PL80877B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck-Anlagen-Gesellschaft mit beschrankter Haftung Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pólestrów kwasu siarkowego z tragantem lub ich fizjologicznie nieszkodliwych soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pólestrów kwasu siarkowego z tragantem lub fizjologicznie nieszkodliwych soli tych estrów.Stwierdzono, ze pólestry kwasu siarkowego z tragantem i ich sole maja silne wlasciwosci hamowania dzia¬ lania pepsyny, totez moga byc stosowane jako srodki lecznicze przy leczeniu wrzodów zoladka i niezytu zolad¬ ka. Na przyklad sól sodowa kwasnego siarczanu tragantu, w zaleznosci od wartosci pH, w przypadku 1% roz¬ tworu hemoglobiny hamuje reakcje rozszczepiania bialek przez pepsyne az do 35% silniej niz znany preparat, skladajacy sie z siarczanowej amylopektyny. Sam zas tragant jest w takim przypadku zupelnie bezskuteczny.Sposób wytwarzania pólestrów siarkowych tragantu i ich dopuszczalnych w lecznictwie soli sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze tragant traktuje sie srodkami siarczanujacymi i otrzymana mieszanine pólestrów kwasu siarkowego przeprowadza ewentualnie w fizologicznie nieszkodliwe sole.Pod okresleniem tragant (tragakant, guma tragakantowa) rozumie sie utwardzony sluz, wydzielajacy sie z organów pnia niektórych roslin maloazjatyckióh, a zwlaszcza z rodzaju Astragalus, na przyklad AstragaIus gummifer, Astragalus verus lub Astragalus microcephalus. Tragant mozna tez otrzymywac z róznych roslin ro¬ dzaju Sterculia, na przyklad Sterculia urens, jak równiez z Cochlospermum gossypium. Tragant sklada sie z mie¬ szaniny polisacharydów nierozpuszczalnych w wodzie (basoryna o ciezarze czasteczkowym 10000) i rozpuszczal¬ nych w wodzie (tragakantyna o ciezarze czasteczkowym 100000). Poiicukry te w wyniku hydrolizy daja L-arabi- noze, L-fukoze, D-ksyloze, D-galaktoze i kwas D-galakturonowy. Ze wzgledu na róznice skladu trudno jest scharakteryzowac tragant ogólnie za pomoca zwyklych kryteriów fizycznych. Tak na przyklad lepkosc sluzu, otrzymanego z 1 g tragantu w 2 ml etanolu i 100 ml wody, wynosi srednio 40-80, ale co najmniej 22 centy- pauzów. Lepkosc jest równoczesnie miernikiem swiezosci tragantu, poniewaz maleje ona podczas przechowywa¬ nia sluzu. Do siarczanowania sposobem wedlug wynalazku nadaje sie szczególnie tragant odpowiadajacy wymaga¬ niom farmakopei Stanów Zjedn. Ameryki (U.S.P. XVII) lub wymaganiom podanym w niemieckim wykazie leków (DAB 6 lub DAB 7).Zgodnie z wynalazkiem tragant traktuje sie srodkiem siarczanujacym w takich warunkach, w których nie zachodza wcale lub prawie wcale inne niepozadane zmiany substratu, na przyklad hydroliza wiazan polisachary-2 80 877 dowyeh. Jako srodki siarczanujace nadaja sie w zasadzie wszystkie te, za pomoca których mozna znanymi sposobami siarczanowac grupy wodorotlenowe. Stopien siarczanowania mozna regulowac dobierajac odpowied¬ nio warunki reakcji, a zwlaszcza rodzaj srodka siarczanujacego. Z wielu odpowiednich srodków siarczanujacych nalezy wymienic kwas siarkowy, kwas chlorosulfonowy i sole tych kwasów z metalami alkalicznymi, kwas sulfa- minowy, chlorek sulfurylu, gazowy S03, mieszanine NaN02 i NaHS03, kompleksy S03 z organicznymi zasa¬ dami, na przyklad S03 — trójmetyloamina, S03 — trójety Ioami na, S03 — pirydyna, S03 — kolidyna lub S03 — dwumetyloanilina lub z eterami, na przyklad S03 — dioksan, S03 — eter bis-(2-chloroetylowy).Szczególnie odpowiednim srodkiem siarczanujacym jest kwas chlorosulfonowy w srodowisku trzeciorzedo¬ wych zasad organicznych, zwlaszcza pirydyny, lub w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, na przyklad amidach, takich jak: amid kwasu mrówkowego, amid kwasu octowego, dwumetyloformamid lub amid kwasu dwumetylooctowego. Siarczanowanie za pomoca kwasu chlorosulfonowego prowadzi sie w temperaturze od —10°C do 100°C, a wiec nie wyzszej od 100°C w srodowisku pirydyny, korzystnie w temperaturze 60—80°C# a zwlaszcza okolo 70°C, a w srodowisku formamidu korzystnie w temperaturze