PL66587B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.XII.1966 15.VII.1967 dla zastrz. 1 dla zastrz. 2 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.11.1973 WWI KL 12q, 32/01 MKP C07c 91/34 Wspóltwórcy wynalazku: Herbert Kóppe, Karl Zeile, Albrecht Engel- hardt, Gerhard Ludwig Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania racemicznego lub optycznie czynnego l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropanu o wzorze 1, o wartosciowych wla¬ sciwosciach terapeutycznych. Zwiazek ten wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób.Zwiazek o wzorze 2 w którym Z oznacza grupe o wzorze 3, lub grupe o wzorze —CHOH—CH2—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, wprowa¬ dza sie w reakcje z N,N'-dwuizopropylomoczni- kiem o wzorze 4, przy czym pozadany zwiazek tworzy sie bezposrednio w jednym stopniu.Reakcje prowadza sie korzystnie w wysokowrza- cym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak tetralina, dekalina, nitryl kwasu benzoesowego, olej parafinowy lub w chlorowanych weglowodo¬ rach aromatycznych, lub takze w stopie w tempe¬ raturze 150—220°C, korzystnie 180—200°C. Stosowa¬ nie rozpuszczalników nie mieszajacych sie z woda ma przy tym te zalete, ze skladniki zasadowe moz¬ na oddzielic bezposrednio przez ekstrakcje kwas¬ nymi wodnymi roztworami. Ponadto czas reakcji wynosi ponizej 1 godziny, podczas gdy w reakcji prowadzonej w stopie korzystne jest stosowanie dluzszego czasu reakcji.Dla przeprowadzenia reakcji nie sa konieczne katalizatory. Przy stosowaniu epoksydów o wzorze 2 mozna jednakze podniesc wydajnosc przez doda¬ tek kwasnych katalizatorów, takich jak HC1 lub HBr, co wskazuje na otwarcie pierscienia epoksy¬ dowego z wytwarzaniem chlorowcohydrazyny o 10 15 20 30 wzorze 2. Nowe zwiazki mozna takze otrzymywac w inny sposób.W tym celu zwiazki o wzorze 2 wprowadza sie w reakcje z izopropyloamina w sposób stosowany przy tego rodzaju reakcjach lub wprowadza rod¬ nik izopropylowy do l-(2-cyjanofenoksy)-2-hy- droksy-3-aminopropanu o wzorze 5, korzystnie przez reakcje z halogenkiem izopropylu lub reduk¬ cyjne alkilowanie za pomoca wodoru i acetonu lub odszczepia sie grupe ochronna ze zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym 6 oznacza latwo odszcze- pialna hydrolitycznie grupe ochronna, korzystnie grupe acetalowa.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-izopropylo-5-(2-cyjanofenoksymetylo)- oksazolidynon-(2) o wzorze 7 poddaje sie hydroli¬ zie korzystnie za pomoca mocnych alkalii lub po¬ chodna mocznika o wzorze ogólnym 8, w którym Ri i R2 maja takie same lub rózne znaczenie i ozna¬ czaja wodór, lub rodnik alkilowy, korzystnie nizszy rodnik alkilowy, rodnik aryloalkilowy, korzystnie rodnik benzylowy lub rodnik arylowy korzystnie rodnik fenylowy poddaje sie hydrolizie lub piro¬ lizie.Hydrolize prowadzi sie korzystnie za pomoca mocnych zasad, jak wodny roztwór KOH, a piro¬ liza przebiega latwo bez katalizatora.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez naste¬ pujaco. W trzeciorzedowej aminie o wzorze 9, w którym Sch oznacza latwo odszczepialna grupe 66 58766587 3 4 ochronna aminy, taka jak rodnik benzylowy lub acetylowy, odszczepia sie te grupe hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie lub l-(2-aminofenoksy)-2- hydroksy-3-izopropyloaminopropan o wzorze 10 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 przez dwu- azowanie lub ogrzewanie z cyjankiem miedziawym.Stosowane w procesach wedlug wynalazku zwiazki wyjsciowe sa czesciowo znane, czesciowo moga byc wytwarzane znanymi sposobami, przy czym najczesciej wychodzi z l-(2-cyjanofenoksy)- 2,3-epoksypropanu, l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksy- propan o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie przez reakcje nitrylu kwasu 2-hydroksybenzoesowego z epichlorohydryna w obecnosci lugu sodowego i przeprowadzenie w chlorowcohydryne o wzorze 2 w wyniku reakcji z odpowiednim kwasem chlo¬ rowcowodorowym. Zwiazek o wzorze 5 otrzymuje sie z epoksydu o wzorze 2 przez reakcje z amo¬ niakiem.