PL61296B1 - - Google Patents

Description

01.IV.1966 Wielka Brytania Opublikowano: 21.XII.1970 61296 KI. 12 o, 14 MKP C 07 c, 63/08 U CZYIlLNIA Urzedu Pnle^toweoo hlttiij hc- .Twórca wynalazku: Charles Hoffmann Wlasciciel patentu: A. G. fiir Chemische und Medizinische Forschung, Lucerna (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-hydroksybenzoesowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-hydroksybenzoesowe¬ go o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wo¬ dór, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla na przy¬ klad taka jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl, ka¬ tion metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, kation amoniowy lub aminowy.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez redukcje ketonu o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Keton ten redukuje sie wodorem pod zwiekszo¬ nym cisnieniem w obecnosci niklu Raney'a lub czerni palladowej, lub tez alkalicznym wodorkiem boru w srodowisku rozpuszczalnika.Otrzymany produkt koncowy jest stala substancja rozpuszczalna w wodzie i w srodowisku alkalicz¬ nym. '"¦¦'".Keton o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wy¬ zej -podane znaczenie mozna otrzymac na drodze klasycznej reakcji Friedel Crafts'a, to jest przez dzialanie odpowiedniego chlorku kwasowego na ester kwasu para-hydroksybenzoesowego w obec¬ nosci chlorku glinu. Mozna go równiez otrzymac w dwóch stadiach, przygotowujac najpierw na zimno ester fenolowy za pomoca chlorku kwasowego, a nastepnie ester ten poddac na goraco przegrupo¬ waniu typu Fries'a. W przypadku tym, otrzymany produkt stanowi mieszanine wolnego kwasu i jego 15 25 30 estru wytworzona wedlug schematu przedstawione¬ go na rysunku.Kwas i ester mozna rozdzielic w oparciu o rózna rozpuszczalnosc tych zwiazków w wodnym roztwo¬ rze kwasnego weglanu sodu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie zwlaszcza jako srodki zólciopedne. W odniesieniu do znanego zwiazku fenylo-1-pentanolu wykazuja one znacznie zwiekszona aktywnosc zól- ciopedna, a ponadto sa substancjami stalymi, la¬ twiejszymi w stosowaniu niz plyny.I tak na przyklad przeprowadzono próby farma¬ kologiczne z kwasem 3-(alfa-hydroksypentylo)-4- hydroksybenzoesowym. Badania te na znieczulonym psie wykazaly, ze dawki 150, 100, a nawet 50 mg/kg znacznie zwiekszaja natezenie wydzielania sie zólci w ciagu co najmniej 3 godzin.Podawanie zwierzeciu zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, po uprzednim podaniu wystarczajacej ilosci fenylo-1-pentanolu, wywoluje wzrost wydzielania sie zólci. Natomiast jezeli naj¬ pierw podano zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku, a potem fenylo-1-pentanol, to wówczas nie zaobserwowano wzrostu wydzielania sie zólci.Próby, wykonane na kotach i szczurach daja identyczne wyniki z wynikami, otrzymanymi na psach.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada równiez dzialanie przeciwkurczowe. I tak dzialanie tego zwiazku na odlaczona dwunastnice 612963 «3»« 4 bez zadnego wj i bez W&0% królika i szczura wywoluje zwolnienie miesni, któ¬ re tlumaczy sie zmniejs»eniem amplitudy mimowol¬ nych kurczy i napiecia. Badanie porównawcze z pa¬ paweryna wykazuje, ze produkt otrzymany wedlug wynalazku posiada dzialanie przeciwkurczowe rów¬ nowazne 1/27 dzialania papaweryny. W porównaniu z atropina jego czynnosc przeciwkurczowa jest mniej znaczna, co wskazuje, ze zwiazek posiada czynnosc bardziej zblizona* do dzialania papawe¬ ryny.Dzialanie to jest szczególnie, interesujace, gdyz eliminuje koniecznosc dodatkowego stosowania czynnika przeciwkurczowego, podczas traktowania czynnikami zólciopednymi. j t^M%y Trr1*"""*1))^ równiez, ze produkt otrzymany A^tobem ."Kfedlui fcrynalazku dziala lekko pobudza- j jaco na trzustkowa wydzielanie psa i szczura, lecz na wydzielanie moczu u psa u na uklad krwionosny oraz psa.Dla myszy dawka DL50 zwiazku jest 1440 mg/kg, podana doustnie, a 830 mg/kg podana droga sród- otrzewnowa. Próby chronicznej toksycznosci, prze¬ prowadzone na róznych grupach królików i szczu¬ rów wykazaly, ze dawki 100—300 mg/kg, podawane 3 razy na tydzien w ciagu 3 miesiecy nie wywoluja zaburzen.