Sposób wytwarzania nowych 21-azotanów z szeregu pregnanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 21-azotanów t szeregu pregnanti o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym a—b oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie wegiel—wegiel, c—d oznacza grupe o ogól¬ nym wzorze 2—5 a e—£ oznacza grupe o ogólnym wzorze 6—8, przy czym we wzorach 2—8 symbol Hal oznacza atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru lub grupe a- lub ^-hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe a-metylowa, a-hydroksylowa ewentual¬ nie zabezpieczona w postaci azotanu, R3 oznacza grupe ct-hydroksylowaf ewentualnie zabezpieczona w postaci 21-azotanu, a R4 i R5 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub grupy al¬ kilowe o 1^4 atomach wegla.Nowe azotany steroidów latwo wytwarza sie i wy¬ odrebnia. Ze wzgledu na trwalosc nadaja sie one zwlasz¬ cza w celu zabezpieczania grup hydroksylowych [po¬ równaj C. Djerassi: Steroid Reactipns, strony 75—76 (1963)]. Dzieki tym cennym wlasciwosciom stosuje sie azotany w celu wytwarzania zwiazków steroidowych stosowanych w terapeutyce, przy czym wykazuja one takze cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposób wytwarzania nowych 21-azotanów z szeregu pregnanu o wzorze 1, w którym a—b, c—d i e—f maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze 21-alkohol z szeregu pregnanu o ogólnym wzorze 9, w którym a—b, c—d i e—f maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie za pomoca mie¬ szaniny stezonego kwasu azotowego i bezwodnika octo¬ wego w azotan, i otrzymany 21-azotan z szeregu preg- 10 20 25 30 nanu ¦ o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w inny zwiazek o ogólnym wzorze 1, a nastepnie tak otrzyma¬ ny azotan ewentualnie wyodrebnia sie. 21-azotany wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku w dwóch wariantach postepowania.W pierwszym wariancie sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie 21-azotan np. postepujac tak, ze roz¬ puszczony w rozpuszczalniku 21-alkohol o ogólnym wzorze 9 w znany sposób estryfikuje sie mieszanina stezonego kwasu azotowego i bezwodnika octowego, mianowicie dodajac roztwór zawierajacy steroid do ochlodzonej mieszaniny kwasu azotowego i bezwodnika octowego. Po zakonczeniu estryfikacji, mieszanine re¬ akcyjna wytrzasa sie z woda, warstwe organiczna prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego i odpedza rozpusz¬ czalnik. Otrzymany jako pozostalosc azotan oczyszcza sie droga traktowania rozpuszczalnikiem i/lub krysta¬ lizacji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie glównie weglo¬ wodory chlorowcowane. Temperatura reakcji, zblizona do temperatury 0°C, oraz ilosc i stosunki skladników stosowanej mieszaniny kwasu azotowego i bezwodnika octowego zaleza od tego, jaki 21.-alkohol stosuje sie jako substrat. Kwas azotowy i bezwodnik octowy sto¬ suje sie korzystnie w nadmiarze w stosunku do ilosci stechiometrycznej.Reakcje mozna latwo sledzic na chromatogramie cienkowarstwowym, zatem koncowy punkt reakcji moz¬ na dokladnie okreslic.Otrzymane 21-azotany sa zabarwione bladozólto lub_ zielonkawo. W postaci surowego produktu otrzymuje 7549475494 sie je z wydajnoscia odpowiadajaca 85—95% wydaj¬ nosci teoretycznej. Azotany te wedlug oznaczen cien¬ kowarstwowej chromatografii sa jednorodne a wedlug oznaczen analitycznych wykazuja stopien czystosci prze¬ wyzszajacy wartosc 90%.Sposób wedlug wynalazku jest odpowiedni równiez przy otrzymywaniu dwu-, trój- i czteroazotanów. I tak wychodzac ze zwiazku o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym c—d oznacza grupe o wzorze 10, i/lub e—f ozna¬ cza