PL79435B1 - Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives[us3647809a] - Google Patents
Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives[us3647809a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL79435B1 PL79435B1 PL1969133199A PL13319969A PL79435B1 PL 79435 B1 PL79435 B1 PL 79435B1 PL 1969133199 A PL1969133199 A PL 1969133199A PL 13319969 A PL13319969 A PL 13319969A PL 79435 B1 PL79435 B1 PL 79435B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- acid
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja rodniki pi- rydylowe ewentualnie podstawione, zwlaszcza niz¬ szymi rodnikami alkilowymi, rodniki alkilowe, zwlaszcza o 1—6 atpmach wegla, ewentualnie pod¬ stawione zwlaszcza grupami aminowymi, alkilo- aminowymi i dwualkiloaminowymi, rodnikami he¬ terocyklicznymi, arylowymi, ewentualnie podstawio¬ nymi grupami aryloksylowymi, hydroksylowymi lub alkoksylowymi, ewentualnie podstawione rodniki arylowe, zwlaszcza ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy lub naftylowy, lub rodniki aryloalki- lowe zwlaszcza o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym ewentualnie podstawione, zwlaszcza rod¬ niki arylowe i aryloalkilowe podstawione w rodni¬ ku arylowym grupami aminowymi, alkiloaminowy- mi, dwualkiloaminowymi, hydroksylowymi, alkoksy¬ lowymi, rodnikami S-styrylowymi lub atomami chlorowca, z tym, ze co najmniej jeden z symboli R1 i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe pirydylowa, i gdy R1 oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, wówczas R2 oznacza podstawiona grupe pdrydylo- wa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych.Wiadomo, ze liczne znane pochodne 1,2,4-oksa¬ diazolu wykazuja cenne wlasciwosci farmakolog giczne i moga byc stosowane, np. jako srodki prze- ciwkaszlowe, rozkurczowe, miejscowo znieczulajace 10 15 20 30 2 i Rozszerzajace naczynia wiencowe (brytyjski opis patentowy nr 1053825), ale nie byly dotychczas zna¬ ne zadne pochodne 1,2,4-oksadiazolu, które wywie¬ ralyby zauwazalne dzialanie na napiecie miesni.Stwierdzono, ze nowe pochodne 1,2,4—oksadiazolu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wykazuja cenne, nowego ro¬ dzaju wlasciwosci farmakologiczne, a w tyni prze¬ de wszystkim dzialanie rozkurczowe i odprezajace wobec miesni.Symbole R1 lub R2 we wzorze 1, jako rodniki alkilowe stanowia prostolancuchowe lub rozgale¬ zione, nasycone rodniki weglowodorowe o korzyst¬ nie 1—6 atomach wegla, takie jak rodnik metylo¬ wy, etylowy, izopropylowy, itp.Jako rodniki arylowe stanowia symbole R1 i R2 zwlaszcza rodnik fenylowy lub naftylowy, a jako grupy aralkilowe stanowia owe takie grupy alkilo¬ we, w których przynajmniej jeden atom wodoru jest zastapiony grupa arylowa, takie jak grupa benzylowa, /ff-fenyloetylowa, itp.Powyzsze grupy moga ewentualnie zawierac je¬ den lub wiecej podstawników. Grupa R1 albo R2 jako grupa pirydylowa moze byc podstawiona zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi, takimi jak grupa metylowa lub etylowa. Jesli R1 albo R2 oz¬ nacza grupe alkilowa, to grupa ta moze zawierac korzystnie jeden lub kilka z nastepujacych pod¬ stawników: grupa aminowa, alkiloaminowa, dwu- alkiloaminowa, heterocykliczna, grupa zawierajaca 79 435?W*5 azot, np. pirydylowa, grupa arylowa, np. fenylowa, podstawiona grupa arylowa, np. chlorofenylowa, grupa aryloksyIowa, np. fenoksylowa, podstawiona grupa aryloksylowa, np. chlorofenoksylowa, grupa hydroksylowa lub alkoksylowa.* Jesli R1 albo H* oznacza rodnik arylowy lub aral- kilowy, to rodnik ten moze przy pierscieniu arylo- wym byc podstawiony ewentualnie jednym lub kilkoma podstawnikami, korzystnie takimi, Jak: gru¬ pa aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, chlorowiec, grupa hydroksylowa, alkoksylowa lub /J-strylowa.Jako grupe alkoksylowa nalezy rozumiec prosto- lancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o korzystnie 1^6 atomach wegla, np. grupe metoksy- lowa lub etoksyiowa. Do grup aminowych zalicza¬ ja sie pierwszorzedowe, drugorzedowe, trzeciorze¬ dowe lub cykliczne grupy aminowe, takie jak gru¬ pa monoalkfloamihowa, dwualkiloaminowa, pipery- dylowa, morfolilowa, itp.Sole zwiazków o wzorze 1 moga stanowic sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe. So¬ le addycyjne z kwasami mozna otrzymywac w re¬ akcji z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwafi ma¬ leinowy, mlekowy, octowy lub bursztynowy. Sole czwartorzedowe mozna wytwarzac korzystnie za pomoca halogenków lub siarczanów alkilu o 1—6 atomach wegla.