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada równiez lekkie dzialanie bakteriostatyczne w stezeniu 10Vjig/ml przeciw zarazkom, które moz¬ na znalezc w przewodach zólciowych, a mianowicie takim jak gronkowce, paciorkowce i paleczki „Sal¬ monella Typhi" duru brzusznego.Dzialanie zwiazku otrzymanego wedlug wynalaz¬ ku porównano równiez z dzialaniem antybiotyków usuwanych przez zólc, na przyklad z penicylina w postaci benzylopenicylanu sodu, streptomycyna w postaci siarczanu dwuwodorostreptomycyny, oksy¬ tetracyklina i siarczanem metoksypirydazyny i stwierdzono, ze wykazuje on dzialanie bakterio- statyczne, ale mniej skuteczne niz antybiotyki.Nizej podane przyklady objasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. A. Wytwarzanie estru metylowe¬ go kwasu 4-n-butylokarboksybenzoesowego (wzór 3).Mieszanine 50 ml czterochloroetanolu, 8,5 ml chlorku walerylu i 19 g chlorku glinu ochladza sie do temperatury 0°C, po czym dodaje malymi por¬ cjami, mieszajac, 19 g p-hydroksybenzoesanu me¬ tylu. Natychmiast wydziela sie kwas chlorowodo¬ rowy.Mieszanine pozostawia sie w spokoju przez noc w temperaturze otoczenia, nastepnie wylewa sie ja na lód. Czterochloroetan po zdekantowaniu, przemywa sie woda az do zobojetnienia, osusza nad chlorkiem wapnia a rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia.Pozostalosc frakcjonuje sie w temperaturze 180—183°C pod cisnieniem 15 mm Hg. Otrzymuje sie 11 g bezbarwnego produktu o wspólczynniku za¬ lamania swiatla n 20 = 1,505, który jest zadanym produktem.Ten sam produkt o tym samym wspólczynniku zalamania swiatla, mozna otrzymac przy zastosowa¬ niu jako katalizatora czterochlorku cyny. W przy¬ padku tym produkt destyluje nia w temperaturze- 154°C pod cisnieniem 3 mm Hg. WydaJacAc pro¬ duktu wynosi 90*Vo wydajnosci teoretycznej.B. Otrzymywanie kwasu 3-pentano»k-4-hydro- 5 ksybenzoesowego i jego estru metylowego (wzór 4).Do ochladzanej kolby wprowadza sie 16,9 g chlor¬ ku glinu i 10 g estru, otrzymanego pod A. Miesza¬ nine ogrzewa sie powoli przez 30 minut w tempera¬ turze 120°C. Wydziela sie gazowy chlorowodór. !0 Ogrzewanie kontynuuje sie przez dalsze 2 godziny w temperaturze 160—165°C, az do zakonczenia wy¬ dzielania sie chlorowodoru.Mieszanine chlodzi sie i wylewa mieszajac, do mieszaniny lodu z kwasem chlorowodorowym. Wy- 15 tracona stala substancje koloru piaskowego oddzie¬ la sie przez filtracje, przemywa woda i suszy. Pro¬ dukt stanowi mieszanine pozadanego wolnego kwa¬ su i jego estru. Rozdziela sie je przez potraktowanie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Po 20 czym otrzymany produkt odsacza sie, a przesacz ogrzewa z kwasem chlorowodorowym. Otrzymuje sie w ten sposób kwas o podanym wzorze: jego temperatura topnienia (blok Kofler'a) wynosi 190°C. 25 Analiza: obliczono dla C12H1404 C = 64,85 — H = 6,35 znaleziono C12H1404 C = 65,18 — H = 6,39 Jednoczesnie otrzymany ester metylowy przekry- 30 stalizowuje sie z alkoholu metylowego. Posiada on temperature topnienia 86—87°C.Analiza: obliczono dla Q3H1604 C = 66,08 — H = 6,82 35 znaleziono Ci3H1604 C = 66,5 — H = 6,96 Ester ten ogrzany z nadmiarem 10P/e wagowych sody kaustycznej zmydla sie bardzo szybko do wol¬ nego kwasu o temperaturze topnienia 190°C. 40 C. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-pen- tanoilo-4-hydroksybenzoesowego.Do mieszaniny 76 g p-hydroksybenzoesanu mety¬ lu, 61 g chlorku walerylu i 750 ml czterochloroetanu • dodaje sie malymi porcjami, mieszajac — 140 g 45 chlorku glinu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni ale¬ jowej w temperaturze 130°C przez 6 godzin.Po ochlodzeniu mieszanine przelewa sie do mie¬ szaniny skladajacej sie z tluczonego lodu i stezo- 50 nego kwasu chlorowodorowego (150 ml). Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa woda, po czym odparowuje czterochloroetan, a pozostalosc destylu¬ je pod próznia.W temperaturze 156—158°C (pod cisnieniem 55 3—4 mm Hg) otrzymuje sie 85 g oleju, który kry¬ stalizuje po ochlodzeniu. Produkt przekrystalizo- wuje sie z malej ilosci alkoholu metylowego i ma on temperature topnienia 86—87°C. Produkt jest identyczny z estrem otrzymanym pod B. 60 D. Otrzymywanie kwasu 3-(alfa-hydroksypenty- lo)-4-hydroksybenzoesowego i ljego estru metylo¬ wego. [ Ester metylowy kwasu 3-pentanoilo-4-hydroksy- benzoesowego wytworzony w sposób opisany po- 05 wyzej rozpuszcza sie w metanolu i uwodarnia pod5 eim 6 cisnieniem 50 kg/cm2 w temperaturze 50—75°C, w obecnosci niklu Raney'a lub czerni palladowej. Ab- sorbcja wodoru jest bardzo gwaltowna.Produkt przesacza sie, a rozpuszczalnik odparo¬ wuje, otrzymujac zadany produkt, który po prze- krystalizowaniu z cykloheksanu ma temperature topnienia 97—98°C (w rurce kapilarnej).Analiza: obliczono dla C13H1804 C = 65,52 H = 7,61 znaleziono C13H1804 C = 65,91 H = 7,67 Ester ten mozna zhydrolizowac przez ogrzewanie z soda kaustyczna i zakwaszenie produktu stezo¬ nym kwasem chlorowodorowym w celu otrzymania wolnego kwasu.E. Otrzymywanie kwasu 3-(alfa-hydroksypenty- lo)-4-hydroksybenzoesowego.Do roztworu 9,6 g stalego NaOH w 400 ml alko¬ holu metylowego i 100 ml wody dodaje sie 26,5 g ketonu, który latwo rozpuszcza sie, nastepnie w trakcie mieszania dodaje sie malymi porcjami 9,6 g borowodorku sodu w ciagu 70 minut. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 3 godzin, po czym odstawia mieszanine na noc. Nastepnie metanol odparowuje sie pod próznia a pozostalosc rozpuszcza w wodzie.Do wodnego roztworu dodaje sie wegla aktywowa¬ nego, po czym roztwór przesacza i zakwasza do uzyskania wartosci pH = 1—2 przez dodanie stezo¬ nego kwasu chlorowodorowego.Wytracony bialy produkt oddziela sie, przemywa woda i suszy pod próznia w temperaturze 60°C.W ten sposób otrzymuje sie produkt z wydajno¬ scia 97,7o. Ma on temperature topnienia 175°C.Analiza: obliczono dla C12H1G04 C = 64,27 H = 7,19 znaleziono C12H1604 C = 64,22 H = 7,11 Liczba kwasowa odpowiada teoretycznej wartosci.Sól sodowa otrzymuje sie przez zobojetnienie wodnego roztworu równowazna iloscia roztworu kwasnego weglanu sodu.Sól magnezowa otrzymuje sie przez potraktowa¬ nie kwasu w wodnym srodowisku stechiometryczna iloscia tlenku magnezowego (MgO), az do jego roz¬ puszczenia. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie sól magnezowa w postaci krystalicznego zwiazku, rozpuszczalnego bardzo dobrze w wodzie. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 4-hydroksybenzoesoyego o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation amoniowy lub aminowy, znamienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton poddaje sie katalitycznej redukcji za pomoca wodoru pod zwiekszonym cisnieniem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze . keton redukuje sie dzialajac alkalicznym wodor¬ kiem boru w srodowisku rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie keton otrzymany dzialaniem chlorku kwasowego na ester kwasu para-hydroksy- benzoesowego w obecnosci katalizatora Friedel- Crafts'a.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie keton otrzymany przez reakcje chlorku kwasowego z estrem kwasu para-hydroksy- benzoesowego na zimno w obecnosci katalizatora Friedel-Crafts'a i nastepne poddanie produktu re¬ akcji przegrupowaniu Fries'a w podwyzszonej tem¬ peraturze w obecnosci katalizatora Friedel-Crafts^. 10 15 20 25 30KI. 12 o,14 5129C MKP C 07 c, 63/03 OH OH CH-C4Hg OH C00X Wzór 1 C0-C4Hg coox Wzór 2 OH O-CO-C^Hg OH OH 1 a«v r^ircoc4Hg coox M V T coox cooh coox coc^ Schemat 0-C0-^H9 C00CH3 Wzór 3 OH -coc^ COOH Wzór 4 WDA-l. Zam, 596

6. INaklad 240 egz. PL PL