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie np. przez reakcje grupy hydroksylowej chlorowcohydryny o wzorze 2 ze zwiazkiem dostarczajacym grupe ochronna G, np. z eterem winylowym lub dwu- hydropiranem i nastepnie reakcje zwia-zku o wzo¬ rze 11, w którym G i Hal maja wyzej podane zna¬ czenie z izopropyloamiina.Oksazolidynon o wzorze 7 wytwarza sie np. przez reakcje l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksypropanu, w obecnosci LiOH, z N-izopropylouretanem (otrzy¬ mywanym z chloromrówczanu etylu i izopropylo- aminy).Pochodna mocznika o wzorze 8 otrzymuje sie sposobem podanym w Chem. Abstr. 58/S 3337c, wedlug którego poddaje sie reakcji l-(2-cyjanofe- noksy)-2,3-epoksypropan z odpowiednia pochodna mocznika, lub zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z odpowiednia pochodna kwasu izocyjano¬ wego i odszczepia grupe G.Zwiazki o wzorze ogólnym 9 wytwarza sie ko¬ rzystnie przez reakcje l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epo- ksypropanu z amina o wzorze 12, w którym Sen ma wyzej podane znaczenie, lub przez reakcje zwiazku o wzorze 13, w którym Kt oznacza wo¬ dór lub kation, np. jon metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzorze 14 w którym Sen i Z maja wyzej podane znaczenie. l-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy - 3 - izopropylo- aminopropan o wzorze 10 wytwarza sie korzystnie przez redukcje l-(2-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropanu, który z kolei uzyskuje sie z l-(2- pyloaminy, przy czym l-(2-nitrofenoksy)-2,3-epo- ksypropan powstaje latwo w wyniku reakcji o-ni- trofenolu z epichlorohydryna w roztworze alka¬ licznym.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku zawiera w ukladzie —CHOH asymetryczny atom wegla, a zatem wystepuje w postaci race- matu lub optycznie czynnych antypodów.Zwiazki optycznie czynne otrzymuje sie przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjscio¬ wych lub rozdzielenie znanym sposobem otrzyma¬ nego racematu na optyczne antypody, np. za po¬ moca kwasu dwubenzoilowinowego lub bromokam- forosulfonowego.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowied¬ nimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, 5 siarkowy, metanosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteofi- lina. - Zwiazek o wzorze 1 wytworzony sposobem we¬ dlug wynalazku, lub jego fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami posiadaja cenne te¬ rapeutyczne, zwlaszcza beta- adrenolityczne wlasci¬ wosci i dlatego moga byc stosowane u ludzi np. do leczenia i profilaktyki chorób naczyn wienco¬ wych serca i do leczenia arytmii serca, zwlaszcza czestoskurczu.W doswiadczeniu na swinkach morskich zwia¬ zek wykazuje w zakresie dzialania wlasciwego zwalniania czynnosci serca i dzialania antagonis- tycznego przeciwko aludrynie (aludryna=l-(3,4- dwuhydroksyfenylo)-l-hydroksy-2 - izopropyloami- noetan) istotnie wyzsza skutecznosc i takze mniej¬ sza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy)-2-hydrok- sy-3-izopropyloaminopropan.Ponadto dzialanie zwalniajace czynnosci serca wystepuje juz przy bardzo malych dawkach i nie daje sie podniesc poza okreslona wartosc granicz¬ na przy stosowaniu wyzszych