PL66589B1 - - Google Patents

Description

18.V.1967 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.11.1973 KI. 12q, 32/01 MKP C07c 91/34 Urzedu Patentowego relstal bi6Zi»wpWi) Lanimi Wspóltwórcy wynalazku: Herbert Kóppe, Karl Zeile, Werner Kummer, Helmut Stahle, Albrecht Engelhardt Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych etynylowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych etynylowych l-fenoksy-2- hydroksy-3-alkiloaminopropanu o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla. Korzystnie rodnik izopropylowy lub III-rzed- rodnik butylowy, przy czym rodnik etyny- lowy (—C =CH), podstawiony jest korzystnie w po¬ lozeniu 2 pierscienia benzenowego.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w nastepujacy sposób.Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z ozna¬ cza grupe o wzorze 8 albo grupe o wzorze —CHOH—CH2Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z amina o wzorze H2N—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub przez odszczepienie latwo odszczepialnej grupy ochronnej ze zwiazków o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym ma wyzej podane znaczenie, a G oznacza latwo odszczepialna grupe ochronna taka jak gru¬ pa acylowa lub acetalowa przez hydrolize lub re¬ dukcje za pomoca kompleksowych wodorków me¬ tali.Inny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze oksazolidynon o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie za pomoca KOH, lub pochodne mocznika o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a Rt i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja 15 20 25 wodór, nizszy rodnik alkilowy, rodnik aryloalki- lowy, korzystnie benzylowy albo rodnik arylowy zwlaszcza fenylowy poddaje sie hydrolizie za pomo¬ ca mocnych zasad lub kwasów, takich jak NaOH lub HCL.Niektóre z substancji wyjsciowych stosowanych w sposobach wedlug wynalazku sa zwiazkami zna¬ nymi, inne zas nie zostaly dotychczas opisane w literaturze i moga byc wytwarzane za pomoca po¬ wszechnie stosowanych metod.Najczesciej stosowanymi substancjami wyjsciowy¬ mi sa zwiazki epoksydowe o wzorze ogólnym 2.Wytwarza sie je latwo przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 6, w którym Kt oznacza atom wodoru lub kation, na przyklad jon metalu alka¬ licznego, z epichlorohydryna w roztworze alkalicz¬ nym. Stosowane w procesie wyjsciowe fenole o wzo¬ rze 6, w którym (Kt=H) wytwarza sie za pomoca metody opisanej w Buli. Chem. Soc. (Japan) 29. 471(1956), (Chem. Abstr. 51, 8705b). Fenole te mozna przeprowadzic w odpowiednie fenolany (Kt = jon metalu alkalicznego) przez traktowanie ich wodny¬ mi roztworami alkaliów.Zwiazki epoksydowe o wzorze 2 sluzyc moga tak¬ ze do wytwarzania innych substancji wyjsciowych.Na przyklad, chlorowcohydryny zwiazków o wzo¬ rze 2 wytwarza sie ze zwiazków epoksydowych przez przylaczenie odpowiedniego kwasu chlorowco- wodorowego. Stosowane w procesie aminy o wzorze H2N—R sa wszystkie zwiazkami znanymi. 66 5893 Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez reakcje chlorowcohydryny o wzorze 2 ze zwiazkiem two¬ rzacym grupe ochronna G (na przyklad z bezwod¬ nikiem octowym), a nastepnie poddanie reakcji utworzonego zwiazku o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym G i Hal maja wyzej podane znaczenie, z ami¬ na o wzorze H2N—R.Oksazolidynony o ogólnym wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje zwiazku epoksydowego o wzorze ogólnym 2 z uretanem o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie. Wyjsciowe ure- tany o wzorze ogólnym 9 mozna otrzymac przez reakcje aminy o wzorze H2N—R z estrem etylo¬ wym kwasu chloromrówkowego.Pochodne mocznika o wzorze ogólnym 5 otrzymu¬ je sie takze ze zwiazków epoksydowych o wzorze ogólnym 2, poddajac je reakcji z odpowiednia po¬ chodna