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: 3-<4-pirydyli)-5-(chlorofenylo)t,2,4-oksadiazol, 3-(2-pirydylo)-5-(2-chlorofenylo)-l,2,4-oksadiazol, 3-(4-pirydylo)-5-(4-chlorofenylo)-l,2,4-oksadiazol, 3^3-piiydyto)-5-(a-chl)OTOienylo)-lA4-oicsadiazol, 3^3-pirydylo)-^(4-ainii»fenyioJ-lA*^laadiazol, 3H^piry 3-(3-piry 3^2-pirydylo)-5-<2'PiperydyloetylD)-lr2,4-oksadiazol, 3-<2-pirydylo)-5-<2-morfoiinyloetylo)'lt2,4-oksadia- zol, 3^^pirydylo)-5^4-clilon)f«iioksymetylo)-l,M^^a- diazol, 3-(4-pirydylo)-5-metylo-l,2,4-oksadiazolf 3*(^pirydyloJ-5^4-pirydyloJ"l,2,4-cAsacHazol, 3^4-pirydyio)-5-<3TpirydyIo)-l,2,4-Qksadiazol, 3-<4-pirydyio)-5-(2-piperydyloetylo$-l,2,4-oksadia2ol, 3^4-pirydylo)^-(2-morfolinyloe1ylo)«l,2,4'-oksadia- zol, 3^-etylo^-pirydylo)'5-metylo-l,2,4-oksadiazol, 3^a-etylo-4-pirydylo)-M2-chloro£enylo)-l,2,4-oksa- 3-tt-etylo-4-pirydyto)-5-(2-pirydylo)^lA4-ok8adia- zoV 3-(2-etylo-4-pirydylo)-5-<2-'hydroksytelylQ)-l,2,4- -oksadiazol, 3-tt-e^rto-4-pirydyIo)-5-<4-pirydylo)-lA4-oksadia- zA 3^*etylo-4-pirydylo)^r<2-etylo»4-piry4ylo)-l,2,4- -ok&adiazol, 3-(i^tylo^4^pirydylo^^4-cldoi»fenylometylo)- -lA^-oksadiazol, 3^4-pirydylo)-5^4-(dilorofenofcsymetylo)-l,2,4-oksa- diftzol, 3-(2-etylo-4-pirydylo)-5-(2-piperydynyloetylo)-l,2,4- -oksadiazol oraz ich sole addycyjne z kwasami i sole czwarto¬ rzedowe, 5 Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznic¬ twie zwlaszcza jako srodki odprezajace wobec miesni. Zwlaszcza cennym zwiazkiem jest 3-(4-pi- rydylo)-5-(2-chlorofenylo)-l,2,4-oksa^aj}ol, który juz w malych dawkach powstrzymuje starcz wywola¬ li ny przez elektrowstrzas, strychnine l|ri nikotyne lub tez toksyczne dzialanie tych substancji. Zwiazek ten powstrzymuje równiez wywolany przez strych¬ nine skurcz na myszach i szczurach 4—6-krotnie skuteczniej niz Chlorzaxozan. Dzialanie antagoni- 15 styczne tego produktu wobec nikotyny Jest na my¬ szach 3—4 krotnie silniejsze niz antagpnlstyczne dzialanie Trihexylphenidyru.Chlorzoxazon nie dziala antagonistycznie wobec toksycznosci nikotynowej, Trihexylphenidyl nie po- 20 wstrzymuje skurczu wywolanego strychnina. 3-(4- -pirydylo)-5-(2-chlorofenylo)-l,2,4-oksadiazol po¬ wstrzymuje polisynoptyczny odruch rdzenia krego¬ wego i zmniejsza napiecie miesni myszy. W wiek¬ szych dawkach produkt powstrzymuje charaktery- 2S styczna nadruchliwosc czynna wywolana u myszy dzialaniem morfiny. Chlorzoxazon nie wykazuje te¬ go rodzaju dzialania.Dalsza zaleta zwiazków o wzorze 1 spoczywa w ich bardzo nieznacznej toksycznosci zarówno w le- 30 czeniu ostrych, jak i chronicznych stanów choro¬ bowych.Czynnosc odprezajaca miesnie, wykazywana przez zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja zna¬ czenie nizej podane, przedstawione w tablicy 1, 35 w której symbol A oznacza dawke DL50, B ozna¬ cza miare powstrzymania toksycznosci nikotyno¬ wej, C oznacza miare powstrzymania skurczu wy¬ wolanego strychnina, D oznacza miare powstrzy¬ mania skurczu wywolanego elektrowstrzasem, przy « czym wartosci B, Ci D wyrazono w mg/kg jako najnizsze dawki skuteczne (E50).Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie Symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, « ze oksym amidu o wzorze 2, w którym R* ma zna¬ czenie R1 lub oznacza grupe przeprowadzana w R1, poddaje sie reakcji kwasem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie R2 lub oznacza grupe przeprowa¬ dzana w R2, lub z reaktywna pochodna tego kwa- 50 su i ewentualnie wytworzony produkt przejsciowy poddaje sie pirolizie lub odszczepia sie z niego wo¬ de lub alkohol, albo oksym amidu o wzorze 2, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 4, w którym R4 ma 55 wyzej podane znaczenie, lub z jego zdolna do kon¬ densacji pochodna, a otrzymany zwiazek oksadia- zolinowy utlenia sie albo zwiazek o wzorze 5, w którym R* i R* maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie cyklizacji, i ewentualnie grupy R* i/lub R4 «• przeprowadza sie w grupy R1 i/lub R2, a otrzyma¬ ny produkt ewentualnie przeprowadza sie w jego sole addycyjne z kwasami, lub w sole czwarto¬ rzedowe, W pierwszym wariancie sposobu jako reaktywne « pochodne kwasu o w2orze 3 stosuje sie korzystnie7t435 Tablica 1 Nr L 2. a. 4. 5' 6. 7.R* y-pirydyl y-pirydyl /?-pirydyl y-pirydyl ^-etylo-y-pirydyl ^-etylo-y-pirydyl ^-etylo-y-pirydyl R* p-chlorofenyl o^chlorofenyl /?-pirydyl metyl /f-ptrydyl /?-etylo-y-pirydyl y-pirydyl A 1500 ~1000 500 300 Lv. 620 i.p. ft7,& 126 i.v.B 30 (20—45) 52 (34—ny 85 (63^116) 72 (57—91) 33 i.p. (2^-46) 26 Lp. (20—34) 0 C 06 (81—125) 25 ¦ (15—42) i 200 : 0 0 0 D \ 13 , (7—25) 200 0 0 1 35 Lp. ! (25—44) 0 72 (S4-47 1 estry, bezwodniki lub halogenki kwasowe, zwlasz¬ cza chlorki kwasowe. W korzystnej postaci wyko¬ nania sposobu acylowanie prowadzi sie za pomoca halogenków kwasowych. Reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, w celu zwiazania wydzielajacego sie chlorowodoru. Jako srodki wia¬ zace kwas stosuje sie, np. weglany metali alkali¬ cznych, takie jak weglan sodowy, weglany ziem al¬ kalicznych, takie jak weglan wapniowy, albo za¬ sady organiczne. Oksym amidu mozna stosowac w nadmiarze i wówczas spelnia on role reagenta i równoczesnie srodka wiazacego kwas.