01.IV.1966 Wielka Brytania Opublikowano: 21.XII.1970 61296 KI. 12 o, 14 MKP C 07 c, 63/08 U CZYIlLNIA Urzedu Pnle^toweoo hlttiij hc- .Twórca wynalazku: Charles Hoffmann Wlasciciel patentu: A. G. fiir Chemische und Medizinische Forschung, Lucerna (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-hydroksybenzoesowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-hydroksybenzoesowe¬ go o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wo¬ dór, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla na przy¬ klad taka jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl, ka¬ tion metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, kation amoniowy lub aminowy.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez redukcje ketonu o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Keton ten redukuje sie wodorem pod zwiekszo¬ nym cisnieniem w obecnosci niklu Raney'a lub czerni palladowej, lub tez alkalicznym wodorkiem boru w srodowisku rozpuszczalnika.Otrzymany produkt koncowy jest stala substancja rozpuszczalna w wodzie i w srodowisku alkalicz¬ nym. '"¦¦'".Keton o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wy¬ zej -podane znaczenie mozna otrzymac na drodze klasycznej reakcji Friedel Crafts'a, to jest przez dzialanie odpowiedniego chlorku kwasowego na ester kwasu para-hydroksybenzoesowego w obec¬ nosci chlorku glinu. Mozna go równiez otrzymac w dwóch stadiach, przygotowujac najpierw na zimno ester fenolowy za pomoca chlorku kwasowego, a nastepnie ester ten poddac na goraco przegrupo¬ waniu typu Fries'a. W przypadku tym, otrzymany produkt stanowi mieszanine wolnego kwasu i jego 15 25 30 estru wytworzona wedlug schematu przedstawione¬ go na rysunku.Kwas i ester mozna rozdzielic w oparciu o rózna rozpuszczalnosc tych zwiazków w wodnym roztwo¬ rze kwasnego weglanu sodu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie zwlaszcza jako srodki zólciopedne. W odniesieniu do znanego zwiazku fenylo-1-pentanolu wykazuja one znacznie zwiekszona aktywnosc zól- ciopedna, a ponadto sa substancjami stalymi, la¬ twiejszymi w stosowaniu niz plyny.I tak na przyklad przeprowadzono próby farma¬ kologiczne z kwasem 3-(alfa-hydroksypentylo)-4- hydroksybenzoesowym. Badania te na znieczulonym psie wykazaly, ze dawki 150, 100, a nawet 50 mg/kg znacznie zwiekszaja natezenie wydzielania sie zólci w ciagu co najmniej 3 godzin.Podawanie zwierzeciu zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, po uprzednim podaniu wystarczajacej ilosci fenylo-1-pentanolu, wywoluje wzrost wydzielania sie zólci. Natomiast jezeli naj¬ pierw podano zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku, a potem fenylo-1-pentanol, to wówczas nie zaobserwowano wzrostu wydzielania sie zólci.Próby, wykonane na kotach i szczurach daja identyczne wyniki z wynikami, otrzymanymi na psach.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada równiez dzialanie przeciwkurczowe. I tak dzialanie tego zwiazku na odlaczona dwunastnice 612963 «3»« 4 bez zadnego wj i bez W&0% królika i szczura wywoluje zwolnienie miesni, któ¬ re tlumaczy sie zmniejs»eniem amplitudy mimowol¬ nych kurczy i napiecia. Badanie porównawcze z pa¬ paweryna wykazuje, ze produkt otrzymany wedlug wynalazku posiada dzialanie przeciwkurczowe rów¬ nowazne 1/27 dzialania papaweryny. W porównaniu z atropina jego czynnosc przeciwkurczowa jest mniej znaczna, co wskazuje, ze zwiazek posiada czynnosc bardziej zblizona* do dzialania papawe¬ ryny.Dzialanie to jest szczególnie, interesujace, gdyz