PL66586B1 - - Google Patents

Description

.VI.1967 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.11.1973 66586 KI. 12q, 32/01 MKP C07c 91/34 Wspóltwórcy wynalazku: Herbert Kóppe, Karl Zeile, Albrecht Engelhardt Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych podstawionych l-fenoksy-2-hydroksy-III-rzed-butyloaminopropanów' Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-III-rzed-butylo- aminopropanów. Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa lub grupe alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, ko- 5 rzystnie w polozeniu 2.Nowe zwiazki oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole wykazuja wartosciowe wlasnosci terapeu¬ tyczne wobec cieplokrwistych organizmów. Wedlug wynalazku zwiazki te wytwarza sie w nastepujacy io sposób. Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze -CHOH-CH2-Hal (Hal oznacza atom chlorowca) poddaje sie reakcji z N,N-dwu-III-rzed-butylomocznikiem w tempera- 15 turze 150—220°C w stopie lub w obojetnym wy- sokowrzacym rozpuszczalniku lub zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 wprowadza sie w reakcje z III-rzed.- butyloamina.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 20 polega na wprowadzeniu rodnika IH-rzed -butylo- wego do pierwszorzedowej aminy o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przez reakcje z elektrofilowym zwiazkiem IH-rzed- butylu, jak halogenek IH-rzed-butylu, lub na od- 25 szczepieniu latwo odszczepialnej grupy ochronnej od zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, G oznacza grupe latwo odszczepialna na drodze redukcji lub hydrolitycz¬ nie, np. grupe acylowa lub acetalowa lub na od- 30 szczepieniu hydrolitycznym albo wodorolitycznym zwykle stosowanej grupy ochronnej z aminy o wzo¬ rze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Sch oznacza latwo odszczepialna grupe ochronna, taka jak rodnik benzylowy lub acetylowy.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez hydrolize oksazolidynonu o wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie np. za pomoca KOH lub przez hydrolize albo pirolize pochodnej mocz¬ nika o wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, R4 oraz Rs maja takie same lub rózne znaczenia i oznaczaja wodór lub rodnik alkilowy, zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy, rodnik aryloal- kilowy lub arylowy zwlaszcza rodnik fenylowy, przy czym hydrolize prowadzi sie przede wszyst¬ kim za pomoca mocnych zasad lub kwasów, a pi¬ rolize zwlaszcza bez katalizatora, oraz przez prze¬ ksztalcenie zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe cyjano¬ wa na drodze reakcji Sandmeyera, a mianowicie dwuazowania i ogrzewania z cyjankiem miedzia- wym.Zwiazki wyjsciowe stosowane w wyzej podanych reakcjach sa w czesci juz znane, inne nieznane moz¬ na natomiast wytworzyc znanymi sposobami, przy czym wychodzi sie ze zwiazków epoksydowych lub chlorowcohydryn o wzorze 2 lub zwiazków o wzo¬ rze 10, w którym R ma wyzej podane znaczenie, Kt oznacza wodór lub kation, np. jon metalu alkalicz¬ nego. Epoksydy o wzorze 2 latwo wytwarza sie ze 66 58666 586 zwiazków o wzorze 10 przez reakcje z epichloro- hydryna.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2 przez reakcje z amoniakiem.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytworzyc np. przez reakcje grupy hydroksylowej chlorowcohydryny o wzorze 2 ze zwiazkiem dostarczajacym grupe ochronna G, takim jak eter winylowy lub dwuwo- doropiran i nastepnie reakcje tak otrzymanego zwiazku o wzorze 11, w którym G i Hal maja wy¬ zej podane znaczenie w III-rzed-butyloamina.