PL82166B1

PL82166B1 -

Info

Publication number: PL82166B1
Application number: PL1972159871A
Authority: PL
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1972-12-27
Publication date: 1975-10-31
Also published as: HU169409B; DD101897A5; DK141100C; ES410069A1; CS185615B2; DK141100B

Description

Sposób wytwarzania kwasów 7-acyloamidocefemo-3-karboksylowych-4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów 7-acyloamidocefemo-3-kaarboksylowych- -4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe azydowa, acyloksylowa, alkiloksylowa, aryloksylowa lub grupe S—Rr, w której R1 oznacza grupe alkilowa, arylowa, ary¬ loalkilowa lub grupe heterocykliczna, R2 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa lub grupe heterocykliczna, R8 ma takie samo znaczenie jak R2 lub oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, azydo¬ wa lub grupe Y—R", w której Y oznacza atoin tlenu lub siarki, grupe NH lub COO, R" oznacza grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub grupe heterocykliczna albo R2 i R* lacznie tworza pier¬ scien oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe ami¬ nowa.Pochodne cefalosporyny o ogólnym wzorze 1 znane sa jako wartosciowe i uzyteczne leki wyka¬ zujace silne dzialanie przeciwbakteryjne przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Ce¬ falosporyny nie wykazuja dzialania wspólaler- gicznego z penicylinami i mozna je stosowac u lu¬ dzi nadwrazliwych na penicyliny. Z penicylinami wykazuja równiez niska wspólodpornosc. Zaleta cefalosporyn w porównaniu z penicylinami jest takze wieksza trwalosc w warunkach kwasowych.Przeprowadzono dotychczas wiele prób nad spo¬ sobem niedrogiego wytwarzania cefalosporyn lecz 15 20 30 nie zaproponowano jeszcze w pelni zadowalajacego rozwiazania. W jednej z publikacji opisano sposób otrzymywania cefalosporyn na drodze reakcji re¬ aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2 z kwasami 7-aminocefemo-3-karbo- ksylowymi-4 o ogólnym wzorze 3 z wytworzeniem kwasów 7-(podstawionych-amino)-acyloamidocefe- mo-3-karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 4 i na¬ stepnie usuniecie grupy zabezpieczajacej grupe aminowa (jesli R5 oznacza podstawiona grupe ami¬ nowa). Sposób ten ilustruje przedstawiony na ry¬ sunku schemat, na którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa zabezpieczajaca w formie soli lub jako N-zabezpieczona grupa aminowa, a R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia.Kwas 6-aminopenicyLanowy, stosowany jako,, sub¬ stancja wyjsciowa dla syntetycznych penicylin, mozna rozpuszczac w niewodnych rozpuszczalni¬ kach przez utworzenie soli trójetyloaminy. W tym celu, dwukrotna molowa ilosc trójetyloaminy do¬ daje sie do kwasu 6-aminopenicylanowego w obec¬ nosci niewodnego rozpuszczalnika. Po usunieciu rozpuszczalnika wydziela sie sól trójetyloaminy kwasu 6-aminopenicylanowego, rozpuszczalna w niewodnym rozpuszczalniku. W przeciwienstwie do tego, trudno jest otrzymac sól trójetyloaminy kwa¬ sów 7-aminocefemo-3-karboksylowych-4 o ogól¬ nym wzorze 3 w niewodnym rozpuszczalniku. Na przyklad, kwas 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowy-4, to jest kwas o wzorze 3, w którym R1 82 166'¦•'- ' -¦ 3 '¦¦¦ W ' : ; oznacza atom wodoru, rozprowadza sie w acetoni- trylu, dodaje sie 7 do 20-to krotnej molowo ilosci trójetyloaminy i mieszanine ogrzewa sie w ciagu dluzszego czasu aby umozliwic rozpuszczenie kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4. Po usunieciu rozpuszczalnika kwas 7-amino-3-metylo- cefemo-3-karboksylowy-4 wystepuje jednak w po¬ staci zdysocjowanej i nie mozna wydzielic soli trójetyloaminy.W opisie patentowym japonskim nr 24714/1971 i amerykanskim nr 3 518 260 sugerowano z tego wzgledu rozpuszczenie soli zwiazku o ogólnym wzorze 3 w wodnym rozpuszczalniku, a nastepnie przeprowadzenie reakcji z reaktywna pochodna zwiaricu o ogólnym wzorze 2. Sugerowano równiez sposób otrzymywania cefalosporyn o ogólnym wzo- Tze I na drodze reakcji estru zwiazku o ogólnym wzorze 3 z reaktywna pochodna zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2.Pierwsza z tych metod otrzymuje sie produkt z bardzo mala wydajnoscia, 23 do 40%, a jego wy¬ dzielanie i oczyszczanie od nieprzereagowanych substancji wyjsciowych jest bardzo trudne. W dru¬ giej metodzie, chociaz wydajnosc produktów re¬ akcji kondensacji jest bardzo duza, poniewaz re¬ akcje mozna prowadzic w niewodnym rozpuszczal¬ niku, wydajnosc ostatecznego produktu po hydro¬ lizie grupy estrowej, jest mala. Konieczne jest równiez zastosowanie skomplikowanych metod wy¬ dzielania i oczyszczania.Przedmiotem wynalazku jest przemyslowy sposób wytwarzania kwasu 7-acyloamidocefemo-3-karbo- ksylowego-4 z duza wydajnoscia oraz latwe wy¬ dzielanie i oczyszczanie produktu.Sposób wedlug wynalazku eliminuje wszystkie wymienione wyzej wady dzieki temu, ze zwiazek o ogólnym 3 tworzy sole z alkoholami w których jest rozpuszczony, reaktywne pochodne zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3 bardzo dobrze reaguja w alkoholach z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 4 z duza wydajnoscia oraz w mieszaninie poreakcyjnej nie stwierdza sie wystepowania nie¬ przereagowanych substancji wyjsciowych, tzn. otrzymuje sie czysty zwiazek o ogólnym wzorze 4, Uzycie takich alkoholi jako rozpuszczalnika, aby reakcja z reaktywnymi pochodnymi kwasów kar- boksylowych przebiegala jako reakcja pomiedzy pierwszorzedowymi aminami i reaktywnymi po¬ chodnymi kwasów karboksylowych, jak to ma miejsce w sposobie wedlug wynalazku, jest efe¬ ktem nieoczekiwanym gdyz jest sprzeczne z ogól¬ nymi zasadami teorii chemicznej. Reakcja stano¬ wiaca sposób wedlug wynalazku dobrze przebiega w alkoholu dajac zwiazek o ogólnym wzorze 4 o nieoczekiwanej czystosci i z duza wydajnoscia.Zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosowany jako su- bstrat w sposobie wedlug wynalazku mozna latwo otrzymywac na drodze hydrolizy grupy acylowej w pozycji 7 odpowiedniego kwasu 7-acylo-amido- cefemo-3-karboksylowego-4, Odpowiednimi tego typu zwiazkami które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku sa: kwas 7-amino-3-acetoksy- metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- -benzoiloksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, 7- -amino-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, 7- 82 166 '- '.'