od —10°Cdo 50°C, zwlaszcza wtemperatrze pokojowej. Proces siarczanowania trwa w tych warunkach okolo 1/2—48 godzin, a w tempera¬ turze 70° C dobiega konca po uplywie 1-3 godzin.Innymi, szczególnie korzystnymi srodkami siarczanujacymi sa kompleksy S03 z aminami takie, jak kom¬ pleks S03 - trójmetyloamina, przy uzyciu których proces siarczanowania prowadzi sie korzystnie w srodowisku wody w obecnosci alkalii, w temperaturze 0—100°C. Czas trwania procesu zalezy od temperatury reakcji i wynosi 2—100 godzin. Proces siarczanowania prowadzi sie wterr sposób, ze tragant w postaci proszku dodaje sie do srodka siarczanujacego lub do roztworu tego srodka. Mozna jednak równiez srodek siarczanujacy lub jego roztwór dodawac do tragantu lub do mieszaniny tragantu z rozpuszczalnikiem.Zgodnie z wynalazkiem korzystnie jest kwasne siarczany tragantu wyosabniac w postaci ich fizjologicznie nieszkodliwych soli. Takimi solami sa przede wszystkim ich sole amonowe lub sole z aminami, na przyklad z mono—, dwu— lub trójetanoloamina, sole z metalami alkalicznymi, na przyklad sole sodowe, potasowe lub litowe i z metalami ziem alkalicznych, na przyklad sole wapniowe lub magnezowe, jak równiez zasadowe sole glinowe i bizmutowe. W przypadku, gdy jako srodek siarczanujacy stosuje sie sól, na przyklad mieszanine NaN02 i NaHS03 lub, gdy mieszanina reakcyjna zawiera zasade mogaca reagowac z kwasowa grupa otrzymanego estru kwasu siarkowego, na przyklad zasade taka, jak wodorotlenek sodowy, wówczas sole powstaja bezposred¬ nio w mieszaninie reakcyjnej. Jezeli zas w wyniku procesu siarczanowania powstaje wolny kwasny siarczan tra¬ gantu, wówczas przez jego zobojetnianie mozna wytwarzac sole. Do zobojetniania stosuje sie korzystnie nadmiar zasady, az do uzyskania wartosci pH 12-14. Poza tym zadana sól mozna tez otrzymac stosujac reakcje wymiany pomiedzy sola wytworzona jedna z wyzej podanych metod i reagentem, który zawiera kation, jaki ma wyste¬ powac w zadanej soli. Sole kwasnego siarczanu tragantu, zwlaszcza sole sodowe, maja zwiekszona trwalosc, szybciej rozpuszczaja sie w wodzie i dzialaja silnie jako srodki hamujace dzialanie pepsyny i przeciwdzialajace powstawaniu wrzodów.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku oczyszcza sie jedna lub kilkoma metodami takimi, jak: saczenie, dekantowanie, odwirowywanie, stracanie, wymywanie rozpuszczalnikami organicznymi, dializa, liofili¬ zacja, suszenie metoda rozpylowa lub bebnowa. W celu wytracenia, mieszanine reakcyjna traktuje sie najpierw woda i dodaje acetonu lub korzystnie alkoholu o 1-4 atomach wegla, takiego jak metanol, etanol lub izopro- panol. Wytracanie to mozna powtarzac kilkakrotnie, zmieniajac wartosc pH.Produkty^ otrzymywane sposobem wedlug wynalazku stanowia z reguly bezpostaciowy proszek o barwie bialej, zóltawej lub brazowawej, w zaleznosci od ich czystosci. Poniewaz stanowia one mieszaniny siarczanowych polisacharydów, przeto nie mozna podac ich dokladnej budowy chemicznej. Ich cecha charakterystyczna, a rów¬ noczesnie miara stopnia usiarczanowania, jest ich zawartosc siarki. Wynosi ona 10-20%, a korzystnie 12—19% wagowych, w zaleznosci od wielkosci kationu w kwasnym estrze lub jego soli.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja sole sodowe. Ich zawartosc siarki wynosi 13-18, a zwlaszcza 14-16,5% wagowych, przy czym przy nizszej zawartosci siarki maleje ich dzialanie antypepsynowe. Stosunek molowy Na : S w solach sodowych wynosi okolo 1:1, totez zawartosc soli wynosi okolo 9,5—13,5%, a zwlasz¬ cza 10-12,5% wagowych. Cecha charakterystyczna soli sodowych jest równiez lepkosc ich koloidalnych roztwo¬ rów, która wynosi w przyblizeniu 1/10 lepkosci wyjsciowego tragantu i dla 1% roztworu wodnego w tempera¬ turze 20°C wynosi z reguly 2-5 centypauzów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci mieszanin ze stalymi, cieklymi i/lub pólciek¬ lymi nosnikami leków mozna stosowac w medycynie i weterynarii. Jako nosniki stosuje sie substancje organiczne lub nieorganiczne, nadajace sie po podawania dojelitowego i nie reagujace z estrami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku. Takimi zwiazkami sa na przyklad woda, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy,80877 3 skrobia, stearynian magnezowy i talk. Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec postac tabletek, drazetek, proszku, syropu lub soku. Moga one byc ewentualnie sterylizowana i zawierac substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, sole wplywajaca na cisnienie osmotyczne, substancje buforowe (na przyklad aminooctan glinowy), barwniki, substancje zapacho¬ we i/lub smakowe. Przy podawaniu doustnym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w dawkach po 0,1 —5 g.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nizej podanych przykladach. Procenty podane w tych przykladach, o ile inaczej nie zaznaczono, oznaczaja procenty wagowe.Przyklad I. Do 800 g pirydyny wkrapla sie w temperaturze 10-20°C w ciagu 2 godzin 120 g kwasu chlorosulfonowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70°C i mieszajac dodcje 40 g tragantu (jakosc wedlug USP XVII). Nastepnie miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin, pozostawia do odstania, dekantuje i do pozostalosci dodaje 800 ml wody i tyle kwasu solnego, aby uzyskac wartosc pH 1—2. Calosc miesza sie energicznie i dodaje 1600 g izopropanolu, miesza w ciagu 30 minut, pozostawia ponownie do odstania i dekantuje. Otrzymany wolny pólester siarkowy tragantu traktuje sie ponownie 800 ml wody i dodaje wodoro¬ tlenku sodowego az do otrzymania wartosci pH 8,5. Nastepnie dodaje sie ponownie 1600 g izopropanolu, miesza wciagu 10 minut, dekantuje, pozostalosc rozpuszcza w 400 ml wody, wlewa roztwór do dializatora i dializuje najpierw woda wodociagowa, a nastepnie woda calkowicie odsolóna, az do otrzymania wartosci pH 6,6—6,8. Po odparowaniu roztworu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie proszek o barwie lekko brazowawej. Po wysuszeniu w temperaturze 105UC wciagu 4 godzin produkt ten zawiera 15,5% S, 11,3% Na i z woda daje koloidalny roztwór. Próbka tego produktu daje po rozpuszczeniu widmo w podczerwieni (w KBr) pasma wyka¬ zujace maksima przy dlugosci fali 3390, 1630, okolo 1240, okolo 1100 i okolo 810 cm "*. 1 g otrzymanego produktu rozciera sie w mozdzierzu z 2 ml etanolu i dwukrotnie miesza starannie z 10 ml wody. Po uplywie 15 minut dodaje sie 30 ml, a po uplywie dalszej godziny 50 ml wody. Otrzymany sluz ma po uplywie 15 minut lepkosc 3,9 centypuazów, mierzona w temperaturze 20°C za pomoca lepkosciomierza Hópplera.Koloidalny roztwór wodny soli sodowej siarczanu tragantu daje z kilkoma kroplami 0,1 n roztworu jodu zabarwienie czarno-zielone. Po odstaniu wciagu 15 godzin osadza sie czarny osad. Wytrzasanie wodnego roz¬ tworu soli sodowej siarczanu tragantu z 15% roztworem 1-naftolu w etanolu, z dodatkiem dwukrotnej ilosci kwasu siarkowego, daje zabarwienie ciemnofioletowe. Z roztworem Fehlinga, z roztworem chlorku zelazowego i z kwasem fuksynosiarkawym sól sodowa siarczanu tragantu nie daje reakcji barwnych. Jezeli okolo 0,1 g soli sodowej siarczanu tragantu zwilzy sie 3 kroplami etanolu, rozpusci w 20 ml wody, doda 0,5 ml 3% H202 i 0,5 ml 1% roztworu benzydyny w etanolu, a nastepnie wytrzasa silnie, wówczas po uplywie 15 minut otrzymuje sie slabe zabarwienie niebiesko-zielone, które wzmaga sie nieco po kilkugodzinnym staniu.Jezeli postepuje sie w sposób wyzej opisany, lecz pólester siarkowy tragantu alkalizuje sie do wartosci pH 8,5 nie wodorotlenkiem sodowym, lecz roztworem amoniaku, wówczas po procesie dializy otrzymuje sie sól amonowa siarczanu tragantu.Przyklad II. 10 g tragantu miesza sie z 450 ml wody zawierajacej 21 g wodorotlenku sodowego i do otrzymanego sluzu dodaje przy energicznym mieszaniu 40 g kompleksu S03 - trójmetyloamina. Nastepnie mie¬ sza sie wciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej i 2 godziny w temperaturze 60°C, odparowuje do objetosci 150 ml pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia trójmetyloaminy, chlodzi i dializuje biezaca woda tak dlugo, az wartosc pH mieszaniny, wynoszaca 11—12, obnizy sie do 7. Po wysuszeniu metoda rozpy- lowa otrzymuje sie sól sodowa siarczanu tragantu o zawartosci siarki 14%.Postepuja w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast wodorotlenku sodowego 29 g wodorotlenku potaso¬ wego, otrzymuje sie sól potasowa siarczanu tragantu.Przyklad III. a) 100 g tragantu w 1900 g pirydyny poddaje sie reakcji z 300 g kwasu chlorosulfono- wego w sposób opisany w przykladzie I. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie produkt, miesza osad z 1000 g metanolu, odsacza ponownie i przemywa metanolem az do zaniku jonów chloru i jonów siarczanowych. Nastep¬ nie miesza sie osad z 150 ml wody i dodaje wodorotlenku sodowego az do otrzymania wartosci pH 12—14, po czym miesza sie z 6 litrami metanolu i odsacza wytracona sól sodowa, przemywa metanolem w celu usuniecia pirydyny i uzyskania odczyny obojetnego, a nastepnie suszy. Produkt zawiera 15,1% S i 10,9% Na. b) 10 g otrzymanej soli sodowej rozpuszcza sie w 50 ml wody i traktuje 10% roztworem chlorku barowego az do zakonczenia powstawania osadu. Otrzymana sól barowa siarczanu tragantu odsacza sie, przemywa woda i metanolem i suszy. x Przyklad IV. Do 8 kg formamidu wkrapla sie mieszajac w temperaturze 10—20°C 2,4 kg kwasu chlo- rosulfonowego i po zaprzestaniu chlodzenia dodaje porcjami 800 g wysuszonego tragantu, a nastepnie miesza4 80877 wciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 16 litrów metanolu i miesza az do uzyskania hemogenicznej mieszaniny. Mieszanine te odsacza sie, przemywa metanolem, rozpuszcza pozostalosc w 12—14 litrach wody, miesza az do otrzymania homogenicznej mieszaniny i dodaje wodorotlenku sodowego az do otrzymania wartosci pH 12-14. Po odstaniu w ciagu 3 godzin dializuje sie roztwór woda do wartosci pH 6-7 i otrzymany roztwór suszy metoda rozpylowa, otrzymujac sól sodowa siarczanu tragantu o zawartosci siarki 14,8% i zawartosci sodu 11,0%.Przyklad V. Do 3800 g pirydyny, mieszajac i chlodzac tak, aby temperatura mieszaniny wynosila 20-30°C, wkrapla sie 600 g kwasu chlorosulfonowego, po czym ogrzewa sie dc temperatury 70°C, dodaje porcjami 200 g tragantu i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza, pozostalosc traktuje, przy mieszaniu; 1 litrem metanolu, ponownie odsacza i przemywa 500 ml meta¬ nolu. Otrzymana surowa mieszanine pólestrów siarkowych tragantu miesza sie z 3 litrami wody az do otrzy¬ mania homogenicznej mieszaniny, po czym dodaje sie wodorotlenku sodowego w celu uzyskania wartosci pH 13-14 i dializuje woda az do otrzymania wartosci pH 6-7. Po odparowaniu otrzymuje sie sól sodowa siarczanu tragaptu o zawartosci 15,6% siarki i 11,3% sodu. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pólestrów kwasu siarkowego z tragantem lub ich fizjologicznie nieszkodli¬ wych soli, znamienny tym, ze tragant traktuje sie w temperaturze nie wyzszej od 100°C srodkami siar¬ czanujacymi i otrzymana mieszanine pólestrów kwasu siarkowego z tragantem przeprowadza ewentualnie w fizjologicznie nieszkodliwe sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako srodek siarczanujacy stosuje sie kwas chloro- sulfonowy w obecnosci formamidu lub pirydyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze otrzymana mieszanine pólestrów kwasu siarko¬ wego przeprowadza sie w sole metali alkalicznych lub w sole amonowe.

4. Sposób wedlug zastrz. 1-3, znamienny tym, ze otrzymana mieszanine pólestrów kwasu siarko¬ wego przeprowadza sie w sole sodowe.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze otrzymana sól wytraca sie z koloidalnego roz¬ tworu wodnego za pomoca srodka stracajacego i/lub poddaje dializie.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek stracajacy stosuje sie aceton lub alkohol o 1—4 atomach wegla taki, jak metanol lub izopropanol.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze otrzymana sól wyosabnia sie przez odparowanie wodnego roztworu, ewentualnie po poddaniu tego roztworu dializie. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10zl PL PL