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki mozna sto¬ sowac na przyklad weglowodory, takie jak benzen i toluen, etery, dwumetyloformamit, chlorowcowa¬ ne weglowodory, itp.W przypadku stosowania halogenków kwasowych jako reaktywnych pochodnych kwasowych, tworza sie najpierw O-acylowane oksymy amidów o wzo¬ rze 5, które nastepnie cyklizuje sie. 'Cyklizacje moz¬ na przeprowadzic róznymi sposobami, na przyklad na drodze pirolizy. Wedlug innej postacji wykona¬ nia cyklizaeji, ogrzewa sie zwiazki o wzorze 5 w rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego wo¬ de. Wytworzona w toku reakcji wode mozna rów¬ niez usuwac na drodze destylacji azeotropowej. Ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie w srodowisku piry¬ dyny lub lodowatego kwasu octowego.Cyklizacje mozna równiez przeprowadzic na dro¬ dze ogrzewania w wodnych roztworach kwasu lub zasad. W innej postaci wykonania pierwszego wa¬ riantu sposobu wedlug wynalazku jako reaktywne pochodne kwasowe, wprowadza sie estry kwasów o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie w obecnosci al¬ koholanów metali alkalicznych lub alkoholanówme¬ tali ziem alkalicznych, np. metylami lub etylanu so¬ du lub potasu, itp. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze 50—120°C Korzystne jest prze¬ prowadzenie reakcji w obecnosci 0,1—2,0 mott alko¬ holanu, szczególnie w obecnosci 1 mola alkoholanu metalu alkalicznego, w przeliczeniu na oksym ami¬ du.W omawianym wariancie sposobu wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac ponadto wolne kwasy o wzo¬ rze 3 lub ich bezwodniki. 25 30 35 90 W drugim wariancie sposobu wedlug Wynalazku, oksyny amidów o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehydami o wzorze 4 lub z ich zdolnymi do kondensacji pochodnymi.Jako reaktywne pochodne aldehydów mozna sto¬ sowac na przyklad acetale. Reakcje mozna prowa¬ dzic w temperaturze pokojowej, lub mozna przy* spieszyc Ja lub doprowadzic do- calkowitego zakon¬ czenia przez ogrzewanie. Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Tak otrzymane pochodne osadiazoliny o wzorze 6 prze¬ prowadza sie na drodze utleniania w pochodne oksadiazolu o wzorze 1. Utlenianie prowadzi sie ko¬ rzystnie za pomoca tlenu z powietrza lub nadman¬ ganianu potasowego.W ostatnim wariancie sposobu wedlug wynalazku zwiazki ó wzorze 5 poddaje sie cyklizaeji, która mozna przeprowadzic na róznych drogach. O-acy- Iowy zwiazek o wzorze 5 mozna ogrzac 6o tempe¬ ratury wrzenia w srodowisku rozpuszczalnika ze srodkami wiazacymi wode. Jako rozpuszczalnik or¬ ganiczny stosuje sie korzystnie pirydyne lub lodo¬ waty kwas octowy.Wode wytworzona w reakcji korzystnie mozna usuwac sposobem ciaglym na drodze destylacji azeotropowej. Cyklizacje mozna równiez przepro¬ wadzic na drodze ogrzewania w wodnych roztwo¬ rach kwasów lub zasad.Potrzebne w produkcie koncowym grupy R1 i/lub R« moga wystepowac juz w zwiazkach wyjsciowych o wzorach 2, a i 4, lub mozna je wytworzyc w 0-acyIoksymach amidów o wzorze 5 lub w zwóz¬ kach otrzymanych po cyklizaeji oksadiazolu, na drodze dodatkowych reakcji chemicznych. Rodzaj stosowanej reakcji zalezy od zadanych podstawni¬ ków R1, R* i od przeksztalcanych grup R* i R4.Niektóre z mozliwych takich przeksztalcen podano nizej przykladowo.Chlorowiec, podstawnik hydroksylowy w pierscie- nltt fenylowym mekn* wprowadzic na drodze dwu- azowania odpowiedniego zwiazku aminowego i na¬ stepnie reakcji Sandmeyera lub na drodze ogrze¬ wania pochodnej dwuazoniowej.Wytwarzanie aromatycznej pochodnej aminowej mozna Wykonac na drodze redakcji odpowiedniego zwiazku nitrowego. Orupe aminowa zwiazana z gru-79435 pa alkilowa, korzystnie wprowadza sie zastepujac chlorowiec lub grupy estru kwasu sulfonowego przez grupe aminowa. Grupe aminowa mozna rów¬ niez wprowadzic na drodze redukcyjnej kondensacji odpowiedniego zwiazku karbonylowego z amina.Etery wytwarza sie na drodze alkilowania odpo¬ wiednich grup hydroksylowych. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami. W celu wytwarzania soli mozna stosowac kwasy organiczne na przyklad kwas maleinowy, mlekowy, winowy, octowy lub kwasy nieorganiczne, na przyklad chlorowodór, bromowo- dór, kwas siarkowy lub fosforowy. Otrzymywanie soli prowadzi sie w znany sposób, na przyklad na drodze zmieszania zwiazku o wzorze i z równo¬ wazna iloscia odpowiedniego kwasu, w rozpuszczal¬ niku organicznym.Sole czwartorzedowe zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac w znany sposób za pomoca zwyklych srodków czwartorzedujacyeh. W tym celu stosuje sie zwlaszcza halogenki alkilowe zawierajace 1—6 atomów wegla lub siarczany alkilowe (na przyklad jodek metylu, chlorek etylu, siarczan dwumetylowy itp). Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna stoso¬ wac w lecznictwie w postaci preparatów zawiera¬ jacych substancje czynna i odpowiednie nosniki.Preparaty wytwarza sie w postaci stalej, takiej jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki lub w po¬ staci cieklej np. w postaci roztworów, emulsji, za¬ wiesin i preparatów do wstrzykiwan. Jako nosniki mozna stosowac na przyklad talk, stearynian ma¬ gnezu, skrobie, weglan wapnia, Wode, poliglikole alkilenowe, weglan magnezu itp. Preparaty moga zawierac inne substancje pomocnicze, na przyklad srodki stabilizujace, zwilzajace, wypelniajace i emul¬ gujace i/lub inne znane substancje farmakologicznie czynne. Preparaty wytwarza sie w znany sposób na drodze zmieszania substancji czynnej z odpowied¬ nimi obojetnymi nosnikami nieorganicznymi lub organicznymi i ewentualnie substancjami pomocni¬ czymi.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac tym jego za¬ kresu.Przyklad I. 13,7 g (0,1 mola) oksymu amidu kwasu izonikotynowego i 36,8 g (0,2 mola) o-chloro- benzoesanu etylu ogrzewa sie w 60 ml bezwodnego etanolu w temperaturze wrzenia w ciagu 1/2 go¬ dziny, po czym dodaje sie goraca alkoholowa za¬ wiesine roztworu etylanu sodu, wytworzona z 2,30 g (0,1 mola) sodu i 40 ml bezwodnego etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, po czym oddestylowuje sie 50 ml etanolu. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 50 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia, klaruje za pomoca 1,2 g wegla aktywnego i saczy. Po ochlodzeniu przesaczu wytraca sie 3-/4-pirydylo/-5-/2-chlorofenylo/-l,2,4- -oksadiazol. Otrzymuje sie 21,3 g (83°/o wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 107—111°C. Po przekrystalizowaniu z 96% etanolu produkt wykazuje temperature topnienia 111°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: Obliczono: C 60,50%, H 3,13°/o, N 16,30°/o, Cl 13,76%; Znalezionio: C 60,51%, H 3,24%, N 16,69%, Cl 13,43%.Ostra toksycznosc produktu (po 48 godzinnej obserwacji) wynosi DL50 = 2050 mg/kg dla myszy i DL50 = 5000 mg/kg dla szczurów przy podawaniu dojelitowym. W innej próbie produkt podawano myszom w ciagu 3 miesiecy dawkujac 250 mg/kg 5 mlodych szczurów dziennie, przy czym zwierzeta tolerowaly go doskonale. Produkt powstrzymuje skurcz wywolany u myszy i szczurów przez elektro¬ wstrzas [ED50 = 17,5 (12,5—24,5) mg/kg dla szczu¬ rów i ED50 = 15,4 (16,6—22,4) mg/kg dla myszy]. 10 Produkt powstrzymuje równiez skurcz wywolany strychnina [ED50 = 96 (66,2—134,5) mg/kg dla szczu¬ rów i EDg0 = 96 (81—125) mg/kg dla myszy]. Pro¬ dukt antagonizuje dzialanie toksyczne nikotyny [ED = 30 (20—45) mg] kg. 15 w wymienionych próbach produkt podawano per os (dojelitowo). Produkt zmniejsza naprezenie mie¬ sni myszy przy dawce 100 mg/kg o 25% i przy dawce 200 mg/kg o 35%. Naprezenie miesnia mie¬ rzono sposobem Fleury'go. 20 Dawka 100 mg/kg powstrzymuje naturalna zdol¬ nosc do ruchów czynnych u myszy. Dawka pro¬ duktu wynoszaca 200 mg/kg zmniejsza pobudzenie i nadruchliwosc wywolane morfina, przy czym daw¬ ka ta nie obniza dzialania innych srodków analep- 25 tycznych (fenmetrazyna, kokaina).U kotów poddanych znieczuleniu chloralowo-ure- tanowemu produkt powstrzymuje polisynopticum krzyzowego odruchu ekstensorowego. Przy dawce dozylnej wynoszacej 5 mg/kg produkt wywoluje 30 zmniejszenie reakcji odruchowej o 81,6%. Przy daw¬ ce dozylnej wynoszacej 10 mg/kg odruch zmniejsza sie o 93,1%. Dzialanie ustaje po okolo 20—25 mi¬ nutach. W dawkach dozylnych wynoszacych 10—20 mg/kg produkt nie wplywa na monosynoptyczny 35 odruch Patella.Przyklad II. Z 13,7 g (0,1 mola) oksymu ami¬ du kwasu izonikotynowego sporzadza sie zawiesine w 25 ml bezwodnej pirydyny, nastepnie bez ochlo¬ dzenia wkrapla sie w ciagu 15 minut 17,15 g (0,1 6 mola) chlorku ó-chlorobenzoilu. Temperatura mie¬ szaniny reakcyjnej podwyzsza sie do temperatury 40—45°C. Mieszanine utrzymuje sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny. Po oddestylowaniu pirydyny pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem pozostalosc miesza sie dokladnie z 50 ml wody. Powstala zawiesine odsacza sie, a otrzymany 3-/4-pdrydylo/-5-/2-chlorofenylo/l,2,4- -oksadiazol suszy sie. Otrzymuje sie 21,0 g (82% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 50 topnienia 95—99°C. Po przekrystalizowaniu z 96%- -owego etanolu produkt wykazuje temperature top¬ nienia 111°C.Przyklad III. 2,74 g (0,02 mola) oksymu ami¬ du kwasu izonikotynowego i 12 g (0,04 mola) bez- 35 wodnika kwasu o-chlorobenzoestowego ogrzewa sie w 20 ml bezwodnego benzenu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc miesza sie w ciagu 1 godziny w 40% wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Wy- eo tracone krysztaly odsacza sie. Po przekrystalizowa¬ niu z alkoholu otrzymany 3-/4-pirydylo/-5-/2-chloro- fenylo/-l,2,4-oksadiazOl wykazuje temperature