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 wytwarza sie zwlaszcza przez reakcje zwiazków o wzorze ogól¬ nym i z aminami o wzorze ogólnym 12, w którym Sen ma wyzej* podane„znaczenie lub przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 10 ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym Ig, w którym Z i Sch maja wyzej po¬ dane znaczenie. ...Wyjsciowe oksazolidynony o wzorze ogólnym 7 wytwarza sie przez reakcje epoksydu o wzorze ogól¬ nym 2, w obecnosci LiOH, z N-III-rzed-butyloure- tanem wytwarzanym z chloromrówczanu etylu i Ill-rzed-butyloaminy. Pochodne mocznika o wzo¬ rze ogólnym 8 wytwarza sie np. sposobem poda¬ nym w Chem. Abstr. Vol. 58/S 3337c polegajacym na reakcji epoksydu o wzorze 2 z pochodna mocz¬ nika o wzorze 14, w którym R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie. 1 - aminofenoksy-2-hydroksy-III-rzed-butyloami- nopropany o wzorze ogólnym 9 mozna wytworzyc przez reakcje odpowiednich zwiazków nitrowych o wzorze ogólnym 15 np. za pomoca katalitycznie wzbudzonego wodoru.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja asymetryczny atom wegla w ugrupowaniu -CHOH, wskutek tego wy¬ stepuja w postaci racematów oraz takze w postaci optycznie czynnych antypodów. Optycznie czynne zwiazki otrzymuje sie przy stosowaniu optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych lub przez roz¬ dzielenie znanym sposobem racematów na ich an¬ typody optyczne za pomoca kwasu dwubenzoilo- lub-toluilowinowego lub kwasu 3-broniokamforo- -8-sulfonowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami do wytworze¬ nia soli sa np. kwas solny oraz kwas bromowodo¬ rowy, siarkowy, metanosulfonowy, maleinowy, oc¬ towy, szczawiowy, mlekowy, winowy i 8-chloroteofi- lma.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cen¬ ne wlasciwosci terapeutyczne, a zwlaszcza wlasci¬ wosci /?-adrenolityczne i w zwiazku z tym moga byc stosowane np. do leczenia i profilaktyki cho¬ rób naczyn wiencowych serca i leczenia arytmii serca zwlaszcza czestoskurczu u ludzi. Ponadto wykazuja Interesujace terapeutycznie wlasciwosci obnizenia cisnienia krwi. Terapeutycznie cenne sa przy tym zwlaszcza substancje, w których rodnik R jest umieszczony w polozeniu 2.Szczególnie aktywny jest l-(2-cyjanofenoksy)-2- hydrbksy-III-rzed-butyloaminopropan. Zwiazek ten, w próbach na swinkach morskich wykazal pod wzgledem specyficznego dzialania zwalniajacego czynnosci serca oraz pod wzgledem dzialania anta- gonistycznego wobec izoproterenolu, to jest l-(3,4- - dwuhydroksyfenylo)-l-hy(droksy-2-izopropyloami- 5 noetanu istotnie wyzsza skutecznosc oraz mniejsza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy)-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan. Ponadto dzialanie zwal¬ niajace czynnosci serca wystepuje przy bardzo niskich dawkach i nie daje sie zwiekszyc poza 10 okreslona wartosc graniczna przez podwyzszone dawkowanie, co wskazuje na brak niepozadanych kariodepresyjnych objawów specyficznego dziala¬ nia zwalniajacego czynnosc serca.Zwiazek ten wykazuje ponadto silne dzialanie 15 przeciw arytmii serca przy zatruciach strofantyna G i dobra resorpcje przy podawaniu doustnym.Korzystnym pod wzgledem terapeutycznym zwiaz¬ kiem jest równiez l-(2-propargiloksyfenoksy)-2- hydroksy-III-rzed-butyloaminopropan. Jako dawke 20 jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie u ludzi 1—300 mg (0,016—5 mg/kg); korzystnie 15—100 mg (0,25^1,66 mg/kg) przy podawaniu doustnym i 0,1—25 mg (0,002—0,4 mg/kg) przy podawaniu pozajelitowym. 