mocznika o wzorze 10, w którym R, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja w ugrupowa¬ niu —CHOH asymetryczny atom wegla i w zwiaz¬ ku z tym wystepuja w postaci racematów, jak rów¬ niez optycznie czynnych antypodów. Optycznie czynne zwiazki mozna otrzymac stosujac op¬ tycznie czynne surowce (o ile takie istnieja) albo przeprowadzajac racematy znanymi metodami w diastereometryczne sole, na przyklad za pomoca kwasu dwutoluilowinowego, dwubenzoilowinowego lub 3-bromokamforo-8-sulfonowego i rozdzielajac nastepnie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane wyzej opisanymi metodami zwiazki o wzorze l ewentualnie przeprowadza sie w fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Kwasami nadajacymi sie do tworzenia soli sa, na przyklad: kwas chlorowodorowy, brornowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, znajduja zastoso¬ wanie zwykle pod postacia ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, odzna¬ czajacymi sie cennymi wlasciwosciami terapeutycz¬ nymi. W szczególnosci, dzialaja one w sposób po¬ dobny do dzialania ^-adrenaliny i dlatego moga byc na przyklad stosowane w leczeniu lub profilakty¬ ce schorzen naczyn wiencowych serca i leczeniu arytmii serca, szczególnie czestoskurczu. Takze wlasciwosci tych substancji polegajace na zdolnosci do obnizenia cisnienia krwi przez substancje wy¬ twarzane wedlug wynalazku sa pod wzgledem tera¬ peutycznym bardzo interesujace.Szczególnie cennymi wlasciwosciami charaktery- ryzuja sie zwiazki, w których R oznacza grupe izopropylowa lub trzeciorzedowa butylowa, oraz ta¬ kie, w których grupa etynyIowa podstawiona jest w pozycji 2 w pierscieniu benzenowym. Naleza do nich zwlaszcza l-(2-etynylofenoksy) 2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan wytwarzany przez reakcje l-(2-etynylofenoksy)-2,3-epoksypropanu z izopropy- loamina i l-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-III- -rzed.-butyloaminopropan, wytwarzany przez reak¬ cje l-(2-etynylofenoksy)-2,3-epoksypropanu z III- -rzed.-butyloamina l-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy- -3-IH-rzed.-butyloaminopropan odznacza sie cen¬ niejszymi wlasnosciami od l-(2-etynylofenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropanu nie tylko z po- 66 589 4 wodu swojego specyficznego dzialania rzadkoskur- czowego, lecz takze antagonistycznego dzialania wobec izoproterenolanu (obie wlasnosci zbadane na swinkach morskich) i jego bardzo malej toksycz- 5 nosci (zbadanej na myszach). Jest to z punktu widzenia skutecznosci dzialania najcenniejsza sub¬ stancja sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Równiez inne z tych zwiazków na przyklad l-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-izo- 10 propyloaminopropan, wykazuja przewage nad zna¬ nymi substancjami wywierajacymi wplyw przeciw¬ ny dzialaniu ^-adrenaliny (jB-adrenolytica) na przy¬ klad l-(-naftoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino- propanu.Jednorazowa dawka jednostkowa nowych zwiaz¬ ków wynosi dla ludzi 1-300 mg/0,016-5 mg/kg, ko¬ rzystnie 15—100 mg (0,25—1,66 mg/kg) przy stoso¬ waniu doustnym, a 0,1—25 mg (0,002—0,40 mg/kg) przy stosowaniu pozajelitowym. 20 Formy uzytkowe leków, zawierajacych zwiazki o wzorze 1, takie jak rozwory, emulsje, tabletki, drazetki lub formy o przedluzonym dzialaniu wy¬ twarza sie w znany sposób przy uzyciu odpowied¬ nich srodków pomocniczych, nosników, srodków 2g powodujacych rozpad tabletek, srodków wiazacych, powlekajacych, poslizgowych, substancji smakowych, srodków slodzacych, srodków sluzacych do osiag¬ niecia efektu przedluzonego dzialania lub srodków ulatwiajacych rozpuszczalnosc. 