eliminuje koniecznosc dodatkowego stosowania czynnika przeciwkurczowego, podczas traktowania czynnikami zólciopednymi. j t^M%y Trr1*"""*1))^ równiez, ze produkt otrzymany A^tobem ."Kfedlui fcrynalazku dziala lekko pobudza- j jaco na trzustkowa wydzielanie psa i szczura, lecz na wydzielanie moczu u psa u na uklad krwionosny oraz psa.Dla myszy dawka DL50 zwiazku jest 1440 mg/kg, podana doustnie, a 830 mg/kg podana droga sród- otrzewnowa. Próby chronicznej toksycznosci, prze¬ prowadzone na róznych grupach królików i szczu¬ rów wykazaly, ze dawki 100—300 mg/kg, podawane 3 razy na tydzien w ciagu 3 miesiecy nie wywoluja zaburzen.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada równiez lekkie dzialanie bakteriostatyczne w stezeniu 10Vjig/ml przeciw zarazkom, które moz¬ na znalezc w przewodach zólciowych, a mianowicie takim jak gronkowce, paciorkowce i paleczki „Sal¬ monella Typhi" duru brzusznego.Dzialanie zwiazku otrzymanego wedlug wynalaz¬ ku porównano równiez z dzialaniem antybiotyków usuwanych przez zólc, na przyklad z penicylina w postaci benzylopenicylanu sodu, streptomycyna w postaci siarczanu dwuwodorostreptomycyny, oksy¬ tetracyklina i siarczanem metoksypirydazyny i stwierdzono, ze wykazuje on dzialanie bakterio- statyczne, ale mniej skuteczne niz antybiotyki.Nizej podane przyklady objasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. A. Wytwarzanie estru metylowe¬ go kwasu 4-n-butylokarboksybenzoesowego (wzór 3).Mieszanine 50 ml czterochloroetanolu, 8,5 ml chlorku walerylu i 19 g chlorku glinu ochladza sie do temperatury 0°C, po czym dodaje malymi por¬ cjami, mieszajac, 19 g p-hydroksybenzoesanu me¬ tylu. Natychmiast wydziela sie kwas chlorowodo¬ rowy.Mieszanine pozostawia sie w spokoju przez noc w temperaturze otoczenia, nastepnie wylewa sie ja na lód. Czterochloroetan po zdekantowaniu, przemywa sie woda az do zobojetnienia, osusza nad chlorkiem wapnia a rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia.Pozostalosc frakcjonuje sie w temperaturze 180—183°C pod cisnieniem 15 mm Hg. Otrzymuje sie 11 g bezbarwnego produktu o wspólczynniku za¬ lamania swiatla n 20 = 1,505, który jest zadanym produktem.Ten sam produkt o tym samym wspólczynniku zalamania swiatla, mozna otrzymac przy zastosowa¬ niu jako katalizatora czterochlorku cyny. W przy¬ padku tym produkt destyluje nia w temperaturze- 154°C pod cisnieniem 3 mm Hg. WydaJacAc pro¬ duktu wynosi 90*Vo wydajnosci teoretycznej.B. Otrzymywanie kwasu 3-pentano»k-4-hydro- 5 ksybenzoesowego i jego estru metylowego (wzór 4).Do ochladzanej kolby wprowadza sie 16,9 g chlor¬ ku glinu i 10 g estru, otrzymanego pod A. Miesza¬ nine ogrzewa sie powoli przez 30 minut w tempera¬ turze 120°C. Wydziela sie gazowy chlorowodór. !0 Ogrzewanie kontynuuje sie przez dalsze 2 godziny w temperaturze 160—165°C, az do zakonczenia wy¬ dzielania sie chlorowodoru.Mieszanine chlodzi sie i wylewa mieszajac, do mieszaniny lodu z kwasem chlorowodorowym. Wy- 15 tracona stala substancje koloru piaskowego oddzie¬ la sie przez filtracje, przemywa woda i suszy. Pro¬ dukt stanowi mieszanine pozadanego wolnego kwa¬ su i jego estru. Rozdziela sie je przez potraktowanie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Po 20 czym otrzymany produkt odsacza sie, a przesacz ogrzewa z kwasem chlorowodorowym. Otrzymuje sie w ten sposób kwas o podanym wzorze: jego temperatura topnienia (blok Kofler'a) wynosi 190°C. 25 Analiza: obliczono dla C12H1404 C = 64,85 — H = 6,35 znaleziono C12H1404 C = 65,18 — H = 6,39 Jednoczesnie otrzymany ester metylowy przekry- 30 stalizowuje sie z alkoholu metylowego. Posiada on temperature topnienia 86—87°C.Analiza: obliczono dla Q3H1604 C = 66,08 — H = 6,82 35 znaleziono Ci3H1604 C = 66,5 — H = 6,96 Ester ten ogrzany z nadmiarem 10P/e wagowych sody kaustycznej zmydla sie bardzo szybko do wol¬ nego kwasu o temperaturze topnienia 190°C. 40 C. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-pen- tanoilo-4-hydroksybenzoesowego.Do mieszaniny 76 g p-hydroksybenzoesanu mety¬ lu, 61 g chlorku walerylu i 750 ml czterochloroetanu • dodaje sie malymi porcjami, mieszajac — 140 g 45 chlorku glinu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni ale¬ jowej w temperaturze 130°C przez 6 godzin.Po ochlodzeniu mieszanine przelewa sie do mie¬ szaniny skladajacej sie z tluczonego lodu i stezo- 50 nego kwasu chlorowodorowego (150 ml). Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa woda, po czym odparowuje czterochloroetan, a pozostalosc destylu¬ je pod próznia.W temperaturze 156—158°C (pod cisnieniem 55 3—4 mm Hg) otrzymuje sie 85 g oleju, który kry¬ stalizuje po ochlodzeniu. Produkt przekrystalizo- wuje sie z malej ilosci alkoholu metylowego i ma on temperature topnienia 86—87°C. Produkt jest identyczny z estrem otrzymanym pod B. 60 D. Otrzymywanie kwasu 3-(alfa-hydroksypenty- lo)-4-hydroksybenzoesowego i ljego estru metylo¬ wego. [ Ester metylowy kwasu 3-pentanoilo-4-hydroksy- benzoesowego wytworzony w sposób opisany po- 05 wyzej rozpuszcza sie w metanolu i uwodarnia pod5 eim 6 cisnieniem 50 kg/cm2 w temperaturze 50—75°C, w obecnosci niklu Raney'a lub czerni palladowej. Ab- sorbcja wodoru jest bardzo gwaltowna.Produkt przesacza sie, a rozpuszczalnik odparo¬ wuje, otrzymujac zadany produkt, który po prze- krystalizowaniu z cykloheksanu ma temperature topnienia 97—98°C (w rurce kapilarnej).Analiza: obliczono dla C13H1804 C = 65,52 H = 7,61 znaleziono C13H1804 C = 65,91 H = 7,67 Ester ten mozna zhydrolizowac przez ogrzewanie z soda kaustyczna i zakwaszenie produktu stezo¬ nym kwasem chlorowodorowym w celu otrzymania wolnego kwasu.E. Otrzymywanie kwasu 3-(alfa-hydroksypenty- lo)-4-hydroksybenzoesowego.Do roztworu 9,6 g stalego NaOH w 400 ml alko¬ holu metylowego i 100 ml wody dodaje sie 26,5 g ketonu, który latwo rozpuszcza sie, nastepnie w trakcie mieszania dodaje sie malymi porcjami 9,6 g borowodorku sodu w ciagu 70 minut. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 3 godzin, po czym odstawia mieszanine na noc. Nastepnie metanol odparowuje sie pod próznia a pozostalosc rozpuszcza w wodzie.Do wodnego roztworu dodaje sie wegla aktywowa¬ nego, po czym roztwór przesacza i zakwasza do uzyskania wartosci pH = 1—2 przez dodanie stezo¬ nego kwasu chlorowodorowego.Wytracony bialy produkt oddziela sie, przemywa woda i suszy pod próznia w temperaturze 60°C.W ten sposób otrzymuje sie produkt z wydajno¬ scia 97,7o. Ma on temperature topnienia 175°C.Analiza: obliczono dla C12H1G04 C = 64,27 H = 7,19 znaleziono C12H1604 C = 64,22 H = 7,11 Liczba kwasowa odpowiada teoretycznej wartosci.Sól sodowa otrzymuje sie przez zobojetnienie wodnego roztworu równowazna iloscia roztworu kwasnego weglanu sodu.Sól magnezowa otrzymuje sie przez potraktowa¬ nie kwasu w wodnym srodowisku stechiometryczna iloscia tlenku magnezowego (MgO), az do jego roz¬ puszczenia. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie sól magnezowa w postaci krystalicznego zwiazku, rozpuszczalnego bardzo dobrze w wodzie. PL PL PL