- : ' l ,-•: ; " :¦ '; ;* 4 ."' . , , ' -amino-3-bromometylocefemo-:3-karboksylowy?4,;c 7- -amino-3-metoksymetylocefemo-3-karboksylowy- 4. 7-amino-3-etoksymetylocefemo-3,-karbiDiksylowych-4, 7-amino-3-fenoksymetylocefemo-3-karboksylowy- 4, 5 7-amino-3-azydometylocefemo-3-karboksylowy-4, 7- -amino-3-tiometylometylocefemo-3-karboksylowy-4, 7 -amino-3-tiefenylometylocefemo-3-karboksylowy- -4, 7-amino-3( )5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2(tiome- tylo) cefemo-3-karboksylowy-4, 7-amino-3-( )5-me- 10 tylo-l,3,4-oksadiazolilo-2-(tiometylo)cefemo-3-karbo- ksylowy-4, i tym podobne.Odpowiednimi zwiazkami o ogólnym wzorze 2, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalaz¬ ku sa zwiazki, w których R5 oznacza atom wodoru, 15 to jest takie jak kwas fenylooctowy, a-fenoksyoc- towy, a-fenoksypropinowy, a-fenoksymaslowy, dwufenylometoksyoctowy, dwufenylooctowy, nafty- looctowy, naftoksyoctowy, tienylooctowy, a-chloro- fenylooctowy, a-bromofenylooctowy, a-azydofeny- 20 looctowy, migdalowy, a-tiometylofenylooctowy, te- trazoliooctowy, 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolilokar- boksylowy, cyjanooctowy, monoester kwasu feny- lomalonowego, kwas 4-tiopirydylooctowy albo R5 oznacza grupe aminowa zabezpieczona w formie 25 soli lub grupe aminowa zabezpieczona w pozycji N, to jest takie jak kwas a-aminofenylooctowy, a- -amino-(4-hydroksyfenylo)-octowy, a-amino-(3,5- -dwuchloro-4-hydiroksyfenylo)octowy, a-amino-(3,5- -dwubromo-4-hydroksyfenylo)octowy, a-amino-(3- 20 -chloro-4-hydroksyfenylo)octowy, a-amino-(4-nitro- fenylo)octowy, a-amino(4-chlorofenylo)-octowy, a- -amino-(4-metoksyfenylo)octowy, a-amino-(4-tiome- tylofenylo)octowy, a-amino-(4-acetamidofenylo)oc- towy, a-aminocykloheksiadienylooctowy, a-amino- 35 cykloheksylooctowy, a-aminotienylooctowy, 1-ami- nocykloheksykarboksylowy, a-amino-4-(lub 5)tiazo- lilooctowy, i tym podobne.Jako grupe zabezpieczajaca grupe aminowa moz¬ na stosowac dowolna ze znanych w chemii grup 40 zabezpieczajacych jak na przyklad podstawione gmipy oksykarbonylowe, takie jak grupa t-buto- ksykarbonylowa, t-pentyloksykarbonylowa, P-chlo- roetoksykarbonylowa, (3-bromoetoksykarbonylowa, P-jodoetoksykarbonylowa, p,P-dwuchloroetoksykar- 45 bonylowa, P,P-dwubromoetoksykarbonylowa, (3,|3 p- -trójchloroetoksykarbonylowa, p,(3,(3-trójbromoeto- ksykarbonylowa, 2,4-dwunitrofenoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, która moze byc podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa nitrowa, hydro- 50 ksylowa, alkilowa lub alkoksylowa, grupa benzhy- dryloksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonylowa, furfuryloksykarbonylowa itp., grupy acylowe, takie jak grupa formylowa, trójfluoroacetylowa, ftaloilo- wa, sukcynoilowa itp., grupy aryloalkilowe, takie 55 jak grupa trójfenylometylowa, bis(p-metoksj-fenylo) metylowa, bis(p-metoksyfenylo)fenylometylowa itp., grupa sulfenylowa, taka jak o-nitrofenylosulfeny- lowa, 2,4-dwunitrofenylosulfenylowa itp., grupy enaminowe z aldehydu, pochodne P-dwuketonów 60 lub P-ketokwasów, takich jak aldehyd benzoesowy, salicylowy, 3,5-dwuchlorosalicylowy, 5-chlorosalicy- Iowy, 2-hydroksy-l-naftyIowy, estry acetooctowe, acetyloaceton, benzoiloaceton, estry a-formylopro- pionowe, kwas acetooctowy, amid kwasu N-mety- 65 loacetooctowego, amid kwasu N,N-dwumetyloace-5 82146 6 toóctowego, amid kwasu N-etyloacetooctowego, N,N-dwuetyloacetooctowego, amid kwasu N-propy- loacetooctowego, pirolidynokarbonyloaceton, pipery- dyriokarbonyloaeeton, 1,4-bis-acetoacetylopiperazy- na, anilinokarbonyloaceton, 2-metoksyanilinokarbo- onyloaceton, 4-chloroanilinokarbonyloaceton, 2,4- -dwuchloroanilmokarbonyloaeeton itp.Do soli grupy aminowej nalezy sól z kwasem solnym, bromowodorowym, p-tóluenosulfonowym itp.Odpowiednimi, reaktywnymi pochodnymi grupy karboksylowej w zwiazkach o ogólnym wzorze 2 sa: halogenek kwasowy, bezwodnik kwasu, miesza¬ ny bezwodnik z kwasem organicznym lub nieorga¬ nicznym, aktywny ester, 'azydek kwasowy, cyjanid kwasowy i aktywny amid. Jesli grupa aminowa w zwiazku o ogólnym wzorze 2 zabezpieczona jest w formie soli szczególnie odpowiedni jest halogenek kwasowy, jesli grupa aminowa zabezpieczona jest w pozycji N — mieszany bezwodnik kwasu, akty¬ wny ester i bezwodnik kwasu. Termin „mieszany bezwodnik'* oznacza na przyklad mieszany bezwod¬ nik utworzony z kwasu octowego, alkiloweglowe- go, aryloalkiloweglowego, alkilosulfonowego, arylo- sulfonowegó lub oksazolidynodionu-2,5. Termin „aktywny ester" oznacza na przyklad ester cyjano- metylowy, p-nitrofenylowy, propargilowy, N-hydro- ksysukcynimidowy.