top¬ nienia 111°C.Przyklad IV. 13,7 g (0,1 mola) oksymu kwasu 65 ozonikotynowego rozpuszcza sie w 55 ml 2n lugu9 79435 10 sodowego, nastepnie do roztworu chlodzac wkrapla sie w temperaturze ponizej 10°C 19,25 g (0,11 mola) chlorku o-chlorobenzodlu. Wytracony produkt odsa¬ cza sie, suszy promieniami podczerwonymi i prze- krystalizowuje z chlorku metylenu. Otrzymuje sie 22 g o-chlorobenzoesanu oksymu amidu kwasu izo¬ nikotynowego o temperaturze topnienia 144—146°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: Obliczono: C 56,65%, H 3,66%, Cl 12,8%; Znaleziono: C 56,67%, H 3,80%, Cl 13,27%.Otrzymany o-chlorobenzoesan oksymu amidu kwasu izonikotynowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze 130°C w ciagu 1 godziny, przy czym oddestylo- wuje sie wode wytworzona w reakcji i pochlania ja pieciotlenkiem fosforu.Pozostaly surowy 3-/4-pirydylo/-5-/2-chlorofeny- lo/-l,2,4-oksadiazol wykazuje temperature topnienia 102—105°C. Po przekrystalizowaniu z 96% etanolu produkt wykazuje temperature topnienia 111°C.Przyklad V. 13,8 g (0,1 mola) oksymu amidu kwasu pikolinowego i 36,9 g (0,2 mola) estru etylo¬ wego kwasu o-chlorobenzoesowego ogrzewa sie do temperatury wrzenia w 300 ml bezwodnego etanolu, nastepnie wlewa do roztworu etylanu sodu, wytwo¬ rzonego z 2,3 g sodu i 60 ml bezwodnego etanolu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 8 godzjin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, etanol oddestylowuje sie a pozostalosc ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 1 godziny z roztworem 4,1 g wodorotlenku sodu w 60 ml wody. Ochlodzona wodna zawiesine ekstrahuje sie chloroformem. Po usunieciu chloroformu pozostalo 21 g 3-/2-pirydy- lo/-5-/2-chlorofenylo/-l,2,4-oksadiazolu. Wydajnosc wynosi 81,5% wydajnosci teoretycznej, a produkt wykazuje temperature topnienia 93—95°C. Produkt mozna przekrystalizowac z bezwodnego etanolu.Analiza elementarna produktu wykazuje: Obliczono: C 60,56%, H 3,13%, N 16,30%, Znaleziono: C 60,88%, H 3,48%, N 16,19%. 10 15 20 23 35 Produkt powstrzymuje skurcz u myszy wywolany strychnina [ED30 = 25,0 (147—42,55 mg/kg dojelito- wo], oraz skurcz wywolany elektrowstrzasem, a tak¬ ze dziala antagonistycznie wobec toksycznego dzia¬ lania nikotyny [ED5o = 52,0 (34,4—78,6) mg/kg do- jelitowo].Przyklad VI. Do cieplego roztworu 2,58 g 3-/4-pirydylo/-5-/2-chlorofenylo/-l,2,4-oksadiazolu w 10 ml benzenu dodaje sie 5 g jodku metylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 30 minut. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody a nastepnie eterem. Otrzymany z wydajnoscia pra¬ wie teoretyczna metylojodek 3-/4-pirydylo/-5-/2- -chlorofenylo/-l,2,4-oksadiazolu wykazuje tempera¬ ture topnienia 247°C, która po przekrystalizowaniu produktu z 80% etanolu nie ulega zmianie. Analiza elementarna produktu wykazuje: Obliczono: Cl 8,87%, J 31,75%; Znaleziono: Cl 8,76%, J 31,52%.Przyklad VII. 2,74 g oksymu kwasu izoniko¬ tynowego i 2,8 g o-chlorobenzaldehydu ogrzewa sie ostroznie promieniami podczerwonymi. Otrzymany stop ogrzewa sie dalej do odpedzenia wody od¬ prowadzanej z piana. Ogrzewanie prowadzi sie do ustania wydzielania sie gazów. Otrzymany zywico- waty produkt rozpuszcza sie w 96% etanolu, wy¬ traca woda i odsacza. Surowy produkt przekrysta- lizowuje sie z etanolu. Otrzymany 3-/4-pirydylo/-5- -/2-chlorofenylo/-l,2,4-oksadiazol wykazuje tempe¬ rature topnienia 109—110°C.Przyklady VIII—XXIX. Nowe zwiazki otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladach I—V, ko¬ rzystnie jak w przykladzie V. Otrzymane zwiazki zestawiono nizej w tablicy 2, w której podano sto¬ sowane jako zwiazki wyjsciowe oksymy amidów i estry, produkt koncowy, jego stale fizyczne i wy¬ niki jego analizy.Tablica 2 Przy¬ klad VIII IX X XI XII Oksym amidu kwasu izonikoty- nowy nikotynowy nikotynowy nikotynowy nikotynowy Ester etylowy kwasu 4-chloro- benzoesowy 2-chloro- benzoesowy 4-amino- benzoesowy pipery- dynooctowy jff-pirolidyno- 1,2,4-oksadiazol 3-/4-pirydylo/-5-/-4- -chlorofenylo/-l,2,4- -oksadiazol 3-/3-pirydylo/-5-/2- -chlorofenylo/-l,2,4,- -oksadiazol 3-/3-pirydylo/-5-/4- -aminofenylo/-l,2,4- lo/-l,2,4-oksadiazólu maleinian 3-/3-pirydy- lo/-5,6-piperydynomety- lo/-1,2,4-oksadiazolu maleinian 3-/3-pirydy- lo/-5-/2-pirolidynoety- Jo/-l,2,4-oksadiazolu Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 168— 170 85 117 141 135 Anah obliczono 60,53% C 3,13% H 16,69% N 13,76% Cl 23,52% N 15,55% N 15,55% N za % stwierdzono 60,57% C 3,35% H 16,12% N 13,89% Cl 23,57% N 15,91% N 15,42% N11 7*435 12 c.d. tablicy 2 Przy¬ klad XIII XIV XV . XVI XVII: XVIII XIX XX XXI XXII XXIII xxiv xxv XXVI XXVII XXVIII Oksym amidu kwasu pikolinowy pikolinowy nikotynowy izonikoty- nowy izonikoty- nowy izonikoty- nowy izonikoty- nowy izonikoty- norwy 2-etyloizo- nikotynowy 2-etyloizo- nikotynowy 2-etyloizo- nikotynówy 2-etyloizo- ndkotynowy 2-etyloizo- nikotynowy 2-etyloizo- nikotynowy 2-etyloizo- ndkotynowy izonikoty- nowy Ester etylowy kwasu /?