dawek, co wskazuje na brak niepozadanego kardiodepresyjnego ele¬ mentu w wlasciwym dzialaniu zwalniajacym czyn¬ nosc serca. Zwiazek wykazuje ponadto silne dzia¬ lanie przeciwarytmiczne przy zatruciach strofanty- na G. Takze interesujace sa ze wzgledów terape¬ utycznych wlasciwosci zwiazku obnizania cisnie¬ nia krwi. Resorpcja przy podawaniu doustnym jest równiez lepsza niz znanych srodków beta- adreno- litycznych.Dawka jednostkowa zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi 1—150 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg (doustnie) lub 1—20 mg (poza- jelitowo).Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci roztworów, emulsji, tabletek, drazetek lub leków o przedluzonym dzia¬ laniu. Tego typu formy uzytkowe otrzymuje sie znanymi sposobami przy zastosowaniu uzywanych do tego celu galenowych srodków pomocniczych, nosnikowych, speczniajacych, wiazacych, powloko¬ wych lub nadajacych poslizg, substancji smako¬ wych, srodków slodzacych, srodków do uzyskania dzialania przedluzonego lub rozcienczalników.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna równiez laczyc z czynnymi farmakodyna- micznie substancjami, takimi jak substancje dzia¬ lajace na rozszerzenie naczyn wiencowych i na nerw wspólczulny.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2,56 g (0,01 mola) l-(2-cyjanofe- noksy)-3-hydroksy-3-bromopropanolu ogrzewano w ciagu. godziny do temperatury 190—200°C w 20 ml tetraliny z 4,32 g (0,03 mola) dwuizopropylomocz- nika. Po schlodzeniu dodano 20 ml eteru i 20 ml wody, po czym oddzielono skladniki krystaliczne.Obie fazy ciekle zakwaszono HC1, faze organiczna oddzielono. Po ponownej ekstrakcji eterem faze 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6066 587 5 6 wodna zalkalizowano NaOH i wytracona zasade rozpuszczono w eterze.Faze eterowa, po wysuszeniu nad MgSQ4, zatezo- no, po czym otrzymana pozostalosc przekrystali¬ zowano z ukladu octan etylu/eter naftowy, a wy^ odrebnione krysztaly, po rozpuszczeniu w malej ilosci etanolu, zadano eterowym HC1. Po dodaniu eteru wykrystalizowal bezbarwny chlorowodorek.Otrzymano chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2- hydroksy-3-izopropyloaminopropanu, o temperatu¬ rze topnienia 132—135°C.Przyklad II. 26,2 g (0,15 mola) 1-(2-cyjanofe- noksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 150 ml etanolu, dodano 23,6 g (0,4 mola) izopropyloaminy i -po 10-godzinnym pozostawieniu w temperatu¬ rze pokojowej* ogrzewano do wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylo¬ wano rozpuszczalnik pod próznia, pozostalosc lugo¬ wano rozcienczonym kwasem solnym i odsaczono od czesci nierozpuszczalnych.Kwasna faze wodna zalkalizowano lugiem sodo¬ wym, wytracona oleista zasade ekstrahowano wie¬ lokrotnie eterem, faze organiczna wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano eter. Otrzymano 26 g surowego l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3- izopropyloaminopropanu, który przekrystalizowano z octanu etylu przy dodatku eteru naftowego.Krystaliczny produkt rozpuszczono w alkoholu, zadano eterowym roztworem HC1, po czym odsa¬ czono wytracony krystaliczny chlorowodorek.Otrzymano chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropanu. Temperatura topnienia 133—135°C.Przyklad III. 1,14 g (0,005 mola) chlorowodor¬ ku l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-aminopropa- nu i 1,7 g (0,014 mola) bromku izopropylu, po do¬ daniu 1,26 g (0,005 mola) weglanu sodu, ogrzewano w ciagu 15 godzin, przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna w 15 ml mieszaniny skladajacej sie z pie¬ ciu czesci czterohydrofuranu i jednej