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, jako alkohole bedace rozpuszczalnikami w reakcji kon¬ densacji mozna stosowac dowolny alkohol jedno- dwu- lub trójhydroksylowy, jak np. nizsze alko¬ hole jednohydroksylowe, alkohol allilowy, glikol etylenowy, glikol propylenowy, jednometylowy eter etylenowego, gliceryna itp. Szczególnie korzystne jest zastosowanie nizszych alkoholi o 1 do 3 ato¬ mach wegla, takich jak metanol, glikol etylenowy, eter jednometylowy glikolu etylenowego lub glikol propylenowy.W sposobie wedlug wynalazku, najpierw przygo¬ towuje sie alkoholowy roztwór zwiazku o ogólnym wzorze 3. W tym celu, osobno przygotowana sól zwiazku o ogólnym wzorze 3 rozpuszcza sie w al¬ koholu. Mozna stosowac organiczne sole amin, ta¬ kie jak trójmetyloamina, trójetyloamina, trójpro- pyloamina, trójbutyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dwumetyloetyloamina, piroli- dyna, piperydyna, dwuetyloamina, itp. lub sole me¬ tali alkalicznych, takich jak sodu, potasu itp. Po¬ niewaz uzyskanie organicznej soli aminy o ogól¬ nym wzorze 3 jest trudne, lepszy jest nastepujacy sposób.Zwiazek o ogólnym wzorze 3 rozprowadza sie w alkoholu i w temperaturze pokojowej dodaje sie 2 do 7 moli organicznej aminy na mol zwiazku 3 w celu rozpuszczenia tego zwiazku. W tym przy¬ padku mozna stosowac alkohol rozcienczony innym rozpuszczalnikiem. Pozadane jest utrzymywanie nadmiaru organicznej aminy w roztworze na po¬ ziomie 0,5 do 3 moli na mol zwiazku 3 i w tym celu dodaje sie kwasu, takiego jak kwas chloro- wcowodorowy, octowy, propionowy, p-toluenosul- fonowy itp. Nastepnie, alkoholowy roztwór wpro¬ wadza sie do roztworu lub zawiesiny reaktywnej pochodnej zwiazku o ogólnym wzorze 2.Alternatywnie, roztwór lub zawiesine tej rea¬ ktywnej pochodne} dodaje sie do alkoholowego roz¬ tworu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicz¬ nymi sa tu: chlorek metylenu, chloroform, cziero- 5 chlorek wegla, chlorek etylenu, trilen, metylocblo*- roform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dwume^ tylotormamid, dwumetyloacetamid itp. Korzystne jest uzycie wiecej niz 1 mola a zwlaszcza 1 do 2 moli reaktywnej pochodnej zwiazku o ogólnym 10 wzorze Z na 1 mol zwiazku o ogólnym wzorze 3.Reakcje mozna przeprowadzac w temperaturze —70 do 25°C, najlepiej —50 do 0°C w ciagu 0,5 4o 29 godzin.'Podany czas i temperatury reakcji nie stanowia ograniczenia i rzeczywiste warunki re 15 akcji zaleza od poszczególnych zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3.Jesli R5 we wzorze 4 oznacza zabezpieczona gru¬ pe aminowa, to grupe te. mozna usunac typowymi metodami. Reakcje usuwania grupy zabezpieczaja- 20 cej mozna przeprowadzac w roztworze poreakcyj¬ nym per se, bez wydzielania zwiazku o ogólnym wzorze 4. Wydzielenie iego zwiazku jest jednak ko¬ rzystne w przypadku gdy mozna gó uzyskac w po¬ staci czystych krysztalów. 25 W zaleznosci od poszczególnych typów grap za¬ bezpieczajacych, grupy te mozna usuwac rozmaity¬ mi metodami. Jesli grupa aminowa zabezpieczona jest w postaci soli, roztwór poreakcyjny mozna rozcienczyc nieznaczna iloscia wody, a potem zo¬ bojetnic do punktu izoelektrycznego pozadanego produktu. Wytracony osad odsacza sie a przesacz od razu rozciencza sie odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem albo zateza sie i pózniej rozciencza wlasci¬ wym rozpuszczalnikiem. Nastepnie zbiera sie wy¬ tracony zwiazek o ogólnym wzorze 1.W przypadku gdy grupa zabezpieczajaca jest grupa enaminowa takiego zwiazku jak aldehyd, j3-dwuketony, lub pochodne keto-kwasu, grupa t- 40 -butoksykarbonylowa, benhydryloksykarbonylowa, bis lo)-fenylometylowa, trójfenylornetyIowa, trójfluoro- acetylowa itp. Grupe zabezpieczajaca usuwa sie na drodze hydrolizy w srodowisku kwasnym. 45 Jesli grupa zabezpieczajaca grupe aminowa jest grupa jedno-, dwu- lub trójhalogenoetyloksykarbo^ nylowa, benzyloksykarbonylowa, to usuwa sie ja na drodze chemicznej redukcji przy uzyciu cynku z kwasem octowym lub z kwasem mrówkowym so albo na drodze redukcji katalitycznej; Zwiazki o ogólnym wzorze l otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku odznaczaja sie wysoka aktywnoscia biologiczna, przy czym nie stwierdzo¬ no obecnosci ich izomerów lub racematów. 55 Zastosowanie alkoholu jako rozpuszczalnika stwa¬ rza mozliwosc otrzymywania zwiazków o ogólnym wzorze 1 z duzymi wydajnosciami i o duzym stop¬ niu czystosci.Podane ponizej przyklady ilustruja sposób tego *° wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1,1 g soli sodowej kwasu N-(l- Nr,Nr - dwumetyloaminokarbonylo-l-propenylo-2- -D(—)-a-aminofenylooctowego rozprowadza sie w 8 ml chlorku metylenu. W temperaturze —45°C ® dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i 0,46 gS21*6 7 8 chloroweglanu etylu oraz mieszanine miesza sie ^wtej^temperaturze w ciagu §0 minut.U#S~ % kwasu 7^aim^io*a-metylocelemo-3-karbo- ksylowego-4'rozprowadza sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu: dodaje sie 1,45 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu oc¬ towego. Roztwór ten dodaje sie w temperaturze —45°C do uprzednio przygotowanego roztworu mie- szaae# bezwodnika. Temperature mieszaniny re¬ akcyjnej podnosi sie w ciagu 60 minut do —15°C i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w cia¬ gu 1,5 godziny.Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej*dodaje sie 2 ml wody i stezonym kwasem solnym ustala sie wartasc pH na 1,5. Nierozpuszczalna substancje odsacza sie i przesacz zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie 20 ml acetonu, wytracone krysztaly przemywa sie wod¬ nym roztworem etanolu i otrzymuje sie 1,1 g, to jest z wydajnoscia 86%, bialych krysztalów mono¬ hydratu kwasu 7n(D)-(-a-aminofenyloacetamido)-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad II. 1,1 g soli kwasu N-(l-etoksykar- bonylo-1-propenylo)- 2-D(-)*a-aminofenylooctowego rozprowadza sie w 8 ml chlorku metylenu. W tem¬ peraturze —45°C dodaje sie 1 krople N-metylo- morfoliny i 0,45 g chloroweglanu etylu i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 90 minut. 0,75 g kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,45 ml trdjetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu oc¬ towego. Do tego roztworu, w temperaturze —50°C dedaje sie uprzednio przygotowany mieszany bez¬ wodnik.Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze —20±5°C, nastepnie dodaje sie 2 ml wo¬ dy, stezonym kwasem solnym ustala sie wartosc pH na 1,0 i hydrolize prowadzi sie w ciagu 1 go¬ dziny. Dodajac trójetyloaminy pH mieszaniny do¬ prowadza sie do 5,2. Wytracona substancje odsacza sie, przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i rozciencza sie 20 ml acetonu. Otrzymuje sie 0,22 g, to jest z wydajnoscia 77%, bialych krysztalów monohydratu kwasu 7-(D)-(-a-aminofe- nyloacetamido)-3-metylocefemo-3-karboksylowego- -4.Przyklad III. 1,1 g soli sodowej kwasu N- -(1-^^'-dwumetyloaminokarbonylo-l-propenylo-2- -)-D(-)-a-axninofenylooctowego rozprowadza sie w 8 ml chlorku metylenu. W temperaturze —45°C do —40QC dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i 0,46 g chloroweglanu etylu i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 90 minut. 0,75 g kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozprowadza sie w 15 ml glikolu ety¬ lenowego i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 0,97 ml trójetyloaminy. Do tej mieszaniny, w tem¬ peraturze—50°C wkrapla sie uprzednio przygoto¬ wany roztwór mieszanego bezwodnika. Temperatu¬ re mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do —2GCC i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze. Na¬ stepnie dodaje sie 2 ml wody, stezonym kwasem solnym ustala sie pH 1,0 i hydrolize prowadzi sie w ciagu 30 miut. Dodajac trójetyloaminy pH mie¬ szaniny reakcyjnej doprowadza sie do 5^2 i roz¬ ciencza sie ja 40 ml acetonu. Otrzymuje sie 1,1 g, to jest z wydajnoscia 86%, bialych krysztalów monohydratu kwasu 7- s mido-3-metylocefemo-3-karboksylow«go-4. : Przyklad IV. 0,74 g chlorowodorku chlorku D(—)-a-aminofenyloacetylu rozprowadza sie w 10 ml chlorku metylenu. Kwas 7-amid»^3-roetyl©ee- femo-3-karboksykwy-4 roaprowadoa sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,46 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu octowego. Nastepnie, w temperaturze —50°C roztwór ten wkrapla sie do7 powyzszej zawiesiny i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w cia¬ gu 1 godziny, a potem w temperaturze —20°C w ciagu 1 godziny. Ustala sie pH mieszaniny reak¬ cyjnej 5,2, zateza sie ja pod zmniejszonym cisnie¬ niem i rozciencza 20 ml acetonu. Otrzymuje sie 0,85 g, to jest z wydajnoscia 66,5% bialych krysz¬ talów monohydratu kwasu 7-(D)-(-a-aminofenylo- acetamido)-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad V. 1,1 g soli sodowej kwasu N-(l- -Nf, Nr-dwumetyloaminokarbonylo-l-propenylo-2- (—D)-(-a-aminofenylooctowego rozprowadza sie w 8 ml chlorku metylenu. W temperaturze —45°C do¬ daje sie 1 krople N-metylomorfoliny i 0,46 g chlo¬ roweglanu etylu i reakcje prowadzi sie w tej tem¬ peraturze w ciagu 90 minut. 0,95 g kwasu 7-amino-3-acetoksymetylocefemo-3- karboksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml meta¬ nolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,45 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu octowego. W temperaturze —50 do —45°C roztwór ten dodaje sie do uprzednio przygotowanego roz¬ tworu mieszanego bezwodnika. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny w tej temperaturze oraz w ciagu kolejnej godziny w temperaturze —30 ± 5°C i powtarza sie czynnosci opisane w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 1,18 g, to jest z wydaj¬ noscia 80%, kwasu 7-(D)-(-a-aminofenylocetamido) -3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad VI. i (2,3 g soli sodowej kwasu N-{0, fJ, P-trójchloroetoksykarbonylo)-D(—)- nofenylooctowego rozprowadza sie w 15 ml aceto¬ nu i dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i 0,92 g chloroweglanu etylu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —45 do —40°C. 1,5 g kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozprowadza sie w 40 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 2,94 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu octo¬ wego. Roztwór ten dodaje sie w temperaturze —50°C do uprzednio przygotowanego roztworu mieszanego bezwodnika. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastep¬ nie w ciagu 2 godzin w temperaturze —20 ± 5°C.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie tyle wody aby uzyskac pH=4. Nierozpuszczalna substancje odsa¬ cza sie i dodajac kwasu solnego ustala sie pH mie¬ szaniny 2. Otrzymuje sie 3 g, to jest z wydajnos¬ cia 85%, kwasu 7-/N^P,fl,|3-trójchloroetoksykarbo- nylo) -D)-(-aaminofenyloacetamido) -3-metylocefe- mo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 161 do 168°C (rozklad). ii/ Do 1,94 g kwasu 7-(N-/|3,|3,|3-trójchloroetoksy- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 82166 lfr karbonylo)-D/ -(-a-aminofenyloacetamido)^-mety- locefemo-3-karboksylowego-4 w 130 ml 90%-owego kwasu mrówkowego dodaje sie w temperaturze 0°C 1,94 g cynku i reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny. Nadmiar cynku odsacza sie i przesacz za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Cynfe usu¬ wa sie z przesaczu dodajac siarkowodoru, pc* czym dodaje sie acetondtrylu i wprowadzajac trójetyloa- mine ustala sie pH 9. Nieznaczna ilosc nierozpusz¬ czalnej substancji odsacza sie i pH przesaczu do¬ prowadza sie do 5,2. Otrzymuje sie 880 mg, to jest z wydajnoscia 65%, monohydratu kwasu 7-(D)-a- -aminofenyloacetamido/ -3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Przyklad VII. 1,3 g soli sodowej kwasu N-(l -morfoHnokarbonylo-1-propenylo-2-) -D(-)-a-ami- no-l,4-heksadienylooctowego rozprowadza sie w 8 ml chlorku metylenu, dodaje sie 1 krople N-mety- lomorfoliny i 0,46 g chloroweglanu etylu w tempe¬ raturze —30°C i reakcje prowadzi sie w ciagu 90 minut w temperaturze —45°C. 0,75 g kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml metanolu iw celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,46 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,3 ml kwasu octo¬ wego. Roztwór ten dodaje sie w temperaturze —20°C do uprzednio przygotowanego roztworu mieszanego bezwodnika i reakcje prowadzi sie w ciagu 3 godzin w tej samej temperaturze, a na¬ stepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze —20°C.