30 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze stosowac w mieszaninach z innym- mi zwiazkami fizjologicznie czynnymi, na przy¬ klad z zwiazkami pobudzajacymi czynnosci serca lub ukladu wspólczulnego (Sympathicomimetica) 35 oraz ze srodkami powodujacymi rozszerzanie sie naczyn wiencowych (Coronardilatatoren).Wynalazek wyjasniaja blizej nizej podane przy¬ klady nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- 40 noksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu. 12,8 g l-(2-etynylofenoksy)-2,3-epoksypropanu. otrzymanego w reakcji 8,9 g (0,075 mola) 2-etyny- lofenolu z 7,65 g (0,08 mola) epichlorohydryny w rozcienczonym NaOH rozpuszcza sie w 120 ml 45 metanolu i dodaje 17,7 g (0,3 mola) izopropyloami- ny. Po wielogodzinnym utrzymywaniu w tempera¬ turze pokojowej, ogrzewa sie calosc w ciagu 2,5 go¬ dzin w temperaturze do 60—70°C, po czym odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lotne 50 skladniki. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z oc¬ tanu etylu z dodatkiem eteru naftowego. Zasade rozpuszcza sie w rozcienczonym HCL, filtruje przez wegiel i po dodaniu NaOH odsacza wydzielona sta¬ la zasade, która nastepnie ponownie przekrystalizo- 55 wuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego. Uzyskuje sie 9,6 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 93—95°C.Przez rozpuszczenie zasady w acetonitrylu i do- 60 danie eterowego roztworu HCL uzyskuje sie kry¬ staliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia 143—145°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- noksy)-2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloaminopropanu. 65 12 g (0,07 mola) l-(2-etynylofenoksy)-2,3-epoksy-66 589 5 6 propanu rozpuszcza sie W 100 ml metanolu i dodaje 18 g (0,25 mola) Ill-rzed.-butyloaminy. Po calonoc¬ nym pozostawieniu w temperaturze pokojowej mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2 godzin.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym HCL i saczy przez wegiel aktywny. Przezro¬ czysty roztwór wodny alkalizuje sie nastepnie za pomoca NaOH. Wydzielone zwiazki zasadowe eks¬ trahuje sie eterem, warstwe eterowa suszy sie nad MgS04, po czym eter oddestylowuje sie. Oleista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w etanolu i przez dodanie eterowego roztworu HCL wydziela chlorowodorek.Wykrystalizowana sól, po oddzieleniu, przekrysta- lizowuje sie dwukrotnie z etanolu z dodatkiem eteru. Temperatura topnienia produktu wynosi 172—174°C.Przyklad III. l-(2-etynylofenoksy)-2-hydrok- sy-3-III-rzed.-butyloaminopropan. 2,8 g (0,01 mola) surowego l-(2-etynylofenoksy)-2- -hydroksy-3-bromopropanu rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnika octowego i acetyluje przez 5-godzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Nadmiar rozpuszczalnika oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml etanolu z dodat¬ kiem 6 ml IH-rzed.-butyloaminy. Po uplywie okolo 12 godzin ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin do temperatury 40—50°C, nastepnie rozklada ester przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym mieszanine reakcyjna zateza sie poci zmniejszonym cisnienem i wylugowuje na cieplo rozcienczonym HCL. Faze wodna ekstrahuje sie eterem i alkalizuje NaOH. Wydzielone skladniki za¬ sadowe przechodza do eteru. Po wysuszeniu nad MgS04 eter oddestylowuje sie. Otrzymuje sie 1,2 g pozostalosci, która zawiera eter fenylowy, wyka¬ zany za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad IV. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- noksy)-2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloaminopropanu. 1,35 g (0,005 mola) 3-III-rzed.