-chlorobutylowy, allilowy lub 3-butynylowy.W reakcji z 3-chlorowcometylocefalosporyna moz¬ na zasadniczo stosowac dowolny merkaptan nie za¬ wierajacy grupy funkcyjnej. Przykladami takich merkaptanów sa: merkaptan metylowy, merkaptan etylowy, merkaptan butylowy, 2-merkapto-5-mety- lo-l,3,4-tiadiazol, 2-merkaptópirydyna, tiofenol, P-merkaptoetanol, merkaptan benzylowy, 2-mer- kaptooctan metylu, amid kwasu N,N-dwuetylo-2- -merkaptooctowego, 5-merkaptotetrazol, merkaptan 2-furylowy, merkaptan 3-tienylowy, merkaptan alli¬ lowy, merkaptan 2,3-dwuhydroksypropylowy, mer¬ kaptan 4-/dwumetyloamino/-n-butylowy, merkap¬ tan 3-cyjano-n-propylowy, merkaptan 3-chloro-2- -metylobutylowy i merkaptan 5-nitropentylowy.Jako wyjsciowa 3-chlorowcometylocefalosporyne stosuje sie zwiazek chloro-, bromo- lub jodo-, przy czym korzystnym zwiazkiem jest 3-bromometylo- cefalosporyna.Reakcje merkaptanu z 3-chlorowcometylocefalo¬ sporyna prowadzi sie w temperaturze 0—50°C, ko¬ rzystnie w temperaturze 20—30°C, mieszajac te zwiazki w rozpuszczalniku, takim jak dwumetylo¬ formamid, dwumetyloacetamid lub szesciometylo- fosforamid, przy czym korzystnie stosuje sie dwu¬ metyloformamid. Zadnego innego zwiazku w tej reakcji nie stosuje sie. Warunki reakcji sa na ogól znane z wyjatkiem korzystnego zastosowania jed¬ nego z rozpuszczalników.Sposób wedlug wynalazku ma zastosowanie nie tylko w przypadku stosowania 3-chlorowcometylo- cefalosporyn, lecz równiez ich odpowiednich sulfo- tlenków, które sa dobrze znane i nie wymagaja opisu, a takze siarczków.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku tiome- tylocefalosporyny poddaje sie ewentualnie dalszym znanym reakcjom. Na przyklad, usuwa sie grupe acylowa w pozycji 7 za pomoca reakcji rozszczepie¬ nia, a nastepnie ponownie acyluje sie zwiazek 7- -aminowy pozadana grupa acylowa i rozszczepia sie ester, otrzymujac zadany antybiotyk cefalo- sporynowy. Jezeli produkt reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku zawiera odpowiednia grupe acylowa, wówczas przez rozszczepienie estru 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 273 6 w wolny kwas otrzymuje sie zwiazek biologicznie czynny. Procesy te sa doskonale znane w chemii cefalosporynowej.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. Do roztworu 5,70 g estru p-ni- trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bro- mometylo-A8-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 20 ml merkapta- nu metylowego i miesza roztwór w ciagu 16 go¬ dzin w naczyniu cisnieniowym w temperaturze 25°C. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar mer- kaptanu, a pozostalosc wlewa do 700 ml 10% roz¬ tworu chlorku sodowego w 200 ml benzenu. Po od¬ dzieleniu roztworu benzenowego plucze sie go trzy¬ krotnie 3% roztworem kwasu solnego i raz 5°/o roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha, otrzymu¬ jac 5,21 g produktu. Analiza magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego surowego produktu wykazuje, ze jest on zupelnie czysty. Po poddaniu mieszaniny chromatografii na 250 g zelu krzemionkowego za¬ wierajacego 15% wody, z zastosowaniem miesza¬ niny zlozonej z 8% roztworu octanu etylowego i 92% benzenu jako rozpuszczalnika, otrzymuje sie 3,01 g czystego estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-metylotiometylo-A8-cefemo- karboksylowego-4.Przyklad II. Roztwór tlenku estru III-rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromome- tylo-A8-cefemokarboksylowego-4 (wytworzonego z 10 milimoli estru III-rzed. butylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-metylo-A2-cefemokarboksyloweT go-4 przez bromowanie, utlenienie i izomeryzacje wiazania podwójnego) w 20 ml dwumetyloformami¬ du miesza sie w ciagu 16 godzin w naczyniu cisnie¬ niowym w temperaturze 25°C z 20 ml merkaptanu metylowego.Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar merkaptanu i wlewa mieszanine do mieszaniny wody z octanem etylu. Warstwe octanowa oddziela sie, plucze trzy¬ krotnie 3% roztworem kwasu solnego i raz nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, a na¬ stepnie suszy nad siarczanem sodowyfn i odparo¬ wuje do sucha. Po poddaniu pozostalosci chromato¬ grafii nad 300 g zelu krzemionkowego zawierajace¬ go 15% wody, z zastosowaniem jako rozpuszczalni¬ ka mieszaniny 20—30% octanu etylu z 70—80% ben¬ zenu, otrzymuje sie 2,60 g tlenku estru III-rzed. bu¬ tylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylotiome- tylo-A*-cefemokarboksylowego-4. Analiza magne¬ tycznego rezonansu jadrowego produktu wykazuje, ze jest on czysty.Przyklad III. Do roztworu 4,83 g estru III- rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bro- moetylo-A8-cefemokarboksylowego-4 w 20 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie 3,30 g tiofenolu i mie¬ sza roztwór w ciagu 16 godzin w temperaturze 25°C.Nastepnie wlewa sie mieszanine do 3% roztworu kwasu solnego i ekstrahuje benzenem, a roztwór ben¬ zenowy plucze dwukrotnie 3% roztworem kwasu solnego, dwukrotnie 5% roztworem wodoroweglanu sodowego i raz 10% roztworem chlorku sodowego, po czym suszy sie go nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha, otrzymujac 3,7 g surowego estru III-rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-fenylotiometylo-A8-cefemokarboksylowego- -4.Surowy produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i ogrzewa weglem drzewnym. Po odfiltrowaniu za-* 5 wiesiny i odparowaniu rozpuszczalnika pod cisnie¬ niem nizszym od atmosferycznego, otrzymuje sie 2,8 g stalego produktu. Produkt ten poddaje sie chromatografii na 200 g zelu krzemionkowego za¬ wierajacego 15% wody, z zastosowaniem mieszani- 10 ny 2—4% octanu etylu w 96—98% benzenu, otrzy¬ mujac 1,1 g produktu, który jak wykazuje analiza magnetycznego rezonansu jadrowego ma postac czysta.Przyklad IV. Roztwór 4,8 g estru III-rzed. 15 butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromome- tylo-A8-cefemokarboksylowego-4 w 20 ml dwumety¬ loformamidu miesza sie w ciagu 17 godzin z 3,96 g 2-merkapto-5-metylo-l,3,4-tiadiazolu, Po wydziele¬ niu produktu jak w przykladzie III, otrzymuje sie 20 3,4 surowego estru III-rzed. butylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolo-2- -tio/-metylo-A8-cefemokarboksylowego-4. Produkt ten przepuszcza sie przez 200 g zelu krzemionkowe¬ go zawierajacego 15% wody, stosujac mieszanine 25 10% octanu etylu i 90% benzenu.Otrzymane 1,86 g produktu krystalizuje sie z octanem etylu w krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 145—147°C. Strukture produktu okresla sie na podstawie analizy magnetycznego rezonansu jadro- 30 wego.Analiza dla wzoru C^I^^C^g: % C % H doliczono: 51,66 4,90 znaleziono: 51,87 5,09 35 Przyklad V. Roztwór 5 g tlenku estru III- -rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -bromometylo-A8-cefemokarboksylowego-4 w 20 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 16 godzin 40 z 20 ml markaptanu etylu, po czym odparowuje sie nadmiar merkaptanu pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i pozostalosc wlewa do 150 ml octanu etylu i 300 ml wody. Nastepnie oddziela sie faze octanowa i plucze ja trzykrotnie 10% roztwo¬ rem chlorku sodowego i raz nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego oraz suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje do sucha, otrzymujac1 4,5 g surowego produktu. Produkt ten poddaje sie chromatografii na 400 g zelu krzemionkowego za- 50 wierajacego 15% wody, z zastosowaniem miesza¬ niny 40—60% octanu etylu i 40—60% benzenu, otrzymujac 3,30 g mieszaniny sulfotlenków a i p, których strukture i czystosc potwierdza analiza magnetycznego rezonansu jadrowego. 55 Postepujac jak w przykladach I—V, droga reakcji odpowiedniego merkaptanu z odpowiednia cefalo- sporyna lub sulfotlenkiem cefalosporyny, otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane w tablicy 1. 