-plperydyno- propionowy 0-morfolino- propionowy 4-chIorofeno- ksyoctowy octowy izonikoty- nowy nikotynowy i^-pirydyno- ^-morfolino- octowy o-chloro- benzoesowy pikolinowy O-hydroksy- benzoesowy izonikoty- nowy 2^etyloizo- nikotynowy 4-chlorofe- nylooctowy 4-chlorofe- 1 noksyoctowy 2,2,4-oksadiazol maleinian 3-/2-pirydy- lo/-5-/2-piperydynoety- Io/-l,2,4-oksadiazolu dwuchlorowodorek 3-/2-pirydylo/-5-/2-mor- folinoetyk/-l,2,4-oksa- diazolu 3-/3-pirydylo/-5-/4- -chlorofenoksymetylo/- -1,2,4-oksadiazol 3-/4-pirydylo/-5-/me- tyIoM,2,4-oksadiazol 3-/4-pirydylo/-5-/4- ; -pirydyk/-l,2,4-oksa- diazol 3-/4-pirydylo/-5-/piry- dyto-3/-l,2,4-oksadiazol maleinian 3-/4-pirydy- l0/-5-/2-piperydyloety- lo/-l,2,4-oksadiazolu maleinian 3-/4-pirydy- lo/-5-/2-morfoliaoety- lo/-1,2,4-oksadiazolu chlorowodorek 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-metyIo-l,2,4-oksa- diazolu 3-/2-etylo-4-pdrydylo/- -5-/2-chlorofenylo/- -1,2,4-oksadiazol dwuchlorowodorek 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-/2-pirydylo/-l,2,4- -oksadiazolu 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-/2-hydroksyfenylo/- -1,2,4-oksadiazol 3-/2-etylo-4-pirydyk/- -5-/4-pirydyloM,2t4- -oksadiazol dwuchlorowodorek 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-/2-etylo-4-pirydy- lo/-lA4-oksadiazolu dwuchlorowodorek 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-M-cMorofenyk)ine- tylo/-l,2,4-oksadiazolu 3-/4-pirydylo/-5-/4- -chtorofenoksymety- lo/-l,2,4-oksadiazol Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C i 135 198 137— ; 138 97 164 134 149 143 221 66 230 103 67 253 185— 187 146— 147 Analiza % obliczono stwierdzono 14,96% N 16,87% N 58,45% C 5,5% H 29,95% N 24,64% N 24,94% N 14,97% N 14,89% N 18,62% N 15,71% Cl 14,71% N 12,41% Cl 17,23% N 15,72% N 22,21%N 15,86% N 12,23% N 59,13% C 3,50% H i 14,94% N lfr,5I% N \ 58,44% C 4,0% H 25,84% N 24,80% N 25,16% N 15,11% N 15,00% N 18,32% N 15,61% Cl 14,99% N 12,31% Cl 17,60% N 16,30% N 22,80% N 15,80% N 12,23% N 59,31% C 3,86% H .1S 76435 14 c.d. tablicy 2 Przy¬ klad XXIX Oksym amidu kwasu 2-etyloizo- nikotynowy Ester etylowy kwasu /?-piperydyno- propionowy 1,2,4-oksadiazol dwuchlorowodorek 3-/2-etylo-4-pirydylo/- -5-/2-pdperydynoety- lo/-l,2,4-oksadiazolu Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 218 Analiza °/o obliczono stwierdzono 15,24% N 15,59°/o H PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2, 4-oksadiazolu o wzorze 1, w którym R1 i R2 ozna¬ czaja rodniki pirydylowe ewentualnie podstawione zwlaszcza nizszymi rodnikami alkilowymi, rodniki alkilowe zwlaszcza o 1—6 atomach wegla, ewen- 25 tualnie podstawione zwlaszcza grupami aminowy¬ mi, alkiloaminowymi i dwualkiloaminowymi, rod¬ nikami heterocyklicznymi, arylowymi, ewentualnie podstawionymi grupami aryloksylowymi, hydro¬ ksylowymi lub alkoksylowymi, ewentualnie pod- 30 stawione rodniki arylowe zwlaszcza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy lub rodniki aryloalkilowe zwlaszcza o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym ewentualnie podsta¬ wione zwlaszcza rodniki arylowe i aryloalkilowe 35 podstawione w rodniku arylowynr grupami amino¬ wymi, alkiloaminowymi, dwualkiloaminowymi, hy¬ droksylowymi, alkoksylowymi, rodnikami /?-styry- lowymi lub atomami chlorowca, z tym, ze co naj¬ mniej jeden z symboli R1 i R2 oznacza ewentual- *° nie podstawiona grupe pirydylowa i gdy R1 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, aral- kilowa lub arylowa, wówczas R2 oznacza podsta¬ wiona grupe pirydylowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwarto- ** rzedowych, znamienny tym, ze oksym amidu o wzo¬ rze 2, w którym R* ma znaczenie R1 lub oznacza grupe przeprowadzana w R1, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie R2 lub oznacza grupe przeprowadzana w R2, lub 5° z reaktywna pochodna tego kwasu, i ewentualnie wytworzony produkt przejsciowy poddaje sie piro¬ lizie lub odszczepia sie z niego wode lub alkohol, albo oksym amidu o wzorze 2, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z al- 55 dehydem o wzorze 4, w którym R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub z jego zdolna do kondensacji pochodna, a otrzymany zwiazek oksadiazolinowy utlenia sie, albo zwiazek o wzorze 5, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w cyklizacji, i ewentualnie grupy R2 i/lub R4 przepro¬ wadza w grupy R1 yiub R2, a otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w jego sole addy¬ cyjne z kwasami, lub w sole czwartorzedowe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 3 sto¬ suje sie odpowiednie estry, bezwodniki, halogenki kwasowe.