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 2 ml wody, stezonym kwasem solnym ustala sie pH 1,0 i hy¬ drolize prowadzi sie w ciagu 30 minut. Nastepnie, dodajac trójetyloaminy doprowadza sie pH mie¬ szaniny do 5,2, wytracona substancje odsacza sie, przesacz zateza sie i pozostalosc rozciencza sie 20 ml acetonu. Krysztaly przemywa sie etanolem i otrzymuje sie 1,2 g, to jest z wydajnoscia 87%, kwasu 7-(D)-(-a-amino -a- (1,4-cykloheksadienylo (acetamido)-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 140 do 142°C (rozklad).Przyklad VIII. i/ 0,59 ml chloroweglanu ety¬ lu dodaje sie do zawiesiny 1,8 g soli sodowej kwa¬ su N-(l-morfolinokarbonylo-1-propenylo-2-(-D)-/-a -aminofenylooctowego w 12 ml chloroformu w tem¬ peraturze —50°C i reakcje prowadzi sie w tej tem¬ peraturze w ciagu 90 minut. 0,75 g kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml metanolu oraz dodaje sie 1,46 ml trójetyloaminy i 0,3 ml kwasu octowego. Roztwór ten dodaje sie w tem¬ peraturze —50 do —45°C do uprzednio przygoto¬ wanego roztworu mieszanego bezwodnika. Tempe¬ ratura mieszaniny reakcyjnej wzrasta w ciagu 30 minut do —15°C, po czym reakcje prowadzi sie jeszcze w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie i otrzymuje sie 1,9 g, to jest z wydajnoscia 90%, soli trójetyloaminowej kwasu 7-(N- 1-morfolinokarbonylo-1-propenylo-2- (-D)-/-a-aminofenyloacetamido)-3-metylocefemo-3- karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 250°C (rozklad). Widmo IR cm-1: Vc=0, 1760, 1655. Widmo UV (HzO): A. max.: 296, 266 m^ ii/ Uzyskany w ten sposób produkt rozprowadza sie w 95%-owym, wodnym roztworze etanolu, dodajac stezonego kwa¬ su solnego ustala sie pH zawiesiny 1,5 i hyArolize prowadzi sie w ciagu 30 minut. Dodatkiem trójety¬ loaminy doprowadza sie pH mieszaniny do 5,2 i pozostawia sie ja na noc. Wytracone krysztaly & odsacza sie i otrzymuje sie 1,06 g monohydratu kwasu 7-(D)-(-a^aminofenyloacetemido)-3*metyIo- cefemo-3-karboksylowego-4. Do przesaczu (uzyska¬ nego wedlug opisu podanego w punkcie i) (dodaje sie 2 ml wody i przesacz hydrolizuje sie podobnym io sposobem. Pozostaly roztwór zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i dodaje sie 20 ml acetonu.Otrzymuje sie 40 mg monohydratu kwasu 7-(D)-a- -aminofenyloaoetamido) -3-metylocefemo -3-karbo- ksylowego-4. Ogólna wydajnosc zwiazku otrzyma- !5 nego tymi dwoma sposobami wynosi 1,1 g (86*2%).Przyklad IX. Sposobem podanym w przy¬ kladzie VIII, w tych samych warunkach reakcji, wychodzac z soli sodowej kwasu Nn(l-pirolidyno- karbonylo-1-propenylo-2- (-DM-a-aminofenyloocto- 20 wego zamiast soli sodowej kwasu N-(l-morfolino- karbonylo)-l-propenylo^z- (-D)-(-a-aminofenylo¬ octowego z wydajnoscia 91,5% otrzymuje sie mo¬ nohydrat kwasu 7-(D)-(-aminofenyloacetamido)-3- metylocefemo-3-karboksylowego-4. 25 Przyklad X. Sposobem podanym w przykla¬ dzie VIII, w tych samych warunkach reakcji, wy¬ chodzac z soli dwusodowej 1,4-bis {3-(D)-(-a-kar- boksybenzyloamino)krotynylo} -piperazyny zamiast soli^ sodowej fewasu N-(l-morfolinokarbonylo-l- 30 -propenylo-2- (-D)-(-a-aminofenylooctowego z wy¬ dajnoscia 78,5% otrzymuje sie monohydrat kwasu 7^(D)-(-a-aminofenyloacetamido)-3-metylocefemo-3- karboksylowego-4.Przyklad XI. Sposobem podanym w przy- 85 kladzie VIII, w tych samych warunkach reakcji, wychodzac z soli sodowej kwasu N-(l-piperydyno- karbonylo-1-propenylo-2- (-D) -(-a-aminofenylo- octowego zamiast soli sodowej kwasu N-(l-morfo- linokarbonylo-1-propenylo-2- (-D)-(-a-aminofeny- 40 looctowego z wydajnoscia 89% otrzymuje sie mo¬ nohydrat kwasu 7-(D)-(-a-aminofenyloacetamido)-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XII. 1,15 g soli sodowej kwasu N- (lHmorfolinokarbonylo-l-propenylo-2- (-D)-(-a-ami- 45 nofenylooctowego rozprowadza sie w 10 ml chlor¬ ku metylenu, w temperaturze —45°C dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i 0,37 g chloroweglanu etylu i reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 90 minut. 50 0,75 g kwasu 7-amino-3-metoksymetylocefemo-3- karboksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml meta¬ nolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1 g trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu octo¬ wego. Roztwór dodaje sie w temperaturze —45°C 55 do uprzednio przygotowanego roztworu mieszane¬ go bezwodnika. W ciagu 30 do 60 minut tempera¬ ture mieszaniny podnosi sie do —15°C i reakcje prowadzi sie dalej w tej temperaturze w ciagu 90 minut. Nastepnie dodaje sie 2 ml wody, stezonym 60 kwasem solnym ustala sie wartosc pH na 1,5 i hy¬ drolize prowadzi sie w ciagu 30 minut. Dodajac trójetyloaminy doprowadza sie pH mieszaniny do 5,2. Nierozpuszczalna substancje odsacza sie i prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po- 65 zostalosc rozciencza sie acetonem, wytracone krysz-11 S2 166 12 taly odsacza sie i przemywa wodnym roztworem etanolu. Otrzymuje sie 1,0 g, to jest z wydajnoscia 86%, krysztalów kwasu 7-(D)-(-a-aminofenyloaceta- mido)-3-metoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XIII. 1,8 g soli sodowej kwasu N- - no-(4-hydroksyfenylo)octowego rozprowadza sie w 10 ml acetonu, dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i mieszanine oziebia sie do temperatury —15°C.Dodaje sie 0,85 g chloroweglanu etylu i w ciagu 30 minut prowadzi sie reakcje w temperaturze —13 do —10°C, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury —20°C.Ig kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karboksy- lowego-4 rozprowadza sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,4 g trójetylo¬ aminy, a nastepnie 0,4 ml kwasu octowego. Roz¬ twór ten oziebia sie do temperatury —20°C i do¬ daje sie do niego uprzednio przygotowany miesza¬ ny bezwodnik. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze —20°C, po czym w ciagu 1 godziny podnosi sie temperature mieszaniny do 0°C i reakcje prowadzi sie jeszcze w tej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin.Po zakonczeniu reakcji, do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 1 ml wody, stezonym kwasem sol¬ nym (chlodzac) ustala sie wartosc pH na 1,0 i mie¬ sza sie w ciagu 30 minut. Nierozpuszczalna sub¬ stancje odsacza sie i do przesaczu dodaje sie trój¬ etyloaminy do ~pH=5,5. Roztwór ten zateza sie pod ^zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 20 ml acetonu w celu wytracenia bialych krysz¬ talów. Krysztaly odsacza sie, przemywa etanolem i otrzymuje sie 1,46 g bialych krysztalów kwasu 7 - (D)-(-a-amiho-(4-hydroksyfenylo)-acetamido)-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4, który rozkla¬ da sie w temperaturze 197°C.Przyklad XIV. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XIII, w tych samych warunkach reakcji, wychodzac z 2,0 g soli sodowej kwasu N-(l-anili- nokarbonylo-l-propenylo-2-)-D(-) -d-amino-(4-hyd- roksyfenyloloctowego zamiast soli sodowej kwasu N-(l-metoksykarbonylo-l-propenylo-2-)-D(-)-a-ami- no-(4-hydroksyfenylo)octowego otrzymuje sie 1,35 g bialych krysztalów kwasu 7-(D)-(-a-amino-)- 4-hydroksyfenylo (-acetamido)-3-metylocefemo-3- T-karboksylowego-4, który rozklada sie w tempe¬ raturze 197°C.Przyklad XV. 4,1 g soli sodowej kwasu N-(p, P,P-trójchloroetoksykarbonylo (-D)-a-amino-(4-hy- droksyfenylo)octowego rozprowadza sie w 30 ml acetonu, dodaje sie 1 krople N-metylomorfoliny i mieszanine oziebia sie do temperatury —45 do —40°C. Nastepnie dodaje sie 1,2 g chloroweglanu etylu i reakcje prowadzi sie w tej samej tempe¬ raturze w ciagu 1,5 godziny. 2 g kwasu 7-amino-3-metyloeefemo-3-karboksy- lowego-4 rozprowadza sie w 40 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 2,8 g trójety¬ loaminy, a nastepnie stopniowo wprowadza sie 0,8 ml kwasu octowego. Roztwór ten oziebia sie do temperatury —45°C i dodaje sie do niego uprze¬ dnio przygotowany roztwór mieszanego kwasu.Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin w tej tem¬ peraturze, po czym w ciagu 2 godzin temperature mieszaniny podnosi sie do 0°C i reakcje prowadzi sie jeszcze w tej temperaturze w ci^gu 3 godzin.Roztwór poreakcyjny zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie wody 5 i dodajac do mieszaniny kwasu solnego ustala sie wartoSc pH=2,0. Otrzymuje sie 3,82 g to jest z wy¬ dajnoscia 76%, bialych krysztalów kwasu 7-(N-P,p P*trójchloroetoksykarbonylo)-D<-a-amino-)4 - hy- droksyfenylo (acetamido) -3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 o temperaturze topnienia 182 do 186°C. ii) Do 3,82 g kwasu 7-(N-)P,fl,0-trójchloroetoksy- karbonylo(-D)-(-a-amino-) 4-hydroksyfenylo (ace- tamido)-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 140 ml 90%-owego kwasu mrówkowego dodaje sie w temperaturze 0°C 3,82 g cynku i reakcje pro¬ wadzi sie w ciagu 1 godziny. Nadmiar cynku od¬ sacza sie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci wody i cynk usuwa sie przy uzyciu siarko¬ wodoru. Dodatkiem trójetyloaminy ustala sie pH lugu macierzystego 5,5 i po rozcienczeniu acetonem otrzymuje sie 2,4 g bialych krysztalów kwasu 7- -(D)-(-a-amino-) 4-hydroksyfenylo (acetamido)-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4, który rozklada sie w temperaturze 197°C.Przyklad XVI. 3,5 g soli sodowej kwasu N - (l-marfolmokarbonylo-l-propenylo-2)-D(-)-a- -aminofenylooctowego rozprowadza sie w 15 ml chlorku metylenu, w temperaturze —40°C dodaje sie 1 krople N-metylo-morfoliny, do mieszaniny wkrapla sie 1,2 g chloromrówczanu etylu i re¬ akcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. 2,55 g kwasu 7-amino-3-azydometylocefemo-3- -karboksylowego-4 rozprowadza sie w 40 ml me¬ tanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 3 g trójetyloaminy, nastepnie 0,9 g kwasu octo¬ wego i mieszanine oziebia sie do temperatury —50°C. Do tego roztworu dodaje sie uprzednio przy¬ gotowana mieszanine i reakcje prowadzi sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze —35 do —30°C, a po¬ tem w ciagu 4 godzin w temperaturze —20°C. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie 4 ml wody i kwasem solnym ustala sie wartosc pH=l,0. Na¬ stepnie dodaje sie trójetyloaminy aby uzyskac pH=5,2 i nierozpuszczalna substancje odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie acetonu i od¬ sacza sie uzyskane krysztaly. Otrzymuje sie 4,55 g, to jest z wydajnoscia 83,7%, kwasu 7-(D)-(-a-ami- nofenyloacetamido) -3-azydometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 o temperaturze topnienia 240 do 250°C (rozklad).Przyklad XVII. 0,75 g kwasu 7-amino-3-me- tylocefemo-3-karboksylowego-4 rozprowadza sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwasu dodaje sie 1,46 ml trójetyloaminy, a potem jeszcze 0,2 ml kwasu octowego. Nastepnie, do tego roztwo¬ ru, w temperaturze —50 do —45°C wprowadza sie roztwór 0,71 g chlorku fenoksypropionylu w 8 ml chlorku metylenu i reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze —40±5°C w ciagu 2 godzin. Temperature mieszaniny podnosi sie do —1Ó°C, dodaje sie do niej 2 ml wody i kwasem solnym ustala sie war¬ tosc pH=l,0. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod 15 20 25 30 25 40 45 50 55 6013 &21W 14 zmniejszonym cisnieniem i przemywa sie biale kryszt^y. Otrzymuje sie 1,26 g, to jest z wydaj¬ noscia 95,3%, bialych krysztalów monohydratu kwasu 7^(a-fenoksyprxpiorK)amiro)-3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 145°C (rozklad). Widmo IR cm"*: yc—o: 1770, 1765.Widmo UV (C2H2OH): x max, 264, 269, 275 m p.Przyklad XVIII. 0,95 g kwasu 7-amino-3- -acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 rozpro¬ wadza sie w 20 ml metanolu i w celu rozpuszcze¬ nia kwasu dodaje sie trójetyloaminy, a potem 0,2 ml kwasu octowego. Nastepnie, do tego roztworu w temperaturze —45 do —40°C dodaje sie 0,36 g chlorku tienyloacetylu i reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —30 do —20°C.Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie 2 ml wo¬ dy, doprowadza sie jej pH do wartosci 1,5 i me¬ tanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wytracone krysztaly odsacza sie i otrzymuje sie 1,33 g, to jest z wydajnoscia 96,5%, bialych krysztalów monohydratu kwasu 7-(tienyloaceta- mido)-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XIX. 1,5 g kwasu 7-amino-3-aceto- ksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 rozprowadza sie w 40 ml metanolu i w celu rozpuszczenia kwa¬ su dodaje sie 2,2 g trójetyloaminy, a potem jesz¬ cze 0,4 ml kwasu octowego. Do tego roztworu, w temperaturze —50 do —45°C wprowadza sie 0,9 g chlorku l- metylenu i reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —40±5°C. Po zakonczeniu reakcji temperature mieszaniny podnosi sie do —10°C, dodaje sie 4 ml wody, rozcienczonym kwasem sol¬ nym ustala sie wartosc pH=l,0 i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przemywa sie woda i otrzymuje sie 1,95 g, to jest z wydajnoscia 92%, kwasu 7-(-l-/l-H)-tetra- zoliloacetamido (3-acetoksymetylo) cefemo-3-karbo- ksylowego-4. Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tego produktu jest takie samo jak dla próbki standartowej.Przyklad XX. Do zawiesiny 3,44 g kwasu 7- -amino-3-( )2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-(tiometylo) cefemo-3-kiarboksylowego-4 w 40 ml metanolu do¬ daje sie 3 g trójetyloaminy w celu rozpuszczenia kwasu i mieszanine oziebia sie do —50°C. Do tej mieszaniny dodaje sie roztwór 1,6 chlorku 1*(1H)- -tetrazoliloacetylu w 8 ml chloroformu ochlodzo¬ nego do temperatury —50°C i reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —35°C oraz w ciagu 3 godzin w temperaturze —20°C. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody i 10 ml octanu etylu.Warstwe wodna zbiera sie i oczyszcza weglem aktywowanym oraz dodajac kwasu solnego ustala sie pH=2,0. Otrzymuje sie 3,9 g, to jest z wydaj¬ noscia 86%, kwasu 7-{2-(l-/H)-tetrazoliloacetami- do)}-3-( 2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-(-tiometylo)ce- femo-3-karboksylowego-4. Po krystalizacji z aceto¬ nu uzyskuje sie biale krysztaly kwasu o tempera¬ turze topnienia 198 do 200°C (rozklad).Przyklad XXI. Do zawiesiny 2,72 g kwasu 7- -amino-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego- -4 w 30 ml metanolu dodaje sie 3 g trójetyloaminy W celu rozpuszczenia kwasu i mieszanine^^ziebia sie do ^4$?C. Do tego roztworu dodaje sJLg^,$ g chlorowodorku chlorku 4-pirydylotioacetylu, w 12 ml chloroformu i reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny w temperaturze—35°C oraz w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze ,—20°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 10 ml wo^y i 10 ml octanu etylu. f,-.Do warstwy wodnej dodaje sie XÓ ml octanu ety¬ lu, kwasem solnym ustala sie pH^=2,0 do 1,8 i zbie¬ ra sie warstwa wodna. Do tej warstwy dodaje sie trójetyloaminy az do pH 3,0, oczyszcza sie ja we¬ glem aktywnym i w celu wytracenia krysztalów stopniowo dodaje sie 200 ml acetonu. Miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0°C i odsacza sie uzyskane krysztaly. Otrzymuje sie 3,3 g, to jest z wydajnoscia 80%, kwasu 7-fa-)4-tiopirydylo(ace* tamido)-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowegOr -4 o temperaturze topnienia 147 do 153°C (rozklad). PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania kwasów 7-acyloamidoce- fem-3-karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe azydowa, acyloksylowa, alkilofcsylowa, arylo- ksylowa lub grupe S—R' oznacza ^grape alkilowa, aryloalkilowa, arylowa lub heterocykliczna, R2 oz¬ nacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawio- na grupe alkilowa, arylowa, ajfalkilowa, cykloal- kilowa, cykloalkenylowa lub grupe heterocykliczna, R* ma to samo znaczenie co R2 lub oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, azydo¬ wa lub grupe Y—R", w której Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe NH lub COO, R" oznacza grupe alkilowa, arylowa, arylo¬ alkilowa lub heterocykliczna, R* i R* moga lacznie oznaczac pierscien oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, znamienny tym, ze sole kwa¬ sów 7-aminocefemo-3-karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z reaktywnymi pochodny¬ mi kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe ami¬ nowa zabezpieczona w formie soli lub zabezpie¬ czona w pozycji N oraz R2 i R* maja wyzej podane znaczenia, w obecnosci alkoholi jako rozpuszczal¬ nika z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz usuniecie grupy zabezpieczajacej gfrupe aminowa, w przypadku gdy R6 oznacza gru¬ pe aminowa zabezpieczona w formie soli lub za¬ bezpieczona w pozycji N.