czesci dwu- metyloformamidu. Po oddestylowaniu mieszaniny rozpuszczalników pod próznia zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymana pozostalosc lugowano na ciep¬ lo rozcienczonym NaOH, a faze wodna ekstrahowa¬ no eterem. Faze organiczna po przemyciu woda, wysuszono nad MgS04. Po oddestylowaniu eteru otrzymano stala pozostalosc, która przekrystalizo¬ wano z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego.Krystaliczna zasade rozpuszczono w etanolu, do¬ dano eterowy HC1, po czym wytracony produkt krystaliczny odsaczono. Otrzymano chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino- propanu. Temperatura topnienia 135—137°C.Przyklad IV. 1 g eteru czterohydropirany- lowego l-izopropyloamino-3-(2-cyjanofenoksy)-2- -propanolu w 20 ml rozcienczonego HC1 ogrzewa¬ no na lazni wodnej w ciagu 3 godzin. Po schlo¬ dzeniu zalkalizowano za pomoca NaOH i wielo¬ krotnie ekstrahowano eterem. Faze organiczna wy¬ suszono nad MgS04, zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci etanolu. Po dodaniu eterowego roztworu HC1 i eteru wykrystalizowal chlorowodorek l-(2- -cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3 - izopropyloaminopro- panu w postaci bezbarwnych krysztalów, które po wydzieleniu i suszeniu topnieja w temperaturze 133—136°a ? . 5 Przyklad V. 5,2 g (0,02 mola) 3-izopropylo-5- -(2-cyjanofenoksymetylo)-oksazoIidynonu-(2): roz¬ puszczono w 40 ml etanolu i po dodaniu roztworu 10 g KOH w 15 ml wody ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po oddestylowa- 10 niu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem faze wodna ekstrahowano wielokrotnie eterem. Po wy¬ suszeniu fazy eterowej nad MgS04 eter oddesty¬ lowano pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana zasadowa pozostalosc przekrystalizowano z octanu 15 etylu. Nastepnie zasade rozpuszczono w etanolu, dodano eterowy HC1 i wydzielono wytracony w postaci krystalicznej chlorowodorek.Po ponownej krystalizacji z ukladu etanol/eter uzyskano 1,6 g czystej substancji o temperaturze 20 topnienia 133—135°C. Otrzymano chlorowodorek 1 -(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3 -izopropyloamino- propanu.Przyklad VI. 3,2 g (0,01 mola) N,N'-dwuizo- propylo-N-(2-hydroksy-3-m-cyjanofenoksypropyIo)- 25 mocznika rozpuszczono w 10 ml tetraliny, dodano na koncu lopatki chlorku litu i ogrzewano w ciagu 2 godzin do temperatury 19Ó—200°C.Pó schlodze¬ niu wytrzasano roztwór z rozcienczonego Hd. Fa¬ ze wodna zalkalizowano za pomoca NaOH, a wy- 30 tracona zasade rozpuszczono w eterze. Po wysu¬ szeniu fazy eterowej nad MgS04 oddestylowano eter, a otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego.Substancje stala rozpuszczono w etanolu i wy- 35 tracono chlorowodorek w postaci krystalicznej przez dodatek eterowego roztworu HC1. Po wydzie¬ leniu i wysuszeniu otrzymano 0,5 g czystego chloro¬ wodorku 1-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropanu o temperaturze topnienia 40 134—136°C.Przyklad VII. 15 g (0,0054 mola) l-(2-cyjano- fenoksy)-2-hydroksy-3-(N - acetylo) - N - izopropylo- aminopropanu rozpuszczono w 20 ml absolutnego etanolu, dodano 0,5 g KOH i ogrzewano w ciagu godziny podczas mieszania pod chlodnica zwrotna.Nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik, a otrzy¬ mana pozostalosc wylugowano na cieplo woda.Czesci rozpuszczalne rozpuszczono w eterze, faze eterowa przemyto woda i wysuszono nad MgS04.Po oddestylowaniu eteru otrzymano 0,95 g surowej zasady, która rozpuszczono w etanolu i zadafto eterowym roztworem HCL Po dodaniu eteru wy¬ krystalizowal chlorowodorek. Otrzymano chloro¬ wodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropanu. Temperatura