grupe o wzorze 11, i postepujac w podany wyzej sposób estryfikowania, otrzymuje sie dwu- i/lub trój- azotany. Np, stosujac jako substrat pregnadien-l,4-triol- ' -llip,17a,21-dion-3l20 otrzymuje sie 11,17,21-trójazotan; W drugim wariancie sposobu wedlug wynalazku 21- -azotany o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w inne nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1. Jesli np. wiazanie podwójne wystepujace miedzy atomami wegla w polo¬ zeniach -9 i 41 w zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym cW oznacza grupe o wozrze 2, a a—b i e—f maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,3- -dwubromo-5,5-dwumetylohydantoina, to wówczas w otrzymanej 9«-bromo-l lJ3-hydroksylowej pochodnej o ogólnym wzorzc 1 symbol c—d oznacza grupe o wzo¬ rze 12. Te bromohydryne mozna np. przeksztalcic, w znany sposób ha drodze odszczepienia bromowodoru, w zwiazek epoksydowy o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym c—d oznacza grupe o wzorze4. v Te zwiazki epoksydowe sa wartosciowymi substrata- mi przy wytwarzaniu rozpowszechnionych w terapeu- tyce zwiazków zawierajacych fluor. 21-azotany z szeregu,. pregnanu o wzorze 1 wedlug wstepnie przeprowadzonych badan farmakologicznych wykazuja dzialanie powstrzymujace zapalenie, prze- ciwalergiczne i kardiotropowe. Dla niektórych z tych zwiazków stwierdzono równiez dzialanie rozszerzajace naczynia krwionosne.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Do 15,7 ml (23,39 g; 0,36 mola) ste¬ zonego kwasu azotowego o ciezarze wlasciwym co naj¬ mniej 1,50) mieszajac i chlodzac z zewnatrz w tem¬ peraturze — 10°C wkrapla sie 56,50 ml (61,26 g; 0,6 mola) bezwodnika octowego. Utrzymuje sie nadal tem¬ perature —10°C i do calosci wkrapla sie 23,59 g (0,06 mola) 16,17-acetonidu 16a, 17 pregnatrieno-l,4-9-(ll)-dionu-3,20 w 354 ml chlorofor¬ mu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempera¬ turze w ciagu 30 minut i nastepnie wytrzasa w 1500 ml wody z lodem. Po oddzieleniu warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chloroformem, po czym po¬ laczone warstwy chloroformowe przemywa sie do od¬ czynu obojetnego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie 25,40 g bladozólto zabarwionego, krystalicznego 21-azotanu 16,17-acetonidu 16a,17a,21- -trójchydroksypregnatrieno-1,4,9(1 l)-dionu-3,20. Produkt wedlug oznaczenia sposobem chromatografii cienkowar¬ stwowej jest jednorodny i wykazuje temperature top¬ nienia 163—169°C (z rozkladem). Wydajnosc produktu odpowiada 95,5% wydajnosci teoretycznej.Produkt przekrystalizowany z mieszaniny aklohol me- tylowy-aceton (8 :2) wykazuje temperature topnienia 168 °C z rozkladem. Wartosc absorpcji roztworu o ste¬ zeniu 1 % produktu i grubosci warstwy 1 cm wynosi E\°{m = 385 elementarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C24H29O7N (443,48); 5 Obliczono: O 25,25% Znaleziono: O 24,90%, Charakterystycznymi dla produktu maksimum ab¬ sorpcyjnymi sa: 5,80; 6,01; 6,08; 6,17; 6,25%; 7,80; 10 9,30; 9,57 i 11,80 |x.Przyklad II. Do 5,05 ml (7,67 g; 0,12 mola) stezonego kwasu azotowego (o ciezarze jylasciwym co najmniej 1,50) mieszajac i chlodzac z zewnatrz w tem- 15 peraturze -10°C wkrapla sie 18,9 ml (20,42 g; 0,20 mola bezwodnika octowego, a nastepnie zawiesine spo¬ rzadzona z 8,69 g (0,02 mola) 16,17-acetonidu 9a-flu- oro-11(3, 16a,17a,21-czterohydroksypregnadieno-l,4-dio- nu-3,20. Steroid rozpuszcza sie w mieszaninie reakcyj- 20 nej w ciagu 1—2 minut, a mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze — 10°C w ciagu 30 minut i wlewa do 250 ml wody z lodem. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 90 ml chloroformu. Dalej postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje 25 sie 9,06 g bladozólto zabarwionego, krystalicznego 21- -azotanu 16,17-acetonidu 9a-fluoro-lip, 16 rohydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Wedlug oznacze¬ nia chromatografii cienkowarstwowej produkt jest jed¬ norodny i wykazuje temperature topnienia 203—214°C 30 (z rozkladem). Wydajnosc produktu odpowiada 94,5% wydajnosci teoretycznej. Po kilkakrotnym przekrystali- zowaniu z acetonu, bialy krystaliczny produkt wykazuje temperature topnienia 210°C z rozkladem. Wartosc ab¬ sorpcji wynosi E11°41=346 (przy 238—239|i; EtOH). 35 Analiza elementarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C24H30O8FN (479,51); Obliczono: F 3,96% Znaleziono: F 3,84%. ¦ 40 Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 3,00; 5,80; 6,00; 6,06; 6,17; 6,25; 7,82; 9,27; 9,46 i 11,80 ^ 45 Przyklad III. Zawiesine 6,93 g (0,02 mola) 17a,21-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20 sporzadzona w 2,52 ml (3,78 g; 0,08 mola) stezonego kwasu solnego, oraz 9,44 ml (10,21 g; 0,10 mola) bezwodnika octowego wkrapla sie w temperaturze — 10°C do 2,52 ml (3,78 g; 0,08 mola) stezonego kwasu azotowego. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze — 10°C w ciagu 10 minut, po czym wlewa do 250 ml wody z lodem.Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 70 ml chloroformu. Warstwy chloroformowe pod- daje sie dalej obróbce analogicznej jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 6,80 g 21-azotanu 17 pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 154— 159°C (z rozkladem). Wydajnosc produktu odpowiada 86,8% wydajnoscrteoretycznej.Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu produktu su- 60 rowego z metanolu otrzymuje sie produkt jednorodny wedlug oznaczenia chromatografii cienkowarstwowej, wykazujacy temperature topnienia 159°C. Wartosc ab¬ sorpcji wynosi Ej^m=448 (przy 240—241 m|x; EtOH). 65 Analiza elementarna produktu wykazuje:75494 5 6 Wzór sumaryczny: C2iH2906N(391,45); Wzór sumaryczny: C21H25O7N (403,42); Obliczono: O 24,52% Obliczono: O 27,76% Znaleziono: O 24,38%, Znaleziono: O 27,67%?, Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 2,98; 5,81; 6,08; 6,22; 7,80 i ll,75u..Przyklad IV. 8,4 ml 12,6 g; 0,20 mola) stezone¬ go kwasu azotowego, 31,4 ml (34,00 g; 0,33 mola) bezwodnika octowego i 6,93 g (0,02 mola) 17a,21-dwu- hydroksypregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji i na¬ stepnie miesza sie mieszanine reakcyjna w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 0°G Dalej postepuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie III. Otrzymuje sie 7,12 g (81,5% wydajnosci teoretycznej) 17,21-dwuazotanu 17a, -21-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 127—140°C (z rozkladem), jednorodnego we¬ dlug oznaczenia chromatografii cienkowarstowej.Po przekrystalizowaniu surowego produktu z ukladu metanol-eter (1:1) i po nastepujacym kolejno prze¬ krystalizowaniu z metanolu, czysta substancja wykazuje temperature topnienia 141 °C z rozkladem. Wartosc absorpcji wynosi E{°cm = 416 (przy 239—240 m\i; EtOH).Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C21H28O8N2 (436,45); Obliczono: O 29,33 %( Znaleziono: O 29,21%.Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 5,68; 5,90; 6,01; 7,69; 7,75; 11,82 \i.Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 3,00; 5,80; 6,01; 6,11; 6,25; 7,80; 11,22; 11,68 \i.Przyklad VII. Roztwór 8,29 g (0,02 mola) 16,17- -acetonidu 9j3,11p-epoksy-16a,17a,21-trójhydroksypreg- nadieno-l,4-dionu-3,20 w 166 ml chloroformu poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie II, z kwa¬ sem azotowym i bezwodnikiem octowym. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 go¬ dziny i poddaje obróbce chemicznej jak w przykladzie II. Otrzymuje sie 9,02 g (98,1% wydajnosci teoretycznej) bladozólto zabarwionego, krystalicznego 21-azotanu 16, 17-acetonidu 90,1 lp-epoksy-16a,17a,21-trójhydroksypreg- nadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 145— 152°C (z rozkladem). Produkt po kilkarotnym prze¬ krystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature top¬ nienia 154°C z rozkladem. Wartosc absorpcji wynosi Elm = 357 (Przy 247—248 mu; EtOH). Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C24H29O8N (459,48); Obliczono: O 27,86% Znaleziono: O 27,60%.Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 5,78; 5,99; 6,06; 6,23; 9,27; 9,62; 11,70 \k.Przyklad VIII. Podane w przykladzie IV ilosci kwasu azotowego i bezwodnika octowego poddaje sie w temperaturze — 10°C w ciagu 15 minut, reakcji z zawiesina 7,17 g (0,02 mola) 16a,17a,21-trójfhydroksy- pregnatrieno-1,4,9(1 l)-dionu-3,20, sporzadzona analogicz¬ nie jak w przykladzie II, po czym z mieszanina re¬ akcyjna postepuje sie dalej analogicznie jak w przy¬ kladzie IV. Otrzymuje sie 8,32 g (92,8% wydajnosci teoretycznej) zóltawobialo zabarwionego, krystalicznego 16,21-dwuazotanu 16a,l 7 -1,4,9(1 l)-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 172— 182°C, jednorodnego wedlug oznaczenia chromatografii cienkowarstwowej i zanieczyszczonego mniej niz 0,1 % diolu. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z acetonu produkt wykazuje temperature topnienia 174°C. War¬ tosc absorpcji wynosi e/^ = 385 (przy 237—238 mjr, EtOH). Analiza elementarna substancji wykazuje: Wzór sumaryczny C21H24O9N2 (448,42); Obliczono: O 32,11%I Znaleziono: O 31,96%.Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 3,12; 5,77; 6,01; 6,08; 6,12; 6,20; 7,22; 7,80; 8,75; 9,60; 11,62; 14,25 y.Przyklad IX. 11,0 g (0,025 mola) 21-azotanu 16,17-acetonidu 16a,17a,21-trójhydroksypregnatrieno- -1,4,9(1 l)-dionu-3,20 (wytworzonego analogicznie jak w przykladzie I) rozpuszcza sie w 220 ml czterowodoro- furanu. Do tego roztworu w temperaturze pokojowej dodaje sie 13,5 ml (0,75 mola) wody, 4,5 ml (0,375 mola) 60% wodnego roztworu kwasu nadchlorowego Przyklad V. W 144 ml chloroformu rozpuszcza sie 7,21 g (0,02 mola) 16 pregneno-4-dionu-3,20 i poddaje reakcji analogicznie jak w przykladzie II. Po obróbce chemicznej produktu otrzymuje sie 7,45 g (92% wydajnosci teoretycznej) pra-- wie bialego, krystalicznego 21-azotanu 16a-metylo-17a, 21-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,21 o temperaturze topnienia 146—159°C (z rozkladem), jednorodnego we¬ dlug oznaczenia chromatografii cienkowarstwowej.Temperatura topnienia produktu kilkakrotnie prze- krystalizowanego z metanolu wynosi 156°C z rozkla¬ dem. Wartosc absorpcji wynosi Ej°cm = 432 (przy 240 m\i; EtOH). Analiza elementarna substancji wykazuje: Wzór sumaryczny: C22H3106N (405,48); Obliczono: O 23,68% , Znaleziono: O 23,87%.Charakterystycznymi dla produktu maksimum absorp¬ cyjnymi sa: 2,98; 5,80; 6,01; 6,20; 7,80; 11,70 \i.Przyklad VI. Zawiesine 7,17 g (0,02 mola) 9(3,11|3- -epoksy-17a,21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 92 ml chloroformu poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie II. Otrzymuje sie 7,84 g (95,8% wydajnosci teoretycznej) zóltawo-bialego, oleisto-krysta- licznego 21-azotanu 9|3, lip-epoksy-17a,21-dwuhydroksy- pregnadieno-1,4-dionu-3,20.Przez rozcieranie surowego produktu w 16 ml eteru otrzymuje sie 6,42 g bialego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 148—160°C z rozkladem.Substancja ta po kilkarotnym