-butylo-5-(2-etyny- lofenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 rozpuszcza sie w 8 ml etanolu i po dodaniu 1,4 g KOH (0,025 mola) w 3 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu calosc rozciencza sie woda, przy czym wydzielaja sie nie¬ wielkie ilosci krystalicznej substancji. Niezhydro- lizowany oksazolidynon odsacza sie, a pozostaly lug macierzysty zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wylugowuje sie rozcienczonym roztworem HCL, a kwasny, wodny roztwór wyekstrahowuje eterem. Faze wodna alkalizuje sie nastepnie NaOH, przy czym wydzielone skladniki zasadowe przechodza do eteru.Po przemyciu woda eterowy roztwór suszy sie nad MgS04 i eter oddestylowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i zadaje ete¬ rowym roztworem HCL. Wytracona sól krystaliczna oddziela sie i suszy. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 160—163°C. Wyniki uzyskane na chromatografie cienkowarstwowym wskazuja, ze substancja ta jest identyczna v z substancja otrzy¬ mywana wedlug przykladuII. ¦ Przyklad VI. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- noksy)-2-hydroksy-3-II-rzed.-butyloaminopropanu.Mieszanine 13,8 g surowego l-(2-etynylofenoksy)- -2,3-epoksypropanu, uzyskana z 10,4 (0,088 mola) 2-etynylofenolu i 8,8 g (0,095 mola) epichlorohydry- ny, 120 ml etanolu i 22 g (0,3 mola) II-rzed-butylo- aminy utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc traktuje sie rozcienczonym roztworem HCL, a nastepnie ekstra¬ huje eterem. Warstwe wodna alkalizuje sie NaOH, po czym wyodrebnia wydzielona oleista zasade ete¬ rem.Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad HgS04 i oddestylowuje eter. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym. Uzyskana zasade rozpuszcza sie w etanolu. Roztwór zakwasza sie eterowym roz¬ tworem HCL, a nastepnie wyodrebnia wytracony chlorowodorek. Uzyskuje sie 7,4 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C. PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych etynylowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanu, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, korzystnie rodnik izopropylowy lub III-rzed.-butylowy, przy czym rodnik etynylowy podstawiony jest korzyst¬ nie w polozeniu 2 pierscienia benzenowego, zna¬ mienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Z oznacza grupe o wzorze 8 lub grupe o wzo¬ rze —CHOH—CH2 Hal, przy czym Hal oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze H2N-R, w którym ma wyzej podane znaczenie, albo ze zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a G oznacza latwo 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad V. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- 5 noksy)-2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloaminopropanu. 1,65 g (4,005 mola) N-izopropylo-N,-III-rzed.-bu- tylo-N,-(2-hydroksy-3-o-etynylofenoksy) - prop^lo- mocznika ogrzewa sie w ciagu godziny w 10 jnl tetraliny, po dodaniu szczypty chlorku litowego. io Po ochlodzeniu dodaje sie eteru i faze organiczna wytrzasa sie wielokrotnie z 1 n roztworem HCL. Polaczone wodne wyciagi ekstrahuje sie eterem, a nastepnie alkalizuje NaOH. Wytracone sklad¬ niki zasadowe przechodza do eteru; faze eterowa 15 suszy sie nad MgS04. Po zatezeniu roztworu tpod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 1,3 g pozosta¬ losci. Otrzymana surowa zasada stanowi w prze¬ wazajacej czesci l-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3- -Ill-rzed.-butyloaminopropan, który identyfikuje sie 20 metoda chromatografii cienkowarstwowej. Zasade te mozna przeprowadzic w chlorowodorek, podob¬ nie jak w poprzednich przykladach, przez rozpusz¬ czenie w niewielkiej ilosci etanolu i dodanie ete¬ rowego roztworu HCL, a nastepnie oczyscic.KI. 12q, 32/01 66 589 MKP C07c 91/34 C=CH rV0CH5- 2 CH CH2 I I z li O WZÓR A C=CH WZÓR 5 C=CH C=CH A~™ A-. -OKl <^ -OCH2-CH-CH2-Hal ~~ ^=^ OG WZÓR 6 WZÓR 7KI. 12q, 32/0:1 66 589 MKP C07c 91/34 CH CH 2 WZÓR 8 O. NH — C OCgHj II O wzór 9 hn— c biap2 I R wzór 10 Bltk zam. 3350/72 r. 100 egz A-4 Cena zl 10,— PL PL PL PL