25 Przetwarzanie zwiazków o wzorze 1 w znane uzytkowe postacie jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki i postacie o przedluzonym dzialaniu prze¬ prowadza sie znanym sposobem przy zastosowaniu uzywanych do tego celu galenowych substancji po- 30 mocniczych. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac takze w polaczeniu z innymi substancjami czyn¬ nymi farmakodynamicznie jak np. zwiazki o dziala¬ niu sympatykominetycznym lub rozszerzajacym naczynia wiencowe. 35 Nizej podane przyklady blizej wyjasniaja wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2,56 g (0,01 mola) l-(2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-bromopropanu ogrzewano w 20 40 ml tetraliny z 3,44 g (0,02 mola) N,N'-dwu-III-rzed- butylomocznika w ciagu 2 godzin do temperatury 200°C. Po ochlodzeniu dodano 20 ml eteru i faze organiczna wytrzasano z rozcienczonym HC1. Po oddzieleniu fazy organicznej zalkalizowano ja za 45 pomoca NaOH. Wytracone skladniki zasadowe roz¬ puszczono w eterze, roztwór eterowy oddzielono i osuszono nad MgS04. Eter oddestylowano, a otrzy¬ mana pozostalosc (1,5 g) rozpuszczono w malej ilosci eteru i przesaczono. Do przesaczu dodano 50 eterowy roztwór HC1, przy czym wytracil sie chlo¬ rowodorek, który odsaczono i dwukrotnie prze- krystalizowano z malej ilosci etanolu. Otrzymano chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-III- rzed-butyloaminopropanu. Wydajnosc: 0,4 g, tempe- 55 ratura topnienia 159—163°C.Przyklad II. 15 g (0,065 mola l-(2-cyjanofe- noksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 100 ml etanolu i dodano 18,6 g (0,255 mola) III-rzed-buty- 60 loaminy. Po zostawieniu w ciagu godziny w tem¬ peraturze pokojowej ogrzewano w ciagu dwóch godzin do temperatury 60—70°C, po czym oddesty¬ lowano lotne skladniki pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymana pozostalosc lugowano na cieplo es rozcienczonym HC1, po czym nierozpuszczalne sub-66 586 stancje odsaczono. Przesacz zlokalizowano na¬ stepnie za pomoca NaOH, wytracona zasade roz¬ puszczono w eterze. Po osuszeniu roztworu etero¬ wego nad MgS04 eter oddestylowano, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w etanolu. Wytracono chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu HC1 i otrzymano w postaci czystej przez przekry- stalizowanie z etanolu z dodatkiem eteru.Otrzymano chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2- hydroksy-3-III-rzed-butyloaminopropanu. Wydaj¬ nosc: 9,8 g, temperatura topnienia 163 — 165°C.Przyklad III. 7,15 g (0,035 mola) l-(2-propar- giloksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 70 ml etanolu, dodano 11 g (0,15 mola) III-rzed-bu- tyloaminy i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin. Po ochlodzeniu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a oleista pozostalosc lugowano na cieplo rozcienczonym HC1. Faze wodna ekstrahowano ete¬ rem, po czym kwasny wodny roztwór zlokalizowano za pomoca NaOH. Wytracona w postaci oleistej zasade rozpuszczono w eterze, faze organiczna przemyto woda i osuszono nad MgS04. Po oddes¬ tylowaniu eteru pozostalosc rozpuszczono w abso¬ lutnym eterze i dodano roztwór 2 g kwasu szcza¬ wiowego w 10 ml acetonu. Wytracony szczawian przekrystalizowano z etanolu z dodatkiem eteru.Otrzymano szczawian l-(2-propargiloksyfenoksy)-2_ nydroksy-III-rzed-butyloaminopropanu. Wydajnosc: 4.6 