przekrystalizowaniu z me¬ tanolu wykazuje temperature topnienia 165°C (z roz¬ kladem) i jest jednorodna wedlug oznaczenia chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Wartosc absorpcji wynosi Ej*m=408 (przy 248—249 my; EtOH). Analiza ele¬ mentarna wykazuje: 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 475494 oraz 5,38 g (0,019 moja) l,3-dwubromo-5,5-dwumetylp- hydantoiny. Chroniony przed swiatlem roztwór miesza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu 1 godziny a na¬ stepnie mieszajac wlewa do roztworu 2,7 g wodoro- siarczynu sodowego w 1100 ml wody. Zawiesine te miesza sie w ciagu 0,5 godziny, po czym produkt od¬ sacza sie i przemywa woda do odczynu obojetnego^ Otrzymuje sie w ten sposób 13,30 g (98,5% wydajnosci teoretycznej) zóltaworózowo zabarwionego 21-azotanu 16,17-acetonidu 9 ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 206—214°C (z rozkladem) i o zawartosci 101,0% bro- mphydryny.Produkt pizekrystalizowany z mieszaniny czterowo- dorofuranu i eteru dwuizopropylowego wykazuje tem¬ perature topnienia 202°C z rozkladem. Wartosc absorp¬ cji wynosi e{ c°m = 275 (241—242 raji; EtOH). Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C24H3o08BrN (540,42); Obliczono: Br 14,79% Znaleziono: Br 14,90%.Charakterystycznymi dla produktu maksimum ab¬ sorpcyjnymi sa: 2,93; 5,80; 6,00; 6,09; 6,15; 6,22; 7,80; 9,55; 11,70 ji.Przyklad X. 9,91 g (0,02 mola) 16,17-acetoni¬ du 9a-bromo-l lp,16a,17d,21-czterohydroksypregnadieno- -l,4-dionu-3,20 rozpuszczonego w 100 ml chloroformu poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie II.Otrzymuje sie 8,27 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) zólto zabarwionego, krystalicznego 21-azotanu 16,17- -acetonidu 9a-bromo-l l(3,16a,17a,21-czterohydroksypreg- nadieno-1,4-3,20 o temperaturze topnienia 201—204,5°C i o zawartosci 101,7% bromohydryny.Produkt ten przekrystalizowuje sie z ukladu cztero- wodorofuran-eter dwuizopropylowy (1 :1). Otrzymana substancja o temperaturze topnienia 202°C zarówno wedlug analizy spektralnej w nadfiolecie i w pod¬ czerwieni jak i wedlug oznaczen chromatografii cien¬ kowarstwowej jest identyczna z produktem wytworzo¬ nym wedlug przykladu IX.Przyklad XI. 2,6 ml (3,9 g; 0,060 mola) stezo¬ nego kwasu azotowego i 10,0 ml (10,82 g; 0,105 mola) bezwodnika octowego miesza sie analogicznie jak w przykladzie I i do mieszaniny tej w temperaturze -10°C dodaje sie 5,0 g (0,015 mola) 21-hydroksy- pregnatetraeno-1,4,9(1 l),16-dionu-3,20 w 250 ml chloro¬ formu. Podczas dodawania temperatura mieszaniny pod¬ wyzsza sie do temperatury 20°C. W temperaturze tej miesza sie calosc w ciagu 5 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna wprowadza sie do 500 ml wody z lo¬ dem, trzykrotnie ekstrahuje sie porcjami po 150 ml chloroformu i dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 4,0 g (72% wydajnosci teoretycznej) 21-azotanu 21-hydroksy-pregnatetraeno-l,4, 9(ll),16-dionu-3,20. Substancja jest chromatograficznie czysta i wykazuje temperature topnienia 155—160°C (z rozkladem). ( Po przekrystalizowaniu z metanolu zwiazek wyka¬ zuje temperature topnienia 169—171°C. Wartosc ab¬ sorpcji wynosi E1^ = 570 (240—241 my; EtOH). Ana¬ liza elementarna produktu wykazuje: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Wzór sumaryczny: CwH^OgN (369,46); Obliczono: N 3,78% O 21,65% Znaleziono: N 3,50% O 21,50% 3,65% 21,80%, Przyklad XII. 7,56 ml (11,34 g; 0,18 mola) ste¬ zonego kwasu azotowego i 28,32 ml (30,5 g; 0,30 mola) bezwodnika octowego miesza sie analogicznie jak w przykladzie Ii do mieszaniny tej w temperaturze — 10°C dodaje sie uprzednio sporzadzona w 210 ml chloroformu zawiesine 21,50 g (0,06 mola) ll|3,17a,21- -trójhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Zawiesina ta po chwili rozpuszcza sie w mieszaninie reakcyjnej.Mieszanine miesza sie w temperaturze —10PC w ciagu 10 minut a nastepnie wprowadza do wody z lodem.Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 23,5 g (97% wydajnosci teoretycznej) 21-azotanu 110,17a,21 -trójhydroksypregnadieno-1,4-dio- nu-3,20 o temperaturze topnienia 180—188°C (z roz¬ kladem.Produkt przekrystalizowany z etanolu wykazuje tem¬ perature topnienia 188—189°C. Wartosc absorpcji wy- nosi E!^m = 390 (240—241 m^i; EtOH). Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C21H27C7N (403,45) Obliczono: N 2,92% O 26,69% Znaleziono: N 3,05% O 26,40% 3,10% 26,48%.Przyklad XIII. 5,04 ml (7,6 g; 0,12 mola) ste¬ zonego kwasu azotowego i 18,90 ml (20,5 g; 0,20 mola) bezwodnika octowego wzajemnie miesza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I i do mieszaniny tej dodaje sie uprzednio sporzadzona w 140 ml chloroformu za¬ wiesine 13,06 g (0,036 mola) 11(3,17 pregneno-4-dionu-3j20. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze — 10°C w ciagu 10 minut a nastepnie wlewa do 500 ml wody z lodem. Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 13,45 g (93% wydajnosci teoretycznej) 21-azotanu llj347a,21- trójhydroksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 180—185°C (z rozkladem). Wartosc absorpcji wynosi Ej^m = 414 (240—241 rr^i; EtOH). Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C21H28O7N (406,46) Obliczono: N 3,44% O 27,55% Znaleziono: N 3,58% O 27,70% 3J8% 27,80%.Przyklad XIV. 16,80 ml (25,2 g; 0,40 mola) stezonego kwasu azotowego i 102,8 ml (112 g; 1,09 mola) bezwodnika octowego wzajemnie miesza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie I i do mieszaniny tej do¬ daje sie uprzednio sporzadzona w 140 ml chloroformu zawiesine 13,86 g (0,038 mola) ll|3,17 ksypregneno-4-dionu-3,20. Dodawanie prowadzi sie w temperaturze — 10°C, po czym temperatura podnosi sie do temperatury 0°C, w której calosc miesza sie w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 500 ml wody z lodem, i dalej poste¬ puje sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 16,04 g (94% wydajnosci teoretycznej) 17,21-dwu-\ 9 azotanu ll|3,17 temperaturze jtopnienia 185—190°C (z rozkladem).Produkt pizekrystalizowany z etanolu wykazuje tem¬ perature topnienia 188°C. Wartosc absorpcji wynosi Ei c°m = 400 (239—240 m|A; EtOH). Analiza elementarna produktu wykazuje: Wzór sumaryczny: C21H27O9N2 (451,46) Obliczono: N6,41% 0 29,09% Znaleziono: N 6,52% O 29,23% 6,30% 29,31 %5 Przyklad XV. 5,40 g (0,01 mola) 21-azotanu 16, 17-acetonidu 9a-bromo-l l|3,16a,17a,21-czerohydroksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20, wytworzonego anologicznie jak w przykladzie IX, rozpuszcza sie w 135 ml czte- rowodorofuranu. Roztwór zadaje sie 10,8 ml pirydyny i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia.Nastepnie dodaje sie dalsza porcje 5,4 ml pirydyny i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu dalszych 7 godzin, po czym miesza¬ nine reakcyjna zateza sie pod próznia do objetosci w przyblizeniu 50 ml, zakwasza sie te mieszanine ste¬ zonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH=3—4 i wlewa sie ja do 250 ml wody. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda do odczynu obojetnego, po czym suszy. Otrzymuje sie 3,29 g (71,6% wydaj¬ nosci teoretycznej) 21-azotanu 16a,17a-acetonidu 9(3,11(3- -epoksy-16a,17a,21-trójhydroksypregnadieno-1,4-dionu- -3,20 o wlasciwosciach fizycznych identycznych z po¬ danymi dla tego zwiazku w przykladzie VII. PL PL