PL61530B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 27.11.1971 61530 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 c, 169/00 CZY U, IA alentowego folsklaj Hzt(.;.;-.c;ri ej LtHJm) Wspóltwórcy wynalazku: Romana Jaworska, Marian Kocór Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych 3 P-hydroksy-4,6-dienów sterydowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3 p-hydroksy-4,6-dienów sterydowych o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa, alkilowa o 1—10 atomach wegla lub acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wolna lub zestryfikowana, ewentualnie R2 i R3 ra¬ zem oznaczaja atom tlenu, a R4 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, przez odszczepienie bro- mowodoru z odpowiednich pochodnych 7-bromo- -3 |3-hydroksy-5-enów sterydowych.Pochodne o wzorze ogólnym 1 stanowia wazne produkty posrednie w syntezie biologicznie czyn¬ nych 4,6-dienów sterydowych, na przyklad w syn¬ tezie 6-dehydroprogesteronu.Znane sposoby odszczepiania bromowodoru z po¬ chodnych 7-bromo-3 p-hydroksy-5-enów sterydo¬ wych, a zwlaszcza ich estrów, polegaja na ogrze¬ waniu tych pochodnych, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciagu 2—4 go¬ dzin ze zwiazkami organicznymi o charakterze za¬ sadowym, zwlaszcza z trzeciorzedowymi aminami, takimi jak dwuetyloanilina, a-pikolina, 2,6-lutydy- na, s-kolidyna, chinaldyna i inne oraz/lub z wegla¬ nami metali alkalicznych ewentualnie w obecnosci rozpuszczalników organicznych.W tych warunkach reakcji powstaje mieszanina izomerów, a mianowicie obok pochodnych 3 P-hy- droksy-4,6-dienów sterydowych tworza sie duze ilosci pochodnych 3 |3-hydroksy-5,7-dienów sterydo- 20 25 30 wych, zazwyczaj z przewaga tych drugich, przy czym ich wzajemny stosunek ilosciowy zalezy od rodzaju zastosowanego srodka odszczepiajacego bromowodór, a wydajnosc jednego z izomerów wy¬ nosi co najwyzej 65%. Niezaleznie od zastosowane¬ go srodka odszczepiajacego bromowodór wyodreb¬ nianie pochodnej 3 P-hydroksy-4,6-dienu sterydowe¬ go 2 otrzymanej mieszaniny izomerów jest bardzo trudne z uwagi na jej znacznie lepsza rozpuszczal¬ nosc w rozpuszczalnikach organicznych.Stwierdzono, ze odszczepienie bromowodoru z pochodnych 7-bromo-3 P-hydroksy-5-enów sterydo¬ wych za pomoca zwiazków nieorganicznych o cha¬ rakterze zasadowym i w obecnosci aminy trzecio¬ rzedowej mozna przeprowadzic w sposób selektyw¬ ny, prowadzacy praktycznie wylacznie do wytwo¬ rzenia pochodnej 3 p-hydroksy-4,6-dienu sterydowe¬ go, jezeli w procesie zastosuje sie katalizator w po¬ staci zwiazków rteci dwuwartosciowej.Otrzymuje sie wówczas pochodna 3 p-hydroksy- -4,6-dienu sterydowego z wysoka wydajnoscia wy¬ noszaca wiecej niz 60% do okolo 90% zaleznie od rodzaju podstawników, zwlaszcza podstawnika R2, przy wybitnym skróceniu czasu reakcji.Wedlug wynalazku pochodna 7-bromo-3 P-hydro- ksy-5-enu sterydowego wzglednie jej eter lub ester o wzorze ogólnym 2, w którym R4, R2, R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom bro¬ mu, poddaje sie dzialaniu zwiazku nieorganicznego o charakterze zasadowym w obecnosci zwiazku 6153061530 s 4 rteci dwuwartosciowej i aminy organicznej/Reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej lecz nizszej od temperatury 150°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego.Jako zwiazek nieorganiczny o charakterze zasa¬ dowym stosuje sie tlenek, wodorotlenek lub sól obojetna metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych i slabego kwasu, albo tez amoniak, wo¬ dorotlenek amonowy lub sól amonowa slabego kwasu, taka jak weglan amonowy.Jako zwiazek rteci dwuwartosciowej stosuje sie tlenek lub halogenek rteciowy. Jako amine orga¬ niczna stosuje sie trzeciorzedowa amine taka jak pirydyna, a-pikolina, symetryczna kolidyna i inne.Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie rozpuszczalnik z grupy weglowodorów aroma¬ tycznych lub nasyconych lancuchowych lub cyklicz¬ nych; moga byc równiez stosowane ketony estry i etery alifatyczne. Szczególnie korzystne okazalo sie zastosowanie benzenu lub toluenu i prowadze¬ nie reakcji w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Czas reakcji jest krótszy niz w znanych meto¬ dach i wynosi okolo pól godziny w temperaturze bliskiej 100°C. Stwierdzono, ze dluzsze ogrzewanie wytworzonego termolabilnego sterydu, zwlaszcza powyzej temperatury 120°C, prowadzi do czescio¬ wego rozkladu produktu i powstawania pochod¬ nych trienowych.Korzystne jest prowadzenie procesu w atmosfe¬ rze gazu obojetnego, w szczególnosci azotu, w celu ochrony latwo utleniajacych sie produktów i sub- stratów reakcji. Po oziebieniu mieszaniny poreak¬ cyjnej oddziela sie w znany sposób trzeciorzedowa amine i zwiazki nieorganiczne, a produkt wyod¬ rebnia sie zazwyczaj przez odparowanie rozpusz¬ czalnika i oczyszcza przez krystalizacje.Przyklad I. 11,4 g benzoesanu 7-bromocho- lesterylu stabilizowanego a-pikolina rozpuszczono w 50 ml toluenu i dodano do ogrzanej do tempera¬ tury 110°C mieszaniny zawierajacej 7,5 g bezwod¬ nego weglanu sodowego i 0,1 g chlorku rteciowego w 200 ml toluenu. Mieszanine ogrzewano pod chlod^ nica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 15—20 minut intensywnie mieszajac i przepuszcza¬ jac przez nia strumien azotu. Nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebiono, odsaczono sole nieorganicz¬ ne i przemyto osad kilkakrotnie toluenem. Z pola¬ czonych przesaczy odparowano calkowicie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 35—40°C.Do pozostalosci dodano acetonu i po wymiesza¬ niu pozostawiono roztwór w temperaturze —10°C do krystalizacji. Po odsaczeniu osadu, przemyciu acetonem i wysuszeniu otrzymano 8,5 g benzoesanu cholestadienu 4,6-olu-3 |3 o temperaturze topnienia 122—124°C i maximum absorpcji przy X 240 E} %" 680 nm, co stanowi 87% wydajnosci. Widmo ab¬ sorpcji otrzymanego produktu w UV nie wykazalo obecnosci domieszek benzoesanu cholestadienu -5,7- -olu-3 |3.Przyklad II. Toluenowy roztwór benzoesanu 7-bromo-17 a-metyloandrostendiolu, otrzymany przez bromowanie allylowe 7,3 g benzoesanu metylo- androstendiolu, wkroplono w ciagu S minut do wrzacej mieszaniny 15 g weglanu sodowego bez¬ wodnego, 0,05 g chlorku rteciowego (sublimatu)^ 5 i 0,5 ml ogrzano pod chlodnica zwrotna przy silnym mie¬ szaniu w atmosferze azotu w ciagu 30 minut, po czym schlodzono do temperatury pokojowej i od¬ saczono sole nieorganiczne. Osad przemyto dwu¬ krotnie po 30 ml toluenu, a przesacz wraz z prze- mywkami zageszczono w cienkowarstwowej wypar¬ ce prózniowej Rotavapor do oleistej pozostalosci, która rozpuszczono w 30 ml acetonu. Po wymroze- niu roztworu w lodówce w temperaturze —5°C w ciagu 24 godzin wykrystalizowany osad odsaczono, przemyto zimnym acetonem i wysuszono. Otrzy¬ mano 3,95 g 3 (3-benzoesanu 17 a^metylo-androsta- dien-4,6-diolu-3,17 o temperaturze topnienia 154— 156°C, co stanowi 83% wydajnosci w stosunku do benzoesanu 7-bromo-17 a-metylo-androstendiolu (54% wydajnosci w stosunku do benzoesanu mety- loandrostendiolu). Widmo otrzymanego zwiazku w ultrafiolecie wykazuje wylaczna obecnosc sprzezo¬ nego ukladu podwójnych wiazan w pozycjach -4,6.Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 3,3 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 158— 160°C i E J fm przy X 233 nm = 772.Przyklad III. Do wrzacej mieszaniny 100 ml toluenu, 7,5 g bezwodnego weglanu sodowego, 2,05 g chlorku rteciowego (sublimatu) i 4 ml sy¬ metrycznej kolidyny wkroplono w ciagu 5 minut toluenowy roztwór octanu 7-bromoandrostenolonu, otrzymany przez allylowe bromowanie 2,95 g octanu androstenolu. Mieszanine ogrzewano nastepnie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 25 minut, utrzymujac przez caly czas reakcji silne mieszanie substratów. Po oziebieniu odsaczona i przemyto sole nieorganiczne, a przesacz wraz z przemywkami przemyto 5% roztworem kwasu sol¬ nego i potem woda do reakcji obojetnej. Roztwór, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do olei¬ stej pozostalosci.Pozostalosc te rozpuszczono w 30 ml acetonu i wstawiono do lodówki na okres 48 godzin w tem¬ peraturze —5°C. Wykrystalizowany osad odsaczono i przemyto zimnym metanolem, a nastepnie wysu¬ szono. Otrzymano 13 g octanu androstadien-4,6-ol- -3 |3-onu-17 o temperaturze topnienia 142—145°C.Widmo w ultrafiolecie wykazywalo maxmum ab¬ sorpcji w zakresie 232, 238 i 248 nm, charaktery¬ stycznym dla 1746-dienów.Ej cl przy X 238 = 740 Wydajnosc 44% w stosunku do octanu andro- stenolonu (okolo 68% w stosunku do octanu 7-bro¬ moandrostenolonu).Przyklad IV. Do wrzacej zawiesiny 15 g bez¬ wodnego weglanu sodowego i 0,05 g chlorku rtecio¬ wego w toluenie dodano 1 krople s-kolidyny i wkroplono w ciagu 5 minut roztwór 3,57 g (6,25 milimoli) benzoesanu 7-bromocholesterylu w 10 ml toluenu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze wrzenia w ciagu 30 minut, po czym ochlodzono do 15 20 25 30 35 40 45 5061530 temperatury pokojowej. Osad soli nieorganicznych odsaczono i przemyto 2 X 10 ml benzenu, a prze¬ sacz zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.. Do oleistej pozostalosci dodano 15 ml aceto¬ nu i mieszanine pozostawiono w lodówce w tem¬ peraturze —15°C na przeciag 2 dni.Wytracony osad odsaczono i przemyto oziebio¬ nym acetonem. Przesacz zageszczono pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 10 ml i pozosta¬ wiono w lodówce w temperaturze —15°C na prze¬ ciag dalszych 2 dni do krystalizacji drugiego rzutu.Obydwa rzuty wysuszone w eksykatorze próznio¬ wym wykazywaly te sama temperature topnienia 122—124°C. Otrzymano lacznie 2,93 g 3 |3-benzoilo- ksy-4,6-cholestadienu, którego widmo w ultrafiole¬ cie wykazywalo tylko jedno wysokie maksimum absorpcji przy X 240 nm. Wydajnosc czystego pro¬ duktu po krystalizacji z eteru naftowego wynosila 2,81 g (92,3% wydajnosci teoretycznej). Tempera¬ tura topnienia 125—126°C, [a] g* = —92°C, E2,i0 = — 38 000.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV z 3,18 g (6,25 milimoli) octanu 7-bromocholeste- rylu otrzymano 2,6 g surowego 3 |3-acetoksy-4,6-cho- lestadienu o temperaturze topnienia 72—74°C. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 2,38 g (89,5%) czystego produktu o temperaturze topnienia 76— —77°C, [a] o = —63°C, X maks 232, 239, 248 nm, E239 = 25 300.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie IV z 6,25 milimoli benzoesanu 7-bromo-[3-sitoste- rylu otrzymano 3,05 g surowego 3 |3-benzoiloksy-4,6- (3-sitostadienu o temperaturze topnienia 100— 102°C, którego widmo w ultrafiolecie wykazywalo jedno wysokie maksimum absorpcji przy X = 240 nm przy e| l°m = 700 i calkowity brak absorpcji charakterystycznej dla sprzezonego ukladu 5,7-die- nów. Po krystalizacji z acetonu uzyskano 2,48 g (75,6%) czystego produktu o temperaturze topnienia 101—102°C, [a] d = —90°, E240 = 36 000.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie IV z 3,04 g (6,25 milimoli) 3 |3-benzoiloksy-17 |3-hy- droksy-17 a-metylo-7-bromoandrostenu-5 otrzymano 2,32 g 3 (3-benzo-iloksy-17 a-metylo-4,6-androsta- dien-17 (3-olu o temperaturze topnienia 155—157°C.Po krystalizacji z acetonu uzyskano 1,92 g (76,1%) czystego produktu o temperaturze topnienia 158,5— 160°C, [a] d = —87,2°, E240 = 31 800.Przyklad VIII. Roztwór 2,55 g (6,25 milimoli) 3 |3-acetoksy-7-bromo-5-androsten-17-onu w 10 ml toluenu wkroplono w ciagu 5 minut do wrzacej mieszaniny 15 g weglanu sodowego, 1,7 g chlorku rteciowego i 0,76 g s-kolidyny w 50 ml toluenu w atmosferze azotu. Po wkropleniu bromopochodnej kontynuowano ogrzewanie jeszcze w ciagu 55 mi¬ nut, po czym mieszanine oziebiono do temperatury pokojowej. Osad soli nieorganicznych odsaczono i przemyto 2X10 ml benzenu. Polaczone przesacze przeplukano dwukrotnie 5% kwasem solnym i na¬ stepnie woda do reakcji obojetnej, a po osuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc przekrystalizowano z eteru etylowego w temperaturze —15°C. Po odsaczeniu pierwszego rzutu przesacz zageszczono do polowy objetosci i wymrozono w lodówce w temperaturze —15°C w ciagu dwóch dni. Lacznie otrzymano 1,65 g produktu o temperaturze topnienia 142—145°C. 5 Widmo w ultrafiolecie wykazalo obecnosc wysokie¬ go maksimum absorpcji przy X 238 nm i przegiecia przy X 232 i 249 nm oraz calkowity brak absorpcji charakterystycznej dla sprzezonego ukladu 5,7-die- nu. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 10 1,4 g (68,4°/o) czystego chromatograficznie 3 (3-ace- toksy-4,6-androstadien-17-onu o temperaturze top¬ nienia 148—149°C, E238 = 24 400, przegiecia przy 232 i 249 nm.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie 15 VIII z 2,74 g (6,25 milimoli) 3 |3-acetoksy-7-bromo- pregnen-5-onu-20 otrzymano 1,6 g 3 [3-acetoksy-4,6- -pregnadien-20-onu o temperaturze topnienia 126— 130°C. Widmo w ultrafiolecie wykazalo charaktery¬ styczne maksimum absorpcji przy X 239 nm i prze- 20 giecia przy X 232 i 249 nm oraz calkowity brak absorpcji charakterystycznej dla ukladu 5,7-dienu.Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 1,41 g (62%) 3 |3-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu o tempe¬ raturze topnienia 128—130°C, E239 = 16 800. 25 W analogiczny sposób otrzymano trójoctan preg- nadien-4,6-on-20-triolu-3 |3, 17 a, 21.Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie IV z 1,45 g (2,5 milimoli) dwubenzoesanu 7-bromo- androsten-5-diolu-3 (3, 17 (3 otrzymano 0,88 g (1,77 30 milimoli) dwu-benzoesanu androstadien -4,6-diolu-3 (3, 17 (3, o temperaturze topnienia 196—201°C, co od¬ powiada wydajnosci 71%. Po zmydleniu otrzymano androstadien-4,6-diol-3 [3, 17 (3 o temperaturze top¬ nienia 189—191°C i widmie w ultrafiolecie charak- 35 terystycznym dla ukladu 4,6-dienu (E2il2 = 21500, E238 = 23 800, E2/l9 = 14 900).Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie IX z 3 (3-acetoksy-17a-hydroksy-7-bromopregnen-5- -onu-20 otrzymano 3 |3-acetoksy-17 a-hydroksypreg- 40 nadien-4,6-on-20 w temperaturze topnienia 146— 150°C i widmie absorpcji w ultrafiolecie charakte¬ rystycznym dla ukladu 4,6-dienu (E32 = 34 500, E2/l0 = 35 900, E248 = 23 700).Przyklad XII. Benzoesan cholestadien-4,6- -olu-3 (3 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykladzie IV, z tym, ze reakcje prowadzono we wrzacym ksylenie zamiast w toluenie i uzyto 20 g bezwodnego weglanu amonowego. Otrzymano pro¬ dukt o temperaturze topnienia 120—124°C i Eo™ = DU = 36 900 z wydajnoscia 81,2%.Przyklad XIII. Benzoesan cholestadien-4,6- -olu-3 |3 otrzymano sposobem analogicznym jak po¬ dano w przykladzie IV, z tym, ze reakcje prowa- dzono we wrzacym benzenie zamiast w toluenie 55 . 1 uzyto 22 g bezwodnego weglanu potasowego.Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 122— 124,5°C i E24o = 37 200 z wydajnoscia 89,1%.Przyklad XIV. Mieszanine 5,0 g tlenku rte- 60 ciowego w 50 ml toluenu podgrzano do wrzenia w atmosferze azotu i wkroplono do niej w ciagu 5 minut roztwór 3,56 g (6,25 milimoli) benzoesanu 7-bromocholesterylu. Utrzymywano zawartosc kol¬ by we wrzeniu w ciagu 30 minut, nastepnie miesza- 65 nine oziebiono do temperatury pokojowej, odsa-7 61530 8 czono osad zwiazków rteci, a przesacz zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej pozosta¬ losci. Olej rozpuszczono w 15 ml acetonu i podda¬ no krystalizacji w warunkach opisanych powyzej.Otrzymano lacznie w I i II rzucie 1,65 g benzoesa¬ nu A4»6-cholestadienolu o temperaturze topnienia 118—120°C, l max 240 mn (E } °^m = 710). Brak absorpcji w zakresie 272, 282 i 294 mn charaktery¬ stycznej dla izomeru A57, PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3 (3-hydroksy- -4,6-dienów sterydowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla lub acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wolna lub zestryfikowana, ewentualnie R2 i R3 razem oznaczaja atom tlenu, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przez odszczepienie bromowodoru z pochodnej 7- -bromo-3 p-hydroksy-5-enu sterydowego lub jej 20 eteru lub estru o wzorze ogólnym 2, w którym Rt, R2, R3 i R4 maja podane wyzej znaczenie, a X ozna¬ cza atom bromu, na drodze ogrzewania ze zwiaz¬ kiem nieorganicznym o charakterze zasadowym i z trzeciorzedowa amina organiczna, znamienny tym, ze odszczepienie bromowodoru prowadzi sie w obec¬ nosci zwiazku rteci dwuwartosciowej w temperatu¬ rze pokojowej lub podwyzszonej nie wyzszej jed¬ nak od 150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku obojetnego dla reakcji rozpuszczalnika organicznego, a nastep¬ nie w znany sposób oddziela sie z mieszaniny reak¬ cyjnej zwiazki nieorganiczne i amine organiczna, i wyodrebnia i oczyszcza produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek rteci dwuwartosciowej stosuje sie tle¬ nek lub halogenek rteciowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny dla reakcji rozpuszczalnik organiczny stosuje sie weglowodór aromatyczny, nasycony lan¬ cuchowy lub cykliczny lub keton, ester i eter alifa¬ tyczny. R.-0 WZÓT i fo R< WDA-l. Zam. 6113. Naklad 240 e£z. PL PL