PL64708B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 64708 KI. 12 p, 7/01 Opublikowano: 28.IV.1972 MKP C 07 d, 51/20 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jan Wojciechowski, Andrzej Rudnicki, Tadeusz Mleczko, Ligia Gedziorowska Wlasciciel patentu:.Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania kwasów 5,5-dwuhalogenobarbiturowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów 5,5-dwuhalogenofoarfoiturowych o ogólnym wzorze I, w którym B.± i R2 sa jednakowe lub -róz¬ ne i oznaczaja wodór lufo nizsza nasycona grupe alkilowa, a X-oznacza atom chloru lub bromu.Zwiazki te stosowane sa w '.syntezie organicznej jako czynniki chlorujace lufo bro produkty posrednie w syntezie zwiazków o dziala¬ niu terapeutycznym, takich jak witamina B2 i N-podstawione pochodne witaminy B2. Niektóre kwasy 5,5-dwuhalogenobaibitu.rowe posiadaja po¬ nadto wlasnosci przeciwwirusoiwe.Znany jest sposób wytwarzania kwasów 5,5-dwu- halogenofoarfoiturowych o wyzej okreslonej budo¬ wie, na drodze .bromowania lufo .chlorowania kwa¬ su barbiturowego [Blltz H., Hamburger T., 49, 635 (1916), Biiltz H., Wittek H., Ber. 54 1035 (1921)] lufo kwasu 5-izoni'trozofoanbiturowego i jego N-alkilo- wych pochodnych [Biltz H., Hamburger T., Ber. 49 •635 (1916)]. Równiez 5-acetylo- 2, 4, 6-trójihydroksy- pirymidyna i 5-benzylideno- 2, 4, 6-trójhydroksy- pirymidyna poddane dzialaniu bromu tworza kwas 5,5-dwuforomobarfoiturowy [Bo-ck W., Ber. 55, 3400 (1922)].Stwierdzono, ze mozna korzystnie wytwarzac kwasy 5,5-dwuhalogenobarbiturowe przez chloro¬ wanie lufo bromowanie 4-aminouracylu oraz jego N1 i N3 pochodnych alkilowych o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 sa rózne lub jednakowe i oz¬ naczaja wodór lufo nizsza nasycona grupe alkilowa. 2 Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest stosowa¬ nie jako produktów wyjsciowych latwo dostepnych 4-aminouracyli. Zwiazki te. .sa--podstawowymi su¬ rowcami stosowanymi przy otrzymywaniu zasad 5 purynowych, takich jak kofeina, teofilina i teobro¬ mina. Otrzymuje sie je podczas kondensacji kwasu cyjainooctowego z mocznikiem lub z N-alkilomocz- nikami w srodowisku bezwodnika octowego oraz podczas kondensacji estrów kwasu cyjanooctowego io z mocznikiem lufo z N-alkilomocznikamr w srodo¬ wisku alkoholi w -.obecnosci odpowiednich alkoho¬ lanów metali alkalicznych.Sposobem' wedlug wynalazku -chlorowanie lub bromowanie 4-a.mii'nouiracylu i jego N1 i N3 pochodu nych alkilowych do odpowiednich kwasów 5,5-dwu- halogenobarfolturowych prowadzi sie w roztworze wodnym lub w zawiesinie w wodzie lufo tez w za¬ wiesinie... w rozpuszczalnikach organicznych takich jak kwas octowy, chloroform, czterochlorek wegla, chlorek etylenu, dwuoksan itp. w obecnosci wody, przy uzyciu co najmniej 2 moli chlorowca na jeden rnol odpowiedniego 4-aminouracylu, korzystnie sto¬ sujac jego 2—5% nadmiar.Sposobem wedlug wynalazku brom najkorzyst- 25 niej stosowac w postaci roztworu w wyzej poda¬ nych rozpuszczalnikach, natomiast chlor najko¬ rzystniej jest stosowac w postaci gazowej.Wedlug wynalazku chlorowcowanie 4-aminoura¬ cylu i jego N1 i N3 pochodnych alkilowych prowa- 30 dzi sie w granicach temperatur 0—100°C, korzyst- 15 20 64 70864 TOS 3 nde 20—40°C. Otrzymane odpowiednie kwasy 5,5-dwuihalogenobarbilfoinowe krystalizuja w mie¬ szaninie reakcyjnej w temperaturze reakcji, ewen¬ tualnie po ochlodzeniu. Zwiazki te wydziela sie z mieszaniny -poreakcyjnej, np. przez odsaczenie i oczyszcza na drodze krystalizacji z wody, z alko¬ holu lub z uwodnionych alkoholi.Przyklad I. Do zawiesiny 25,4 g (0,2 mola) 4-aminouracylliu w 50 ml wody wyprowadzono w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20—25°C sforu- mien chloru w takim tempie, zeby przyrost masy mieszaniny reakcyjnej wyniósl w tym czasie 14,5 g.Nastepnie