g, temperatura topnienia 132—134°C.Przyklad IV. 9,6 g (0,05 mola) l-(3-cyjano- fenoksy)-3-aminopropanolu-2 rozpuszczono w 40 ml dwumetyloformamidu, dodano 100 ml czterowodo- rofuranu i wprowadzono 4,2 g (0,05 mola) sprosz¬ kowanego dwuweglanu sodu. Nastepnie dodano 6,9 g (0,05 mola) bromku IH-rzed-butylu i ogrze¬ wano w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu mieszaniny substancje nieorganicz¬ na odsaczono, mieszanine rozpuszczalników oddes¬ tylowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozos¬ talosc rozpuszczono przez ogrzewanie w octanie etylu.Nierozpuszczalne substancje nieorganiczne odsa¬ czono, a przesacz zalano eterem naftowym, przy czym wytracila sie zasada w stalej postaci. Zasa¬ de wydzielono i przekrystalizowano z octanu etylu przy dodatku eteru naftowego. Temperatura top¬ nienia: 108—110°C. Krystalizat rozpuszczono w ete¬ rze i zadano eterowym roztworem kwasu szcza¬ wiowego, przy czym wytracil sie bezpostaciowy szczawian, który oddzielono, rozpuszczono w malej ilosci etanolu i dodano powoli eter. Szczawian krystalizowal w postaci bezbarwnej i po odsacze¬ niu i suszeniu topnial w temperaturze 154—157°C.Otrzymano szczawian l-(3-cyjanofenoksy)-2-hydro- ksy-III-rzed-butyloaminopropanu z wydajnoscia 2.7 g.Przyklad V. 1,66 g (0,005 mola) szczawianu eteru l-(2-cyjanofenoksy)-III-rzed-butyloamino- czterowodoropiranylowego ogrzewano na wrzacej lazni wodnej w 5 ml rozcienczonego HC1 w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu zalkalizowano za pomoca NaOH, a wytracona zasade rozpuszczono w eterze.Roztwór eterowy osuszono nad MgS04, po czym eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddano dalszej obróbce analogicznej 5 jak w przykladzie I, przy czym otrzymano chlorowo¬ dorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-III-rzed-bu- tyloaminopropanu, który pod wzgledem temperatu¬ ry topnienia mieszaniny i wartosci Rf w chroma- togramie cienkowarstwowym jest identyczny ze 10 zwiazkiem podanym w przykladzie I i II.Stosowany jako surowiec wyjsciowy eter czte^ rowodoropiranylowy otrzymano nastepujaco: 7,8 g (0,05 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-bro- mopropanu zmieszano z 16,8 g (0,2 mola) dwuwo- 15 doropiranu i szczypta kwasu p-toluenosulfonowego, po czym rozpoczela sie slabo egzotermiczna reak¬ cja. Po ustaniu reakcji w temperaturze okolo 35°C, podgrzano w ciagu 30 minut do temperatury £0— 60°C, po czym calosc rozpuszczono w 100 ml ben^ 20 zenu, dodano 15 ml III-rzed-butyloaminy i pozos¬ tawiono na 2 dni w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie ogrzewano do wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczo- 25 no w eterze i wytrzasano z woda.Faze organiczna osuszono nad MgS04, eter oddes¬ tylowano, a pozostalosc (11,9 g) rozpuszczono w malej ilosci eteru. Otrzymany roztwór polaczono z eterowym roztworem kwasu szczawiowego, przy 30 czym wytracil sie szczawian, który wydzielono i przekrystalizowano z nitrylu kwasu octowego.Szczawian topnial z rozkladem w temperaturze 102—105°C.Przyklad VI. 2 g l-(2-cyjanofenoksy)-2-hy- droksy-3-(N-acetylo-N-III-rzed-butyloamino) - pro¬ panu zadano w 20 ml etanolu 4 g KOH rozpuszczo¬ nymi w 6 ml HaO i przy mieszaniu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch go¬ dzin, po czym oddestylowano alkohol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zakwaszono rozcien¬ czonym HC1, ekstrahowano dwukrotnie eterem, faze wodna zalkalizowano za pomoca NaOH, a wyt¬ racona zasade rozpuszczono w eterze. Roztwór ete¬ rowy osuszono nad MgSOi, eter oddestylowano.Pozostalosc stanowila 650 mg surowej zasady, któ¬ ra rozpuszczono w malej ilosci eteru. Po dodaniu eterowego roztworu HC1 wytracily sie bezbarwne krysztaly, które ponownie przekrystalizowano z uk¬ ladu etanol/eter. Otrzymano chlorowodorek l-(2-cy- janofenoksy)-2-hydroksy-III-rzed - butyloaminopro- panu o temperaturze topnienia 160—163°C 45 50 Przyklad VII. 5,7 g (0,02 mola) III-rzed-buty- 55 lo-5-(4-cyjanofenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 ; roz¬ puszczono w 50 ml etanolu. Po dodaniu roztworu 10 g KOH w 15 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, po czym oddestylowano etanol pod próznia, a otrzy- 60 mana pozostalosc wytrzasano z eterem. Faze etero¬ wa oddzielono, osuszono nad MgS04 i odsaczono MgS04. Po zatezeniu roztworu eterowego stala zasade przekrystalizowano z octanu eteru. Tempe¬ ratura topnienia 100—105°C. Krystaliczna zasade 65 rozpuszczono w etanolu, dodano eterowy roztwór66 586 8 kwasu solnego. Staly chlorowodorek wyosobniono i przekrystalizowano ponownie z ukladu etanol/eter.Otrzymano chlorowodorek l-(4-cyjanofenoksy)-2- hydroksy-III-rzed-butyloaminopropanu o tempera¬ turze topnienia 187—189°C. Wydajnosc 1,9 g.Przyklad VIII. 3,5 g (0,011 mola) N,N'-dwu- III-rzed-butylo-N-[(2-hydroksy-3-o-cyjanofenoksy) - -propylo]-mocznika ogrzewano w 10 ml tetraliny przy dodatku szczypty LiCl, w ciagu dwóch godzin do temperatury 200°C. Ochlodzony roztwór wy¬ trzasano nastepnie z rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Eaze wodna oddzielono, zalkalizowano za po¬ moca MaOH, a wytracona zasade rozpuszczono w eterz*. Roztwór eterowy oddzielono, osuszono nad MgS04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc (2,2 g) rozpuszczono w malej ilosci eta¬ nolu, dodano eterowy HCI i wytracony chlorowo¬ dorek odsaczono. Otrzymano chlorowodorek l-(2-cy- janofenoksy)-2-hydroksy-III-rzed- butyloaminopro- panu, który po ponownym wytraceniu z etanolu przez dodanie eteru wykazuje temperature topnie¬ nia 153—161°C.Przyklad IX. 2,38 g (0,01 mola) l-(4-aminofe- nofe»3r)-2-hydroksy-III-n-butyloaminopropanu otrzy¬ manego przez redukcje l-(4-nitrofenoksy)-2-hydro- ksy-III-rzed-butyloaminopropanu katalitycznie wzbudzonym wodorem (rozpuszczono w mieszaninie skladajacej sie z 5 ml stezonego, HC1 i 20 ml H20 i powoli' przy mieszaniu wkroplono w temperaturze l€°C 1,4 g (0,02 mola) NaN02 rozpuszczonego w 10 ml H2O, po czym mieszano jeszcze w ciagu pól godziny w temperaturze 10°C. Otrzymany roztwór wkroplono w ciagu 15 minut podczas mieszania do mieszaniny skladajacej sie z 5 g siarczanu miedzi, 5,6 g cyjanku potasu, 30 ml wody, ogrzanej do tem¬ peratury 90°C, po czym ogrzewano dalej w ciagu 20 minut do temperatury 80—90°C.Po ochlodzeniu zakwaszono za pomoca HCI i od¬ dzielono nierozpuszczalne zywiczne skladniki. Prze¬ sacz wodny zalkalizowano za pomoca NaOH i eks¬ trahowano dwukrotnie CHCls. Roztwór chlorofor¬ mowy przemyto woda i osuszono nad MgS04. Od¬ destylowano chloroform, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci wody, zakwaszono eterowym HCI i odsaczono wytracony chlorowodo¬ rek. Otrzymano chlorowodorek l-(4-cyjanofenoksy)- 2-hydroksy-III-rzed-butyloaminopropanu o tempe¬ raturze topnienia 176—179°C.Przyklad X. 24,8 g (0,1 mola) l-(2-cyjanofe- noksy)-2-hydroksy-III-rzed-butyloaminopropanu ra- cewMcznego rozpuszczono w 100 ml absolutnego ace¬ tonu i polaczono z roztworem 38,6 g (0,1 mola) kwa¬ su (-)-dwu-p-tolilowinowego