PL61514B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 27.11.1971 61514 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 c,169/00 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Romana Jaworska, Marian Kocór Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych 3 P-hydroksy-4,6-dienów sterydowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3 |3-hydroksy-4,6-dienów sterydowych o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe acy- lowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa, alkilowa o 1—10 atomach wegla lub acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wolna lub zestryfikowana, ewentualnie R2 i R3 ra¬ zem oznaczaja atom tlenu, a R4 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, przez odszczepienie bro- mowodoru z odpowiednich pochodnych 7-bromo-3|3- -hydroksy-5-enów sterydowych.Pochodne o wzorze ogólnym 1 stanowia wazne produkty posrednie w syntezie biologicznie czyn¬ nych 4,6-dienów sterydowych, na przyklad w syn¬ tezie 6-dehydroprogesteronu.Znane sposoby odszczepiania bromowodoru z po¬ chodnych 7-bromo-3 p-hydroksy-5-enów sterydo¬ wych, a zwlaszcza ich estrów, polegaja na ogrze¬ waniu tych pochodnych, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciagu 2—4 godzin ze zwiazkami organicznymi o charakterze zasado¬ wym, zwlaszcza z trzeciorzedowymi aminami, taki¬ mi jak dwuetyloanilina, a-pikolina, 2,6-lutydyna, s- -kolidyna, chinaldyna i inne oraz/lub z weglanami metali alkalicznych ewentualnie w obecnosci roz¬ puszczalników organicznych. W tych warunkach reakcji powstaje mieszanina izomerów, a mianowi¬ cie obok pochodnych 3 (3-hydroksy-4,6-dienów ste¬ rydowych tworza sie duze ilosci pochodnych 3 |3-hy- droksy-5,7-dienów sterydowych, zazwyczaj z prze- 15 20 25 30 waga tych drugich, przy czym ich wzajemny stosu¬ nek ilosciowy zalezy od rodzaju zastosowanego srodka odszczepiajacego bromowodór, a wydajnosc jednego z izomerów wynosi co najwyzej 65%. Nie¬ zaleznie od zastosowanego srodka odszczepiajacego bromowodór wyodrebnianie pochodnej 3 |3-hydro- ksy-4,6-dienu sterydowego z otrzymanej mieszaniny izomerów jest bardzo trudne z uwagi na jej znacz¬ nie lepsza rozpuszczalnosc w rozpuszczalnikach or¬ ganicznych.Wedlug opisu patentowego (nr P 118066) odszcze¬ pienie bromowodoru z pochodnych 7-bromo-3 |3-hy- droksy-5-enów sterydowych za pomoca zwiazków nieorganicznych o charakterze zasadowym w obe¬ cnosci aminy mozna przeprowadzic w sposób sele¬ ktywny, prowadzacy praktycznie wylacznie do wy¬ tworzenia pochodnej 3 P-hydroksy-4,6-dienu stery¬ dowego, stosujac katalizator w postaci zwiazków rteci dwuwartosciowej.Obecnie stwierdzono, ze pochodna 3 (3-hydroksy- -4,6-dienu sterydowego otrzymuje sie w sposób se¬ lektywny z równie wysoka wydajnoscia, wynosza¬ ca wiecej niz 60% do okolo 90% zaleznie od rodza¬ ju podstawników, zwlaszcza podstawnika R2, przy wybitnym skróceniu czasu reakcji, jezeli jako kata- lizora zamiast zwiazku rteci dwuwartosciowej za¬ stosuje sie zwiazek rteci jednowartosciowej (Hg22+).Wedlug wynalazku pochodna 7-bromo-3 |3-hydro- ksy-5-enu sterydowego wzglednie jej eter lub es¬ ter o wzorze ogólnym 2, w którym Rit R2, R3 i R4 6151461514 3 4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom bromu, poddaje sie dzialaniu zwiazku nieorganicz¬ nego o charakterze zasadowym w obecnosci zwiaz¬ ku rteci jednowartosciowej i ' aminy organicznej.Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej lecz nizszej od temperatury 150°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego.Jako zwiazek nieorganiczny o charakterze zasa¬ dowym stosuje sie tlenek, wodorotlenek lub sól obojetna metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych i slabego kwasu, albo tez aminiak, wo¬ dorotlenek amonowy lub sól amonowa slabego kwa¬ su, taka jak weglan amonowy.Jako zwiazek rteci jednowartosciowej stosuje sie halogenek rteciawy. Jako amine organiczna stosuje sie trzeciorzedowa amine taka jak pirydyna, a-pi- kolina, symetryczna kolidyna i inne.Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie rozpuszczalnik z grupy weglowodorów aroma¬ tycznych lub nasyconych lancuchowych lub cy¬ klicznych; moga byc równiez stosowane ketony, estry i etery alifatyczne. Szczególnie korzystne oka¬ zalo sie zastosowanie benzenu lub toluenu i prowa¬ dzenie reakcji w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Czas reakcji jest krótszy niz w znanych metodach i wynosi okolo pól godziny w temperaturze bliskiej 100°C. Stwierdzono, ze dluzsze ogrzewanie wytwo¬ rzonego termolabilnego sterydu, zwlaszcza powyzej temperatury 120°C, prowadzi do czesciowego roz¬ kladu produktu i powstawania pochodnych trieno- wych.Korzystne jest prowadzenie procesu w atmosferze gazu obojetnego, w szczególnosci azotu, w celu ochrony latwo utleniajacych sie produktów i sub- stratów reakcji. Po oziebieniu mieszaniny porea¬ kcyjnej oddziela sie w znany sposób trzeciorzedowa amine i zwiazki nieorganiczne, a produkt wyodre¬ bnia sie zazwyczaj przez odparowanie rozpuszczal¬ nika i oczyszcza przez krystalizacje.Przyklad I. 11,4 g benzoesanu 7-bromochole- sterylu stabilizowanego a-pikolina rozpuszczono w 50 ml toluenu i dodano do ogrzanej do temperatu¬ ry 110°C mieszaniny zawierajacej 7,5 g bezwodne¬ go weglanu sodowego i 0,1 g chlorku rteciawego (kalomelu) w 200 ml toluenu. Mieszanine ogrzano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 15—20 minut intensywnie mieszajac i prze¬ puszczajac przez nia strumien azotu. Nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebiono, odsaczono sole nieorganiczne i przemyto osad kilkakrotnie tolu¬ enem.Przesacz zlaczono z przemywkami i odparowa¬ no calkowicie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 35—40°C. Do pozostalosci dodano acetonu i po wymieszaniu pozostawiono roztwór w temperaturze —10°C do krystalizacji. Po odsaczeniu wykrystalizowanego osadu, przemyciu acetonem i wysuszeniu otrzymano okolo 8,5 g ben¬ zoesanu cbolestadienu-4,6-olu-3 p o temperaturze topnienia 122—124°C i maximum absorpcji e{ cm przy X 240 nm = 680, co stanowi 87% wydajnosci teoretycznej. Widmo absorpcji otrzymanego produ¬ ktu w ultrafiolecie nie wykazalo obecnosci domie¬ szek benzoesanu cholestadienu-5»,7-olu-3 (3.Przyklad III. Roztwór 2,55 g 3 |3-acetoksy-7- -bromo-5-androsten-17-onu w 10 ml toluenu wkro- plono w ciagu 3 minut do wrzacej mieszaniny 15 g weglanu potasowego, 1,5 g chlorku rteciawego i 0,76 g s-kolidyny w 50 ml toluenu w atmosferze azotu. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia i intensywnie mieszano zawartosc kolby jeszcze w ciagu 35 minut, po czym ostudzono do temperatury pokojowej. Odsaczono osad soli nieorganicznych i przemyto 3 X 10 ml benzenu. Polaczone przesa¬ cze przeplukano dwukrotnie 5°/o kwasem solnym i woda do reakcji obojetnej, a po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym odpedzono rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc krystalizowano z eteru etylowego. Otrzy¬ mano 1,54 g 3 (3-acetoksy-4,6-androstadien-17-onu o temperaturze topnienia 145—147°C i E238 = 21 900.W podobny sposób otrzymuje sie 3 |3-acetoksy-4,6- androstadien-17-on, 3 |3-acetoksy-4,6-pregnadien-20- -on, trójoctan pregnadien-4,6-on-20-triolu-3 (3, 17 a-21 oraz 3 |3-acetoksy-17 a-hydroksypregnadien- -4,6-on-20. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3 |3-hydroksy- 55 4,6-dienów sterydowych o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rt oznacza grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla lub acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wolna lub zestryfikowana, 60 ewentualnie R2 i R3 razem oznaczaja atom tlenu, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przez odszczepienie bromowodoru z pochodnej 7- -bromo-3 p-hydroksy-5-enu sterydowego lub jej ete¬ ru lub estru o wzorze ogólnym 2, w którym Ri_, R2, 65 R3 i R4 maja podane wyzej znaczenie, a X oznacza 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad II. 100 ml toluenu, 20 g bezwodnego octanu potasowego oraz 0,05 g chlorku rteciawego 5 (kalomelu) zmieszano, ogrzano do wrzenia i do wrzacej pod chlodnica zwrotna mieszaniny wkro- plono w ciagu 5 minut roztwór 7,12 g benzoesanu 7-bromocholesterylu i 0,03 ml symetrycznej kolidy- ny w 15 ml toluenu. Kontynuowano mieszanie L0 i ogrzewanie jeszcze przez 25 minut, nastepnie mie¬ szanine chlodzono do temperatury pokojowej i od¬ saczono osad soli. Przesacz zageszczono w wyparce prózniowej do oleistej pozostalosci, dodano 10 ml acetonu i pozostawiono w lodówce w temperaturze 5 —15°C w celu krystalizacji. Odsaczone i przemyte zimnym acetonem krysztaly pierwszego rzutu wy¬ suszono w temperaturze pokojowej, przesacz za¬ geszczono do 1/3 objetosci i ponownie wymrozono do krystalizacji drugiego rzutu. 10 Otrzymano lacznie w I i li rzucie 5,42 g surowe¬ go produktu o temperaturze topnienia 122—124°C 1 E1 cm 750 Przy *¦ max- 24°- Wydajnosc 89,5°/o. W podobny sposób jak w przykladzie I i II otrzymuje sie 3 P-acetoksy-4,6-cholestadien, 3 (3-ben- zoiloksy-4,6-0-sitostadien, 3 p-benzoiloksy-17 a-me- tylo-4,6-androstadien-17 |3-ol oraz dwubenzoesan androstadien-4,6-diolu-3 p, 17 (3.5 61514 6 atom bromu, na drodze ogrzewania ze zwiazkiem nieorganicznym o charakterze zasadowym i z trze¬ ciorzedowa amina organiczna, znamienny tym, ze odszczepienie bromowodoru prowadzi sie w obe¬ cnosci zwiazku rteci jednowartosciowej w tempera¬ turze pokojowej lub podwyzszonej nie wyzszej je¬ dnak od 150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku obojetnego dla reakcji rozpuszczalnika organicznego, a nastep¬ nie w znany sposób oddziela sie z mieszaniny rea- 10 kcyjnej zwiazki nieorganiczne i amine organiczna i wyodrebnia i oczyszcza produkt.

2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako zwiazek rteci jednowartosciowej stosuje sie halogenek rteciawy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny dla reakcji rozpuszczalnik organiczny stosuje sie weglowodór aromatyczny, nasycony lan¬ cuchowy lub cykliczny lub keton, ester i eter ali¬ fatyczny. Ra Rs ^-0 WzónH h P3 W2ÓT2 PL PL