mieszano w ciagu 0,5 godziny i odisaczo^ no krystaliczny produkt reakcji. Otrzymano -34,3 g kwasu 5,5-dwuchlorolbarbiturowego o temperaturze topnienia 20O^211oC z rozkladem. Wydajnosc 878/o.Przyklad IL Do zawiesiny 12,7 g 4-aminoura- cyfliu w 25 ml wody wkroplono w ciagu 1 godziny w temperaturze 20^30°C 110,2 ml <0,2 mola) bromu.Nastepnie mieszano przez 0,5 godziny i odsaczono krystaliczny produkt (reakcji. Po krystalizacji z wo¬ dy otrzymano 21*7 g kwalsu 5,5-dwulbromobartoitu- rowego o temlperaturze topnienia z33—fi38*C z roz¬ kladem. Wydajnosc 76°/o.Przyklad UL Do Wiwksitiy IM g 'a^L mola) l,3-dwumetylo-4-aminouracylu w mieszaninie 50 ml rzterochtorfctt 'wegto i 3 mL wody wkireglono pwy jednoczesnym energicznym mieszaniu roztwór 10,2 ml (0,2 mola) bromu w 10 ml czterochlorku wegla.Nastepnie miessano w ciagu 1 godziny i odsaczono produkt reakcji. 3fc krystalizacji z wody otrzyma¬ no 22,8 g kwasu l,3-dwumetylo-5,5jdwubromobar- biturowego o temperaturze topnienia 172—.173°C z rozkladem. Wydajnosc 7fcD/o.Przyklad IV, Do fcaWfcteiny 13,5 g (0;1 mola) l,3Hdw^metyio-4-aminourtwylu w 30 ml wody Wprowadzono w tfern¥eralnirae !»—40*C lff,Q g chlo¬ ru gazowego w ei$gu 1 godziny. Po odsaczeniu fcry- stMlcsnego produktu tanolu otrzymano 14,6 g lewaku l,3^wumetyto*55- HlwucMorobarbiturowego o t«n*araturte topnienia 15tt^l58°C. WyidftjftOk 0*V*, Przyklad V. Do zawiesiny 14,1 g (0,1 mola) 3-metylo-4-Aminourftcytki w mieciaminie * 20 mi dwuoksattu i 10 ml wody wprowadzono w ciagu 0,5 godziny 16 ig gazowego chloru w temperaturze 20—25^ Nastepni* mtesrano prafcz 1 godzine i od¬ saczono krystaliczny produkt reakcji* Po krystalit 10 15 20 to 35 40 45 zacji z mieszaniny metanol — woda otrzymano 12,1 g kwasu lHmetylo^5i,S^wuchloroibarbiturowego o temperaturze topnienia 130—133°C» Wydajnosc 57%.Przyklad VI. Do zawiesiny 14,1 g /(K),l mola) l-metylo-4«-aminouracylu w 25 ml wody wprowa¬ dzono w temperaturze 30—40**C w ciagu 1 godziny 15 g gazowego chloru. Odsaczono krystafllczny pro¬ dukt reakcji i po krystalizacji z w&dy otrzymano 14,3 g kwasu l-metylo-5jS-dwuchlorobarbiturowego o temperaturze topnienia 131—133*tX Wydajnosc 68%.Przyklad VII. Do zawiesiny 15j5 g (0,1 mola) 3-etylo-4-aminouracylu w 20 ml wody wprowadzo¬ no w ciagu 0,5 godziny 17 g chloflu gazowego. Pro¬ dukt reakcji odsaczono i po krystalizacji z wody otrzymano 18,3 g kwasu l-etylo-5,5-dwuchlorobar- bitairowego o temperaturze topnienia 139—142°C.Wydajnosc 82%.Przyklad VIII. Do zawiesiny 15,5 g (0,1 mola) 3-etylo-4-aminouiracylu w 20 ml wody .wkroplono w temperaturze 25—30°C w ciagu 0,6 godziny roz¬ twór 10,2 g i(0,z mola) Ibrtflml W lu Ynll kwasu octo¬ wego, gtfodukt reakcji odsaczono i po krystalizacji t wody ofczymajno 28,1 g kwasu l*«tyloJ5,5-dwu- bromobarbiturowego o temlperaturze topnienia 124—1260C* Wydajnosc 73^°/». PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów 5,5-dwuhalogeno- barlaituirowycn o Ogólnym wfcOrze 1, w którym Rt i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór lufb nizsza nasycona grupe alkilowa, a X oznacza atom chloru lulb bromu, znamienny tym, ze pochodne 4-aminouracyiU o wlzorse 2, w którym Rt i Rt maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dtiaStanki chlo¬ ru lub feromu w roztworze luto w zawiesinie w wo¬ dzie, lub w rortpuisCfcoliniteich organicznych takich jak kwas octowy* chloroform, czterochlorek wegla*, chlorek etylenu, dwuoksan i Inne w obecnosci wody*

2. Sposób wedlug asastra. 1, rniamioimy tym, ze na 1 mol odpowiedniego 4-aminoucacyiu stosuje eie w reakcji co najmniej 2 mole dlriorowoa, korzystnie w nadmiarfee 2—6°/i-Qwym,

3. sposób wedlug zastrz* 1 i 2, snamkaniy tym; ze cMoTowcowanie prowadzi sie w temperaturze 0—100^ korzystali* w temperaturze 2Ó-^40bC « ^ NC 1 o W2ÓTl mór Z ZF „Riuch" W-wa, aam. 1610- Cena zl 10,— PL PL