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzony w reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 produkt posredni traktuje sie srodkiem odwadniajacym w obecnosci rozpusz¬ czalnika organicznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt przejsciowy wytworzony w reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 ogrzewa sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, a wo¬ de tworzaca sie w reakcji usuwa ciagle na drodze destylacji azeotropowej.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 ogrzewa sie w temperaturze powyzej temperatury jego topnienia, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze oksym amidu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z est- rem kwasu o wzorze 3 w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca tlenu atmosfe¬ rycznego lub nadmanganianu potasu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamieny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, ko¬ rzystnie z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, maleinowym, mlekowym lub bursztynowym.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1, poddaje sie reakcji ze srodkami czwartorzedujacymi, korzystnie z ha¬ logenkami lub siarczanami alkilowymi o 1—6 ato¬ mach wegla.79435 N C-Rl , N—OH R2^CKN \H2 Wzdrl Wzdr2 r4_c( r4_c/ Wzór3 Wz6r 4 XNH2 Nx XH—R^ W?ór5 Wzór e O.N.-3, zam. 442/75 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI000796 | 1968-04-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL79435B1 true PL79435B1 (en) | 1975-06-30 |
Family
ID=10994349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1969133199A PL79435B1 (en) | 1968-04-26 | 1969-04-25 | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives[us3647809a] |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3647809A (pl) |
JP (1) | JPS4824394B1 (pl) |
AT (2) | AT292727B (pl) |
BE (1) | BE732131A (pl) |
BR (1) | BR6908381D0 (pl) |
CA (1) | CA954858A (pl) |
CH (2) | CH540925A (pl) |
DE (1) | DE1920037A1 (pl) |
FR (1) | FR2007529B1 (pl) |
GB (1) | GB1271302A (pl) |
IL (1) | IL31990A (pl) |
NL (1) | NL6906401A (pl) |
NO (1) | NO124253B (pl) |
PL (1) | PL79435B1 (pl) |
SE (1) | SE368576B (pl) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3853893A (en) * | 1973-04-02 | 1974-12-10 | Squibb & Sons Inc | Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles |
HU177086B (en) * | 1975-06-09 | 1981-07-28 | Eszakmagyar Vegyimuevek | Herbicide and fungicide preparation containing substituted 1,2,4-oxadiazolidin-3-one derivatives |
JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
DE3247118A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP1582519A3 (en) * | 1999-08-19 | 2005-12-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US6660753B2 (en) * | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
CA2381975A1 (en) * | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
EP1679313A3 (en) * | 2001-02-21 | 2006-08-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7074809B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-07-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
JP4881725B2 (ja) * | 2003-04-09 | 2012-02-22 | エクセリクシス, インク. | Tie−2モジュレータと使用方法 |
AU2004240586A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists |
US20060189661A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-08-24 | Wagenen Bradford V | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
WO2005060961A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
AU2004303604B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-03-24 | Prosidion Limited | Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists |
WO2005077368A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
WO2006114400A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Neurosearch A/S | Novel oxadiazole derivatives and their medical use |
IL169855A (en) * | 2005-07-25 | 2014-05-28 | Elta Systems Ltd | A system and method for locating a receiver location |
CN102816157B (zh) | 2005-07-26 | 2016-05-18 | 比艾尔-坡特拉有限公司 | 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物 |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
ES2400533T3 (es) * | 2006-09-07 | 2013-04-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores |
NZ576059A (en) * | 2006-09-08 | 2012-03-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
LT2481410T (lt) | 2007-01-31 | 2016-11-10 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu |
SI2125797T1 (sl) * | 2007-03-16 | 2014-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1 |
US8598208B2 (en) * | 2007-08-17 | 2013-12-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine derivatives as S1P1/EDG1 receptor modulators |
CN101959504A (zh) * | 2008-02-28 | 2011-01-26 | 比艾尔-坡特拉有限公司 | 用于难溶性药物的药物组合物 |
EP2262799B1 (en) * | 2008-03-06 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine compounds |