60 W razie potrzeby, grupe acylowa w pozycji 7 pro¬ duktu wytworzonego sposobem wedlug wynalazku rozszczepia sie znanym sposobem, otrzymujac zwia¬ zek 7-aminowy, który z kolei mozna ponownie acy- lowac zadana grupa acylowa w odpowiedni anty- R_ biotyk. Przed rozszczepieniem sulfotlenki redukuje 45 %N 10,45 10,33 %S 17,99 17,7482273 Tablica 1 1 R1 1 Wzór 7 Wzór 8 —CHtCClt R* —CH/CH,/2 —CHgCfHs —CHtCH,OH —CH2—CH^CH2 —CHfC/=0/N/CH3/2 —CH, -CA -CH,*) —CHtCHOHCH2OH —CH2C02CH3 —CH2C02C/CH,/s J —CH, | ¦•) lUczej sulfotlenek niz siarczek, sie 2wykle w siarczki. Ponizsze przyklady objasnia¬ ja te redukcje i rozszczepienie.Przyklad VI. Do roztworu 0,932 g produktu z przykladu II w 80 ml bezwodnego benzenu doda¬ je sie w temperaturze 45°C w atmosferze azotu 0,17 ml pirydyny i 0,20 ml trójchlorku fosforu. Po uplywie 90 minut, kiedy chromatogram cienko¬ warstwowy wykazuje, ze redukcja nastapila, do¬ daje sie 0,833 g pieciochlorku fosforu i 0,17 ml pi¬ rydyny, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 45°C i w atmosferze azotu w ciagu okolo 1 godziny, po uplywie której chromatogram cienkowarstwowy nie wykazuje obecnosci zwiazku wyjsciowego. Po ochlodzeniu mieszaniny do tempe¬ ratury 25°C filtruje sie ja, a przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml meta¬ nolu i miesza w ciagu 1 godziny, a nastepnie od¬ parowuje metanol pod cisnieniem nizszym od at¬ mosferycznego, rozpuszcza pozostalosc w 30 ml czte- rowodorofuranu i 30 ml wody.Po jednogodzinnym odstaniu w temperaturze 25°C odparowuje sie czterowodorofuran pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, wartosc pH roztworu wodnego doprowadza sie do 1 i plucze sie go ben¬ zenem. Nastepnie wartosc pH roztworu wodnokwa- sowego doprowadza sie do 8 i roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu. Po wysuszeniu rpz- 10 15 20 25 30 35 40 45 tworu octanowego nad siarczanem sodowym i od¬ parowaniu go do sucha, otrzymuje sie 0,204 g estru III-rzed. butylowego kwasu 7-amino-3-metylotio- metylo-A8-cefemokarboksylowego-4. Amine prze¬ ksztalca sie w sól kwasu toluenosulfonowego, któ¬ rej temperatura topnienia jest identyczna z tempe¬ ratura topnienia autentycznej próbki.Przyklad VII. Roztwór 1,20 g produktu z przykladu V w 100 ml bezwodnego benzenu mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45°C i w atmosferze azotu z 0,506 g trójchlorku fosforu i 0,296 g pirydyny. Po zakonczeniu redukcji sulfo- tlenku, na co wskazuje chromatogram cienkowarst¬ wowy, dodaje sie 1,01 g pieciochlorku fosforu i 0,40 ml pirydyny. Po uplywie 1 godziny w tempe¬ raturze 45°C mieszanine reakcyjna chlodzi sie i filtruje, a przesacz odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w zimnym metanolu i pozostawia do odstania na 1 godzine, po czym od¬ parowuje sie metanol pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, a pozostala gumowata substancje rozpuszcza w 100 ml mieszaniny czterowodorofura¬ nu z woda (W stosunku i: 1) i pozostawia roztwór do odstania na okres 1 godziny. Nastepnie odparo¬ wuje sie czterowodorofuran pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i rozciencza roztwór wodny 3% roztworem kwasu solnego i octanem etylu.Faze octanowa oddziela sie i plucze czterokrotnie 3% roztworem kwasu solnego, po czym alkalizuje sie roztwór wodno-kwasowy wodoroweglanem sodowym i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Po wysu¬ szeniu ekstraktu nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowaniu do sucha, otrzymuje sie 0,320 g estru III- -rzed. butylowego kwasu 7-amino-3-etylotiometylo- -A'-cefemokarboksylowego-4. Strukture aminy po¬ twierdza analiza magnetycznego rezonansu jadro¬ wego.Grupy estrowe rozszczepia sie znanym sposobem w celu zregenerowania wolnej grupy karboksylo¬ wej w pozycji 4. Na przyklad ester III-rzed. buty¬ lowy odszczepia sie przez podzialanie kwasem mrówkowym, a ester p-nitrobenzylowy — droga hydrogenolizy.Stosujac jedna z tych metod, z produktów wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kwasy o wzorze 9, w którym R2 ma znaczenie podane w tablicy 2.R* -CH8*) -C2H5*) -CH2C«H5*) —CH2C02CH,*) —CHaCHOHCH2OH*) —CH2C020/CH,/8 *) —CH2CH=CH2*) —CH2CH2OH*) -C^Hs*) Wzór 10 Tabli ca 2 Analiza Obliczono C 59,65 60,29 64,50 58,74 50,21 60,42 61,88 59,49 64,03 47,66 H 7,33 7,50 6,96 6,84 4,88 7,31 7,20 7,16 6,80 3,79 N 7,46 7,27 6.46 6,63 6,16 6,22 6,98 