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów 7-acyloamido- cefemo-3-karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe azydowa, acyloksylowa, alkiloksylowa, ary- loksylowa lub S—R', w której R' oznacza grupe alkilowa, arylowa lub heterocykliczna, R2 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilo- 4° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 82 166 16 wa, cykloalkenylowa lub heterocykliczna oraz RJ ma takie samo znaczenie jak R2 lub oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, azydo- wa lub grupe Y—R", w której Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupe NH lub COO i R" oznacza grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub hetero¬ cykliczna albo R2 i R8 moga lacznie oznaczac pier¬ scien, sole kwasów 7-aminocefemo-3-karboksylo- wych-4 o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aktyw¬ nymi pochodnymi kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R5 oznacza grupe ami¬ nowa zabezpieczona w formie soli lub zabezpie¬ czona w .pozycji N oraz R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, w obecnosci alkoholi jako rozpuszczalni¬ ka z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym symbole maja wyzej podane znacze¬ nia, oraz usuwa sie grupe zabezpieczajaca grupe aminowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów 7-acyloamido- cefemo-3-karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 6, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe azydowa, acyloksylowa, alkiloksylowa, ary- loksylowa lub grupe S—Rr, w której R' oznacza gru¬ pe alkilowa, arylowa lub heterocykliczna, R2 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa, cy- kloalkenyIowa lub heterocykliczna oraz R8 ma takie samo znaczenie jak R2 lub oznacza atom chlorow¬ ca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, azydowa lub grupe Y—R", w której Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupe NH lub COO, R" oznacza grupe al¬ kilowa, arylowa, aryloalkilowa lub heterocy¬ kliczna oraz R2 i R8 moga lacznie oznaczac grupe pierscieniowa, sole kwasów 7-aminocefemo-3-kar- boksylowych-4 o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywnymi pochodnymi kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i R8 maja wy¬ zej podane znaczenia, w obecnosci alkoholi jako rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym ze sole kwasów 7-ammocefemo-3-karboksylowych- -4 o ogólnym wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe azydowa, acyloksy¬ lowa, alkiloksylowa, aryloksylowa lub grupe S— Rr, w której R' oznacza grupe alkilowa, arylowa lub heterocykliczna, poddaje sie reakcji z reaktyw¬ nymi pochodnymi kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa, cykloalke- nylowa lub heterocykliczna, R8 ma takie samo zna¬ czenie jak R2 lub oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, azydowa lub grupe Y— R", w której Y oznacza atom tlenu lub siarki, gru pe NH lub COO, R" oznacza grupe alkilowa, ary¬ lowa, aryloalkilowa lub heterocykliczna, R2 i R8 moga lacznie oznaczac grupe pierscieniowa, R5 oznacza grupe aminowa zabezpieczona w formie soli lub zabezpieczona w pozycji N, w obecnosci alkoholi jako rozpuszczalnika z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym symbole maja wyzej podane znaczenia.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4 znamienne tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa, meto- ksylowa, azydowa lub tio<5-metylo-l,3,4-tiadiazoli- 10-2).

6. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 4 znamienne tym, ze jako kwas karboksylowy stosuje sie kwas N-(l- -N,,N'-dwumetyloaminokarbonylo-l-propenylo-2)-D (-)-a-aminofenylooctowy, N-{l-metoksykarbonylo- -l-propenylo-2(-D)-a-amino-(4-hydroksyfenylo) oc¬ towy, N-(l-etoksykarbonylo-l-propenylo)-2-D(-)-a- -aminofenylooctowy, D(-)-a-aminooctowy, N-fl3,p,|3- -trójchloroetoksykarbonylo (-D)-a-aminofenyloocto- wy, N-(P,P,p-trójchloroetoksykarbonylo) -D(-)-a- -*amino-(4-hydroksyfenylo)octowy, N,(l-morfolino- karbonylo-l-propenylo-2) -D(-)-a-aminol,4-heksa- dienylooctowy, N-(l-morfolinokarbonylo-l-prope- nylo-2)-D(-)-ct-aminofenylooctowy, N-(l-pirolidyno- karbonylo-1-propenylo-2-)-D(-) -a-aminofenyloocto¬ wy, 1,4-bis{3-(D)-(-a-karboksybenzyloamino)kroto- nylo}-piperazyne, kwas N-(l-piperazynokarbonylo- -l-propenyk)-2(D)-a-aminofenylooctowy lub N-(l- -anilmokarbonylopropenylo-2)-D(-)-a-amino-(4-hy- droksyfenylo)octowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy stosuje sie kwas feno- ksypropionowy, tienylooctowy, l-(l-H)-tetrazolilo- octowy i 4-tiopirydylooctwy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—4 znamienny tym* ze jako alkohol stosuje sie jedno-, dwu- lub trójhy- droksylowy alkohol od 1 do 3 atomach wegla.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3, 4 i 8, znamienny tym, ze jako alkohol jednohydroksylowy stosuje sie metanol.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3, 4 i 8, znamien¬ ny tym, ze jako alkohol dwuhydroksylowy stosuje sie glikol etylenowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako sól kwasu 7-aminocefemo-3-karboksylowe- go-4 stosuje sie trzeciorzedowa amine.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3, 4 i 11, znamien¬ ny tym, ze jako sól kwasu 7-aminocefemo-3-kar- boksylowego-4 stosuje sie trójetyloamine.

13. Sposób wedlug zastrz. 1 do 4 znamienny tym, ze reakcje pomiedzy solami kwasu 7-aminocefe- mo-3-karboksylowego-4 i reaktywna pochodna kwasu karboksylowego prowadzi sie w temperatu¬ rze —50 do 0°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 5082 166 R° C -CONH —| f O T CH2R COOH H2N^-f WZÓR 1 R3 R2-C - CONH i R5 WZÓR 2 O' "T 'CH2R1 COOH WZÓR 3 R3 C -CONH R' "TiCl. i R2-C - CONH i NH0 J—N^J- CH2R1 COOH WZÓR 5 R° R-CH-CONH —i r O N^CH2R1 COOH WZÓR 6 CH2R1 R2-CH-CQOH WZÓR 7 WZÓR 4 COOH82 166 R3 R2-C - COOH + H2N -i—|^X _ R5 J—NY^CH2R1 COOH WZÓR 2 WZÓR 3 R3 ,2 ' R - C - CONH —-i f R5 o^"NY^CH2R1 WZÓR 4 COOH X _ WZÓR 1 Schemat OZGraf. Lz. 65 (110 egz.) Cena 10 zl PL PL PL PL PL