w 150 ml absolutnego metanolu. Po wielogodzinnym pozostawieniu w tem¬ peraturze pokojowej roztwór przesaczono i pozostawiono w ciagu 3 dni w temperaturze 20°C.Powoli wykrystalizowujacy dwu-p-tolilowinian od¬ saczono i ponowie przekrystalizowano w ten sam sposób. Otrzymano 18,2 g dwu-p-toluilowiniami (-) - l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-III-rzed-buty- loaminopropanu o temperaturze topnienia 135— 5 — 137°C (rozklad) [a]20 = 90,5°C (w metanolu).D 6 g otrzymanego winianu wytrzasano w ukladzie skladajacym sie ze 100 min eteru i 50 ml n NaOH. Fa¬ ze organiczna oddzielono i osuszono nad MgS04.Po przesaczeniu dodano eterowy roztwór HCI, przy 10 czym nastapila krystalizacja. Otrzymano 2,4 g chlorowodorku (-)-l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy- IH-rzed-butyloaminopropanu o temperaturze topnie¬ nia 161—164°C. [a]2u = +14,7°C (w metanolu). Z 15 20 lugów macierzystych (metanolowych) dwu-p-tolu- ilowinianu po odparowaniu metanolu mozna otrzy¬ mac prawoskretny antypod i przez traktowanie za pomoca NaOH otrzymac zasade która mozna wy¬ tracic w postaci chlorowodorku przez traktowanie jej eterowego roztworu eterowym roztworem HCI. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1-fe- noksy-2-hydroksy-III-rzed-butyloaminopropanów o 25 wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe cy- janowa lub grupe alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, korzystnie w polozeniu 2, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe o wzorze 30 3 lub grupe -CHOH-CH2-Hal, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca poddaje sie reakcji z N,N'-dwu- IH-rzed-butylomocznikiem, lub zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z III-rzed- butyloamina, lub do pierwszorzedowej aminy o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie wprowadza rodnik IH-rzed-butylowy, lub w zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, G oznacza grupe latwo od- szczepialna na drodze redukcji lub hydrolitycznie, odszczepia sie grupe G lub w zwiazkach o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Sch oznacza latwo odszczepialna grupe, odszczepia sie te grupe za pomoca hydrolizy lub wodorolizy, 45 lub oksazolidynon o wzorze 7, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie, lub mocznik o wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, R4 oraz R5 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja wodór, rodnik alkilowy, korzystnie nizszy 50 rodnik alkilowy, rodnik aryloalkilowy lub arylowy, korzystnie fenylowy, poddaje sie hydrolizie lub pirolizie, lub w celu wytworzenia zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe cyjano¬ wa zwiazek o wzorze 9, przeksztalca przez dwu- 55 azowanie i ogrzewanie z cyjankiem miedziawym, przy czym tak otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza sie w znany spo¬ sób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.KI. 12q, 32/01 66 586 MKP C07c 91/34 ^-OCHi—CHOH-C^-NHCtHjj WZÓR l '/ W OCHj—Z 'A/ZOR 1 -CH-Cl-L V WZÓR 3 // ^ 0CH2—CHOH-CH2—NH^ WZÓR 4 // ^ •OCHi—CH-CHj —NH-C(CH,)3 OCj WZÓR 5 / \ Sch (^ y—0CH2— CHOH—CHz—N-C(CH3)j WZÓR 6 //. V0CH 0^ _ CfCH,^ WZÓR 7 0 '/ ^-OCHi-CHOH-CH^-N C- C(CH3)3 NR4R t*? WZÓR 8 N '/ \ OCHi—CHOH—CHL—NHC("CH^ WZÓR 9KI. 12q, 32/01 66 586 MKP C07c 91/34 WZÓR10 0CH2-CH-CH2 -HaL Ob WZÓR 11 5ch HN_C(CH3)3 WZÓR 12 Z-CHZ-N C(CH,) WZÓR 13 HN- fi -C—NR„R5 CICH,)3 WZÓR 14 V 02N (f ^-OC^-CHOH-CHe-NCCCHOs WZÓR 15 Bltk zam. 3341/72 r. 100 egz. A4 Cena zl 10,— PL PL PL PL