6,94 6,59 11,71 Znaleziono C 59,87 60,53 64,30 58,96 50,47 60,27 61,59 §9,38 64,05 47,72 H 7,42 7,51 6,91 7,10 5,05 7,03 7,36 7,39 7,02 3,81 N 7,28 7,03 646 | 6,69 6,18 6,39 7,17 7,00 6,51 11,61 | •) Sól dwucykloheksyloaminy.9 Ze zwiazku, w którym R2 oznacza rodnik mety¬ lowy, usuwa sie grupe fenoksyacetyIowa i ponownie acyluje sie amine grupa a-hydroksyfenyloacetyIo¬ wa. Analiza pierwiastkowa produktu potwierdza jego spodziewana strukture. We wszystkich przy¬ padkach prawidlowa analiza pierwiastkowa wol¬ nego kwasu lub soli dwucykloheksyloaminy stano¬ wi dodatkowe potwierdzenie wytworzenia zada¬ nego zwiazku tiometylowego w wyniku reakcji 3- -bromometylocefalosporyny z merkaptanem. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-tiometylocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla badz grupe o wzo¬ rze 2, w którym Z oznacza rodnik tienylowy lub furyIowy, a Y oznacza chroniona grupe hydroksy¬ lowa lub aminowa, jak równiez R moze oznaczac grupe o wzorze Z—/CH2/mA—/CH2/n—, w którym Z ma to samo znaczenie jak we wzorze 2, A oznacza atom tlenu, atom siarki lub wiazanie pomiedzy dwoma atomami wegla, m oznacza liczbe calkowi¬ ta 0—4, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, lub R oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik al¬ kilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—2 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa lub rodnik trójfluorometylowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rodnik chlorowcoalkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rodnik alkenylowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 3—8 atomach wegla, rodnik benzylowy badz grupe metoksobenzylowa, nitrobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, ftalimi- dometylowa, grupe sukcynimidometylowa, fenylo- acylowa lub trójmetylosililowa, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub hydroksyalkilo- wy o 2—6 atomach wegla, grupe nitrowa, dwualki- loaminowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, atom chlorowca, rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, rodnik benzylowy, fenylowy, pirydylo- wy, tienylowy, furylowy, tiadwuazylowy, tetrazy- ,273 10 Iowy lub grupe o wzorze 4, w którym R* oznacza grupe o wzorze OR4 lub grupe o wzorze N/R4/*, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub jej sul- 5 fotlenku, znamienny tym, ze 3-chlorowcometyloce- falosporyne o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R i R1 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lub jej sulfotlenek poddaje sie w tem- teraturze 0—60°C reakcji z merkaptanem o wzorze io R2SH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku obojetnym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub szesciometylofosforamid.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza grupe fenoksymety¬ lowa oraz zwiazek o wzorze R2SH, w którym R* oznacza rodnik metylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza rodnik benzylowy oraz zwiazek o wzorze R2SH, w którym R2 ozna¬ cza rodnik metylowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza grupe fenoksymety- lowa oraz zwiazek o wzorze R2SH, w którym R2 oznacza grupe 5-metylo-l,3,4-tiadiazylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza rodnik benzylowy oraz zwiazek o wzorze R*SH, w którym R2 ozna¬ cza grupe 5-metylo-l,3,4-tiadiazyIowa.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza grupe fenoksyme- tylowa oraz zwiazek o wzorze R2SH, w którym R2 oznacza rodnik tetrazylowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom bromu, a R oznacza rodnik benzylowy oraz zwiazek o wzorze R2SH, w którym R2 oznacza rodnik tetrazylowy.82 273 o s R C Nh CH-CH XH9 I i | l 0-C N C-CH2-SR2 x„X COoR1 '2 Wzór / Z-CH- Y O H/zo^ 3 0 CHoCR3 i2v Wzór 4 R-C-NH-CH-CH CH2 0=C-Nv G-CH3X C02R1 Wzór *?82 273 o s ^^0-CH2-C-NH-CH-CH^ NCH 0=C-N C-CH2SR2 COoR1 Wzór 6 f\o- CH3 -C-CH3 CH3 Wzór 7 0 -CH2-f -N0^ Wzór

8. . . . -CHo-C-NH-CH-CH CHo 0-C-N C-CH.-SR2 C02H Wzór 9 W N -C C-CH. Wzón 10 CZYTELNIA Urzedu Potenl»wego Fclstiel lietz»p«pelte|. Woni PL PL