topnienia 137— —139°C.Przyklad VIII. 2,97 g (0,01 mola) chlorowo¬ dorku l-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropylo- 60 aminopropanu rozpuszczono w mieszaninie skla¬ dajacej sie z 3,5 ml stezonego HC1 i 20 ml H20, nastepnie wkroplono w ciagu 15 minut 1,4 g (0,02 mola) NaNO£ rozpuszczonego w 10 ml H20, przy czym utrzymywano temperature 10°C oraz miesza- 65 nie-66 587 7 8 Po 3 minutach wkraplano w ciagu 15 minut w temperaturze 80—90°C mieszanine skladajaca sie z 5 g siarczanu miedzi i 5,6 g cyjanku miedzi i 30 ml H20, ogrzana podczas mieszania do temperatury 90°C i dla zakonczenia reakcji utrzymano w ciagu nastepnych 15 minut w tej temperaturze. Po schlo¬ dzeniu usunieto zywiczne skladniki, a wodny prze¬ sacz ekstrahowano chloroformem. Faze organiczna wysuszono nad MgS04, a chloroform oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana stala pozostalosc przekrystalizowano z octanu ety¬ lu z dodatkiem eteru naftowego. Zasade rozpusz¬ czono w etanolu i zadano eterowym roztworem HC1, po czym dodano eter wytracajac chlorowodo¬ rek w postaci krystalicznej. Otrzymano chlorowo¬ dorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropanu. Temperatura topnienia 135—137°C. PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznego lub optycz¬ nie czynnego l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropanu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z ozna¬ cza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze —CHOH—CH2—Hal, w której Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4, lub zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z izopropyloamina, lub do l-(2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 5 wpro¬ wadza sie rodnik izopropylowy, korzystnie przez reakcje z halogenkiem izopropylu lub redukcyj¬ ne alkilowanie za pomoca wodoru i acetonu, lub odszczepia grupe ochronna w zwiazku o wzorze 6, w którym G oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, korzystnie grupe acetalowa i za¬ stepuje wodorem, po czym w przypadku otrzyma¬ nia produktu koncowego w postaci racematu, produkt ten ewentualnie rozdziela sie w znany sposób na optyczne antypody, a uzyskane zwiazki o wzorze l ewentualnie przeprowadza sie w fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze poddaje sie hydrolizie 3-dzopropylo-5-(2- cyjanofenoksymetylo)-oksazolidynon-(2) o wzorze 7, lub pochodna mocznika o wzorze ogól¬ nym 8, w którym Ri i R2 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja wodór, rodnik alki¬ lowy, rodnik aryloalkilowy, lub arylowy poddaje sie hydrolizie lub pirolizie, lub w trzeciorzedowej aminie o wzorze 9, w którym Sch oznacza latwo odszczepialna aminowa grupe ochronna, jak reszta benzylowa lub acetylowa, grupe te zastepuje sie hydrogenolitycznie lub hydrolitycznie wodorem lub l-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3 - izopropylo- aminopropan o wzorze 10 dwuazuje lub ogrzewa z cyjankiem miedziawym i tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. 10 15 20KI. 12q, 32/01 66 587 MKP C07c 91/34 CN - OCH^ - CHOH-CHj-NHiC^Hj Nzó r i / CN O-OCH,-; Nzór £ -C H — CHo Nzór 5 CN CN HTC5i-NH-G-NH;C.H- il » ' O f ^-OCHj-CHOH-CHj-NHj \=/ Nzórl OtHz- CH-CH2- NHiC,H, 06 H*ór6 Nzór 5 /CN / \-0GH£ -CH — CH2 O ,ft - iC.Hl \/ * G u o Nzór 7 CN o W- 0CH2- CHOH-CH^-N- C-NR^R* C5H7 Nzór 8KI. 12q,32/01 66587 MKP C07c 91/34 GN Sch I OCHj-CHOH -CH^-N- iC,H7 Hzor 9 tHWz OCHs -CHOH-CHj-NHiCH^ Hzor iO ,CH AA...... OG Nzór ii OCH, -GH-GH. -HaL L I Sok i HN -XjH7 Vxo U <^1 Hzir 45 Sch Z-CH^-N- ic,H7 Uzor H Bltk zam. 3342/72 r. 100 egz. A4 Cena zl 10,— PL PL PL PL