PL77715B2 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 12.05.1975 77715 KI. 12q, 24 MKP' C07d 7/00 Twórcywynalazku: Piotr Górecki, Miroslawa Drozdzynska, Boleslaw Dabrowski Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Zielarskiego, Poznan (Polska) Sposób benzylowania eskuletyny i odbenzylowania 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny w procesie wytwarzania eskuliny Przedmiotem wynalazku jest sposób benzylowania eskuletyny (6,7-dwuhydroksykumaryna) i odbenzylo¬ wania 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskulctyny w procesfe wytwarzania eskuliny.Eskulina (6-beta-glukozoksy-7-hydroksykumaryna) ze wzgledu na dzialanie farmakologiczne polegajace na zmniejszeniu nadmiernej przepuszczalnosci scianek wlosowatych naczyn krwionosnych stanowi wazny skladnik leków przeciw hemoroidom. Poza tym przez zdolnosc absorbowania pewnej czesci widma w zakresie ultrafioletu eskulina wchodzi w sklad szeregu kremów ochraniajacych skóre przed oparzeniem slonecznym. Pewne znaczenie posiada ona równiez w bakteriologii jako substancja diagnostyczna do wykrywania szeregu szczepów bakteryj¬ nych.Produkcja przemyslowa eskuliny opiera sie wylacznie na metodach fitochemicznych, polegajacych na ekstrakcji kilkuletniej kory kasztanowca, co ze wzgledu na kurczaca sie roslinna baze surowcowa powodowac moze braki tej waznej farmakologicznie substancji na rynku. Dotychczasowe próby bezposredniego glukozydowa- nia eskuletyny nie daly oczekiwanej farmakologicznie czynnej eskuliny, lecz jej izomer cynchoryne, tj. 7-beta-glukozoksy-6-hydroksykumaryne, która nie posiada wlasnosci leczniczych.Eskuletyna uzyta jako surowiec w sposobie wedlug wynalazku jest o wiele latwiej dostepna z róznych zródel naturalnych, jak i na drodze calkowitej syntezy. Dotychczasowe prace badawcze nad otrzymaniem eskuliny z eskuletyny ograniczaja sie do nielicznych pozycji, przy czym tylko w jednej (K.W,Merz i W.Hagemann „Naturwissenschaften" 1941, t.29, s.650-651) uzyskano spodziewany produkt koncowy. Publikacja ta ma jednak charakter krótkiego doniesienia, nie daje dokladnego opisu syntezy i nie uwzglednia Uzyskanych wydajnosci. Zapowiadana przez autorów obszerniejsza publikacja nie ukazala sie.Calkowita synteza eskuliny przebiega w czterech stopniach. Pierwszy stopien polega na tym, ze benzylowa- nie eskuletyny dla otrzymania 7-benzyloeskuletyny prowadzi sie za pomoca chlorku benzylu wobec bezwodnego weglanu potasu i katalizatora jodku sodowego w roztworze wrzacego acetonu w ciagu 12 godzin. Drugi stopien polegajacy na otrzymywaniu 6-beta-czteroacetyloglukozylo-7-benzyloeskuletyny dzialaniem alfa-bromo-cztero- acetyloglukozy oraz trzeci stopien polegajacy na otrzymywaniu 6 ^eta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny na drodze odacetylowania za pomoca metylami sodowego znane sa z publikacji. Czwarty stopien polega na odbenzylowaniu2 77 715 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny rozpuszczonej w etanolu przez katalityczne uwodornienie wobec 10% czerni palladowej w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem uzyskujac eskuline (6-beta-glukozoksy- -7-hydroksykumaryne).Wszystkie posrednie produkty syntezy sa stosowane do dalszych reakcji bez oczyszczania, natomiast surowa eskuline oczyszcza sie w znany sposób przez dwukrotna krystalizacje z etanolu.Ponizszy przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad . a) Roztwór 17,8 g (0,1 m) eskuletyny w 1,8 1 bezwodnego acetonu ogrzewa sie z 14,0 g (0,1 m) bezwod¬ nego weglanu potasowego, 1,5 g (0,01 m) jodku sodowego i 11 ml (0,1 m) chlorku benzylu przez 12 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Mieszanine poreakcyjna zageszcza sie do sucha i do pozostalosci dodaje 150 ml 1% roztworu wodorotlenku sodowego. Po dokladnym wymieszaniu odsacza sie nierozpuszczalny osad, przemywajac go woda. Otrzymuje sie 3,89 g (10,9% wydajnosci) produktu o t.t. 156-159°, który zidentyfiko¬ wano jako 6,7-dwubenzyloeskuletyne. Alkaliczny przesacz zakwasza sie 12% kwasem solnym do wartosci pH 5 i otrzymuje 12,9 g (48,6% wydajnosci) surowego produktu o t.t. 175—179°, który zidentyfikowano jako 7-benzyloeskuletyne. b) Przeprowadzenie 7-benzyloeskuletyny w 6-beta-czteroacetylo-glukozylo-7-benzyloeskuldtyne odbywa sie w znany sposób dzialaniem alfa-bromo-czteroacetyloglukozy w acetonie. c) Odacetylowanie produktu otrzymanego w p. b/ do 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny odbywa sie w znany sposób na drodze alkalicznej hydrolizy. d) Roztwór 4,3 g (0,01 m) surowej 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny w 11 etanolu poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu wobec 0,4 g 10% czerni palladowej w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem. Zuzycie wodoru wynosilo 249 ml (110% ilosci teoretycznej). Po odsaczeniu katalizatora i zageszcze¬ niu otrzymuje sie 2,5 g suchej pozostalosci i po dwukrotnej krystalizaqi z etanolu 2,25 g (63,2% wydajnosci) substancji o t.t. 200-202°, która jest identyczna z naturalna eskulina. Wydajnosc calego czterostopniowego procesu wynosi 27,26%. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób benzylowania eskuletyny i odbenzylowania 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyny w procesie wytwarzania eskuliny, znamienny tym, ze roztwór eskuletyny w bezwodnym acetonie ogrzewa sie w ciagu 12 godzin z chlorkiem benzylu wobec bezwodnego weglanu potasowego i katalizatora jodku sodowego, po czym otrzymana 7-benzyloeskuletyne przeprowadza sie w znany sposób w 6-beta-czteroacetylo-7-benzyloeskuletyne, która równiez w znany sposób poddaje sie odacetylowaniu a w koncu 6-beta-glukozylo-7-benzyloeskuletyne rozpuszczona w etanolu poddaje sie odbenzylowaniu przez katalityczne uwodornienie wobec 10% czerni palladowej w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem uzyskujac eskuline. Prac. Poligraf. UP PRL. zam. 2153/75 naklad 120*18 Cena 10zl PL PL