WO2009109872A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents |
US8975410B2 (en) | 2008-03-17 | 2015-03-10 | BIAL—Portela & CA., S.A. | Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol |
EP2291080B1 (en) * | 2008-05-14 | 2015-08-19 | The Scripps Research Institute | Novel modulators of sphingosine phosphate receptors |
HUE046023T2 (hu) | 2009-02-10 | 2020-01-28 | Monsanto Technology Llc | Készítmények és eljárások nematódák irtására |
CN105878242A (zh) | 2009-04-01 | 2016-08-24 | 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 | 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法 |
WO2010114405A2 (en) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same |
RU2547098C2 (ru) | 2009-07-16 | 2015-04-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные пиридин-4-ила |
WO2012098505A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
BR112014014341A2 (pt) | 2011-12-13 | 2017-08-22 | Bial Portela & Ca Sa | Intermediário metilado, seu método de preparação e seus usos, e composição farmacêutica |
JP6250709B2 (ja) * | 2013-02-15 | 2017-12-20 | モンサント テクノロジー エルエルシー | 線虫害虫防除のための3,5−二置換−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール |
RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
SG11201708794PA (en) | 2015-05-20 | 2017-12-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL120029C (pl) * | 1959-09-29 | |||
US3227725A (en) * | 1962-04-17 | 1966-01-04 | Union Carbide Corp | Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds |
-
1969
- 1969-04-08 IL IL31990A patent/IL31990A/xx unknown
- 1969-04-08 US US815520A patent/US3647809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-04-14 GB GB09047/69A patent/GB1271302A/en not_active Expired
- 1969-04-18 AT AT375469A patent/AT292727B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-04-18 AT AT815670A patent/AT292728B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-04-19 DE DE19691920037 patent/DE1920037A1/de active Pending
- 1969-04-24 CH CH627569A patent/CH540925A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-04-24 CH CH1476972A patent/CH542232A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-04-24 FR FR696912994A patent/FR2007529B1/fr not_active Expired
- 1969-04-25 NL NL6906401A patent/NL6906401A/xx unknown
- 1969-04-25 PL PL1969133199A patent/PL79435B1/pl unknown
- 1969-04-25 BE BE732131D patent/BE732131A/xx unknown
- 1969-04-25 SE SE05909/69A patent/SE368576B/xx unknown
- 1969-04-25 NO NO1733/69A patent/NO124253B/no unknown
- 1969-04-25 CA CA049,755A patent/CA954858A/en not_active Expired
- 1969-04-25 JP JP44032259A patent/JPS4824394B1/ja active Pending
- 1969-04-25 BR BR208381/69A patent/BR6908381D0/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1271302A (en) | 1972-04-19 |
DE1920037A1 (de) | 1970-11-12 |
BE732131A (pl) | 1969-10-01 |
CA954858A (en) | 1974-09-17 |
US3647809A (en) | 1972-03-07 |
NO124253B (pl) | 1972-03-27 |
FR2007529B1 (pl) | 1973-03-16 |
NL6906401A (pl) | 1969-10-28 |
SE368576B (pl) | 1974-07-08 |
FR2007529A1 (pl) | 1970-01-09 |
CH542232A (de) | 1973-11-15 |
BR6908381D0 (pt) | 1973-02-08 |
JPS4824394B1 (pl) | 1973-07-20 |
CH540925A (de) | 1973-08-31 |
IL31990A0 (en) | 1969-06-25 |
AT292727B (de) | 1971-09-10 |
AT292728B (de) | 1971-09-10 |
IL31990A (en) | 1974-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL79435B1 (en) | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives[us3647809a] | |
CA1225646A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
US4244950A (en) | Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use | |
US4617401A (en) | 8-substituted pyrrolizidine and quaternary ammonium salts thereof | |
US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
CA1085396A (en) | Hexahydropyrimidine compounds | |
JPS6172751A (ja) | カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
IL46966A (en) | 5-(1,1-diaryl-omega-(n-azabicycloalkyl) alkyl)-1,3,4-oxadiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
IE852684L (en) | Benzimidazole derivatives | |
EP0081756B1 (en) | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions | |
CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
US4183856A (en) | Process for the production of urea derivatives | |
PL84346B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
PL69663B1 (pl) | ||
CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
PL78769B1 (pl) | ||
EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
US4808603A (en) | 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof | |
PL95852B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli | |
PL124028B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of guanidine | |
US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
US6166034A (en) | Spiro piperidine derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
US4843085A (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics |