PL58578B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 29.XI.1969 58578 KI. 12 q, 1/02 MKP C 07 c UKD *l| Wspóltwórcy wynalazku: dr Gerd Kruger, dr Ottmar Zipp, dr Johannes Keck, dr Josef Nickl, dr Hans Machleidt, dr Gerhard Ohnacker, dr Robert Engelhorn, dr Sigfrid Puschmann Wlasciciel patentu: dr Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss (Niemiecka Republika Federalna Sposób wytwarzania nowych 2-amino-chlorowco-benzyloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-amino-chlorowco-benzyloamin o wzo¬ rze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu w polozeniu 3, 4, 5 lub 6, Ri — atom wo¬ doru lub chlorowca, R2 — atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik hydroksyalkilowy, alkoksy- alkilowy, dwualkiloaminoalkilowy, cykloalkilowy, rodnik arylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym, grupa alkoksylo- wa, nitrowa, karboksylowa lub karbalkoksylowa, dalej R2 oznacza rodnik aralkilowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa alkilowa lub alkoksylowa oraz R2 oznacza grupe pirydylo- wa lub pirydyloalkilowa, R3 oznacza grupe hy¬ droksylowa, alkoksylowa lub aminowa ewentual¬ nie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnikiem hydroksyalkilowym, alkoksyalki1 owym, cykloalki- lowym, alkenylowym, dwualkiloaminoalkilowym, arylowym, chlorowcoarylowym, aralkilowym lub pirydylowym, przy czym podstawniki grupy ami¬ nowej moga byc jednakowe lub rózne, albo tez R3 oznacza zwiazany poprzez atom azotu ewen¬ tualnie podstawiony nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi pierscien pirolidynowy, piperydynowy, pipera- zynowy, morfolinowy lub szesciometylenoiminowy, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik acylowy, a n oznacza liczbe 1—3.Wynalazek dotyczy równiez sposobu wytwarzania 15 20 25 30 farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie opisanymi ponizej sposobami znanymi w syntezie chlorowcowanych 2-amino-benzyloamin.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje halogenku 2-dwuacy- loamino-chlorowco-benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal i RA maja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza acyl, z aminokwasem lub jego po¬ chodna o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego chlorowcowodór, na przyklad w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej lub nieorganicz¬ nej. Jako zasade stosuje sie równiez nadmiar ami¬ ny o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, jak czterochlorek wegla, chloroform, etanol, aceton, benzen, toluen, w temperaturze 20—200°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. W przypadku zastosowania jako srodka wiazacego chlorowcowodór zwiazku o wzo¬ rze 3 lub trzeciorzedowej zasady organicznej, moga one zarazem stanowic srodowisko reakcji.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie takze droga redukcji chlorowco-2-nitro- benzyloaminy o wzorze 4, w którym Hal, Rlf R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowa- 5857858578 3 dzi sie w znany sposób, na przyklad stosujac re¬ dukcje wodorem in statu nascendi oraz redukcje wodorem w obecnosci katalizatora, korzystnie re¬ dukcje wodorem w obecnosci platyny, palladu lub niklu Raney'a, stosujac rozpuszczalniki takie, jak metanol, etanol, czterowodorofuran lub dioksan.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie równiez przez dzialanie na 2-acyloamino- chlorowco- benzyloamine o wzorze 7, w którym Hal, Ri, R2 i Ac maja wyzej podane znaczenie, chlorowcokwasem lub jego pochodna o wzorze 8, w którym Hal, R8 i n maja wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad w czte¬ rochlorku wegla, chloroformie, dwumetyloformami- dzie, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Reakcja zachodzi w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, na przyklad w obecnosci zasady nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym. Hal znajduje sie w polozeniu 3, a RA oznacza identyczny chlorowiec w polozeniu 5, chlo¬ ruje sie lub bromuje 2-amino-benzyloamine o wzorze 5, w którym R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, jak lodowaty kwas octowy lub chlorowcoalkan, w temperaturze poko¬ jowej. Stosuje sie 2 mole chlorowca ewentualnie z niewielkim nadmiarem na mol aminobenzyloami- ny. Otrzymane chlorowcowodorki izoluje sie lub przekrystalizowuje w celu lepszego oczyszczenia.Mozna równiez przeprowadzic je w znany sposób w zasady a nastepnie w dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rx oznacza wodór, a Hal znajduje sie w polozeniu 5, chloruje sie lub bromuje 2-acylo-ami- no-benzyloamine o wzorze 6, w którym R2, R3, Ac i n maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w srodowisku lodowatego kwasu octowego lub w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego, zwlaszcza w chlorowco- alkanie, ewentualnie w obecnosci katalizatora ta¬ kiego jak zelazo, w temperaturze 50—100°C, sto¬ sujac nadmiar chlorowca. Otrzymane bromo- lub chlorowodorki izoluje sie nastepnie i oczyszcza przez krystalizacje lub oczyszcza po przeprowadze¬ niu w zasady, które nastepnie przeprowadza sie w sole dowolnych kwasów.W przypadku, gdy stosujac wyzej opisane spo¬ soby otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe inna niz grupa hydroksylowa, przeprowadza sie go ewentualnie znanymi sposo¬ bami (przez zmydlenie) w wolny kwas karboksy- lowy. Zwiazki zawierajace wolna grupe hydroksy¬ lowa przeprowadza sie ewentualnie znanymi me¬ todami w estry lub amidy, a wiec w zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe alkoksylo- wa oraz wolna lub podstawiona grupe amino¬ wa. W przypadku gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie zabezpiecza sie przejsciowa grupe aminowa, na przyklad tworzac sól lub za¬ sade Schiffa.W przypadku otrzymania zwiazku z grupa mo- 5 no- lub dwuacyloaminowa w polozeniu 2, jedna lub obydwie grupy acylowe odszczepia sie ewen¬ tualnie za pomoca znanych metod. Jeslj. otrzymuje sie zwiazki o charakterze amin pierwszorzedowych, jeden atom wodoru ewentualnie zastepuje sie gru¬ lo pa acylowa.Produkty wyjsciowe o wzorach 2, 3, 4, 5, 6 i 7 opisane sa w literaturze lub mozna je otrzymac stosujac metody znane z literatury. Na przyklad halogenek 2-dwuacyloamino-chlorowco-benzylu o 15 wzorze 2 otrzymuje sie z 2-dwuacyloamino-chlo- rowco-toluenu przez dzialanie N-bromoimidem kwasu bursztynowego lub chlorowcem przy na¬ swietlaniu promieniami ultrafioletowymi.Kwasy aminokarboksylowe o wzorze 3 otrzy- 20 muje sie z kwasów co-chlorowco-karboksylowych i amin pierwszorzedowych. W przypadku gdy n oznacza 2 mozna je równiez otrzymac przez dzia¬ lanie amin pierwszorzedowych na estry kwasu akrylowego. Chlorowco-2-nitrobenzyloaminy o wzo- 25 rze 4 otrzymuje sie na przyklad przez dzialanie kwasów aminokarboksylowych o wzorze 3 na ha¬ logenki chlorowco-2-nitrobenzylowe. Aminobenzy- loaminy o wzorze ogólnym 5 otrzymuje sie przez, dzialanie kwasów aminokarboksylowych o wzorze 3 30 na halogenki 2-nitro-benzylowe, po czym grupe ni¬ trowa poddaje sie redukcji. 2-acyloarnino-benzy- loaminy o wzorze 6 otrzymuje sie na przyklad przez acylowanie 2-aminobenzyloaminy o wzorze 5, przy czym R2 nie oznacza atomu wodoru. Acy- 35 loamino-chlorowco-benzyloamine o wzorze 7 otrzy¬ muje sie przez dzialanie aminy pierwszorzedowej na halogenek 2-acyloamino-chlorowco-benzylowy.Otrzymane zwiazki znanym sposobem przeprowa¬ dza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole z kwasami lub zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Jako kwasy stosuje sie korzystnie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy. Jako za¬ sady stosuje sie wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu,amoniak. * Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Wykazuja one obok dzialania uspokajajace¬ go i pobudzajacego oddychanie, dzialanie przeciw- kaszlowe. Sluza one ponadto jako pólprodukty syn¬ tezy wartosciowych leków: benzodiazepiny i ben- zodiazocyny.Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Kwas N-etylo-N-(2-amino-3,5- dwubromobenzylo)-|3-amino-propionowy. 49 g estru metylowego kwasu N-etylo-|3-amino- propionowego, 159 g bromku 2-dwuacetyloamino- 3,5-dwubromobenzylu oraz 39 g trójmetyloaminy g0 ogrzewa sie w 1 litrze czterochlorku wegla w cia¬ gu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Wydzielony bromek trójetyloamoniowy odsacza sie i przesacz podgeszcza do suchosci. Sucha pozostalosc rozpusz¬ cza sie w etanolu i po dodaniu kwasu solnego* 65 otrzymuje krystaliczny chlorowodorek estru me- 40 45 555 tylowego kwasu N-etylo-N-(2-dwuacetyloamino-3,5- dwubromo-benzylo)-|3-amino-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 185—187°C (z rozkladem). 68 g chlorowodorku estru metylowego kwasu N- etylo-N-(2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromobenzylo) -|3-amino-propionowego ogrzewa sie z 650 ml 4 n kwasu solnego przez 6 godzin na wrzacej lazni wodnej. W celu oczyszczenia roztwór wytrzasa sie kolejno w srodowisku kwasnym i alkalicznym z chloroformem. Kwas N-etylo-N-(2-amino-3,5-dwu- bromobenzylo)-|3-aminopropionowy ekstrahuje sie chloroformem przy wartosci pH=6,5—7. Winian te¬ go kwasu krystalizuje z n-propanolu. Tempera¬ tura topnienia 153,5—155°C.Przyklad II. Kwas N-(2-acetyloamino-5-bro- mobenzylo)-N-fenylo-|3-amino-propionowy. 36 g estru metylowego kwasu N-fenylo-|3-amino- propionowego rozpuszcza sie w 250 ml suchego czterochlorku wegla, po czym dodaje sie 70,0 g bromku 5-bromo-2-dwuacetylo-amino-benzylu oraz 28 ml trójetyloaminy. Ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, pozwala mieszaninie ostygnac i odsacza od wydzielonego bromku trój- etyloamoniowego. Po oddestylowaniu czterochlorku wegla pozostalosc krystalizuje sie z niewielkiej ilosci etanolu. Temperatura topnienia estru mety¬ lowego kwasu N-(5-bromo-2-dwuacetyloamino-ben- zylo)-N-fenylo-|3-amino-propionowego wynosi 144— 145°C. 10,4 g estru metylowego kwasu N-(5-bromo-2- dwuacetylo-amino-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-pro- pionowego rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i dodaje stopniowo w trakcie mieszania 51 ml 1 n wodo¬ rotlenku sodu. Miesza sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, oddestylowuje aceton i pro¬ dukt zmydlania wytraca 2 n kwasem solnym, do¬ prowadzajac wartosc pH pozostalego roztworu wod¬ nego do 6. Osad ekstrahuje sie octanem etylu, roz¬ twór suszy i podgeszcza, a sucha pozostalosc kry¬ stalizuje z etanolu. Temperatura topnienia 165— 167°C.Przyklad III. Amid N-(2-acetyloamino-3,5- dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny. 42 g chlorowodorku estru metylowego sarkozyny wraz z 1 litrem chloroformu, 84 ml trójetyloaminy i 129 g bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo- benzylu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna, po czym uwalnia od rozpuszczalnika stosujac destylacje w prózni, pozostalosc przepro¬ wadza do octanu etylu i oddziela od nierozpuszczal¬ nych soli.Po nastepnym odparowaniu w prózni, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml metanolu, za¬ daje 300 ml 2 n wodorotlenku sodowego i pozo¬ stawia przez noc w temperaturze otoczenia. Me¬ tanol usuwa sie nastepnie w prózni, faze wodna ekstrahuje chloroformem, po czym doprowadza sie wartosc pH roztworu za pomoca 2 n kwasu sol¬ nego do 6. Osad saczy sie, a N-(2-acetyloamino- -3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyne krysta¬ lizuje sie z n-propanolu. Temperatura topnienia 151—152°C.Zawiesine 30 g N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo- -benzylo)-N-metylo-glicyny w 300 ml metanolu za- 6 daje sie w temperaturzeV—20°C mieszajac, równie oziebionym roztworem 12 ml chlorku tionylu w 75 ml metanolu. W trakcie reakcji nastepuje rozpusz¬ czenie substratu. Mieszanine utrzymuje sie w cia- 5 gu 30 minut w temperaturze —15°C i pozostawia przez noc w temperaturze otoczenia, po czym o- grzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 2 godzin, usuwa czesci lotne w prózni i po¬ zostalosc krystalizuje z octanu etylu, po czym jesz- 10 cze z etanolu.Zwiazek jest chlorowodorkiem estru metylowego N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny. Temperatura topnienia 192—193°C (z rozkladem). 10 g chlorowodorku estru metylowego 15 N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny zawiesza sie w niewielkiej ilosci meta¬ nolu i zadaje 500 ml metanolowego roztworu amo¬ niaku. Klarowny roztwór pozostawia sie przez noc, zageszcza pod próznia i pozostalosc rozciera z wo- 20 da. Amid N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzy- lo)-N-metylo-glicyny krystalizuje sie z etanolu.Temperatura topnienia 184—186°C.Przyklad IV. 3-dwuetyloamino-propylo-(l)- -amid N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- 25 -N-metylo-glicyny. 2,0 g N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N- -metylo-glicyny oraz 0,7 ml trójetyloaminy roz¬ puszcza sie podgrzewajac w 100 ml czterowodoro- furanu, oziebia do temperatury —10°C i mieszajac 30 zadaje 0,48 ml estru etylowego kwasu chloromrow- kowego. Po 10 minutach zadaje sie 0,65 g N,N-dwu- etylo-l,3-dwuamino-propanu i pozwala mieszani¬ nie osiagnac temperature pokojowa. Po uplywie godziny zageszcza sie w prózni, przeprowadza do roztworu chloroformu, roztwór przemywa woda, rozcienczonym amoniakiem i ponownie woda, po czym suszy i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizowana z octanu etylu wykazuje tempera- 40 ture topnienia 142—144°C.Przyklad V. Kwas N-(2-amino-3-chloro-ben- zylo)-N-fenylo-p-amino-propionowy. ^ 30 g estru metylowego kwasu N-(2-amino-3- -chloro-benzylo) -N- fenylo -|3- amino-propionowego 45 ogrzewa sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na z mieszanina 350 ml 2 n wodorotlenku sodu i 150 ml dioksanu. Po oddestylowaniu dioksanu zo¬ bojetnia sie pozostalosc kwasem solnym, oleisty osad przeprowadza do octanu etylu, suszy, oddes- 50 tylowuje rozpuszczalnik i krystalizuje z etanolu.Temperatura topnienia 146°C.Przyklad VI. N-(2-amino-3,5-dwubromo-ben- zylo)-N-metylo-glicyna. 14 g N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- -N-metylo-glicyny ogrzewa sie z 100 ml 2 n wodo¬ rotlenku sodu w ciagu 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu dodaje sie stezonego kwasu solnego do osiagniecia wartosci pH=8 i odsacza wydzielony produkt, który po krystalizacji z wody en wykazuje temperature topnienia 120—123°C. 60 Przyklad VII. Ester metylowy kwasu N-etylo- -N- (2-amino-6-chloro-benzylo) -|3- amino-propiono¬ wego. 3 g estru metylowego kwasu N-etylo-N-(6-chlo- 65 ro-2-nitro-benzylo)-(3-amino-propionowego redukuje\ 7 sie w roztworze 100 ml metanolu wodorem w obec¬ nosci niklu Raney'a. Katalizator saczy sie, po czym przesacz zageszcza do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 20 ml etanolu, dodaje 2 ml stezonego kwasu solnego i zadaje eterem etylowym do mo¬ mentu, gdy rozpocznie sie krystalizacja. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 158—159°C.Przyklad VIII. Kwas N-etylo-N-(2-amino-3,5- -dwubromo-benzylo)-p-amino-propionowy. 1,4 g kwasu N-etylo-N-(2-amino-benzylo)-|3-ami- no-propionowego (o temperaturze topnienia 154— 156°C) rozpuszcza sie w 40 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i zadaje mieszajac w temperaturze po¬ kojowej po kropli roztworem 2,12 g bromu w 20 ml kwasu octowego lodowatego. Po jednogodzin¬ nym mieszaniu roztwór zageszcza sie w prózni, po¬ zostalosc rozpuszcza w wodzie i doprowadza war¬ tosc pH do 6,7 za pomoca 2 n wodorotlenku so¬ du. Zobojetniony roztwór ekstrahuje sie piecio¬ krotnie chloroformem, a ekstrakty suszy i zagesz¬ cza. Pozostalosc po odpedzeniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w n-propanolu i zakwasza kwasem winowym. Po czesciowym zageszczeniu roztworu krystalizuje kwas N-etylo-N-(2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-p-amino-propionowy jako winian o temperaturze topnienia 156—158°C.Przyklad IX. Kwas N-(2-acetyloamino-5-bro- mo-benzylo)-N-propylo-P-amino-propionowy. 14 g kwasu N-(2-acetyloamino-benzylo)-N-propy- lo-(3-amino-prppionowego, otrzymanego z bromku 2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-propylo-(3-amino-propionowego, analo¬ gicznie jak w przykladzie II rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego lodowatego i zadaje 2 g prosz¬ ku zelaza i 24 g bromu. Mieszanine miesza sie 7 godzin w temperaturze okolo 80°C, a otrzymany roztwór zageszcza nastepnie w prózni. Pozostalosc po odpedzeniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w goracej wodzie, zabojetnia 2 n wodorotlenkiem so¬ du i ekstrahuje pieciokrotnie chloroformem inten¬ sywnie mieszajac. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemionkowym. Kwas N-(2-acetyloamino-5-bro- mo-benzylo)-N-propylo-|3-amino-propionowy wy¬ dziela sie z metanolu jako sól wapniowa. Tempera¬ tura topnienia 135—150°C.Przyklad X. N-(2-acetyloamino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-propylo-glicyna. 2,0 g N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- -N-propylo-aminy (o temperaturze topnienia 228— 230°C) ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze 60—80°C z 0,92 g estru etylowego kwasu bro- mo-octowego i 0,8 g weglanu potasu w roztworze 30 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine wlewa sie nastepnie do 100 ml wody, wytrzasa z eterem i roztwory eterowe odparowuje. Oleista pozostalosc przeprowadza sie do octanu etylu i odsacza od nie¬ rozpuszczalnego produktu wyjsciowego. Przesacz po odparowaniu octanu etylu chromatografuje sie na¬ stepnie na zelu krzemionkowym (Merck, wielkosc ziarna 0,2—0,5 mm) za pomoca mieszaniny octan etylu — benzyna w stosunku 2:1. Po przepuszcze¬ niu 150 ml rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,5 g to 8 jest 20% teoretycznej ilosci czystego estru etylo¬ wego N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromobenzyló)-N- propylo-glicyny w postaci oleju.W celu zmydlenia pozostawia sie ester w mie- 5 szaninie metanolu i 4 n wodorotlenku sodowego- przez noc, po czym zageszcza, uwalniajac w ten sposób od metanolu i zobojetnia kwasem solnym do wartosci pH=6. Wydzielona przy tym N-(2-ace- tyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-propylo-glicy- 10 ne odsacza sie. Wykazuje ona temperature top¬ nienia 183°C.Przyklad XI. Kwas N-(2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-metylo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia chlorowodorku 204—206°C. 15 Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu i estru metylowego kwasu N-metylo-p-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XII. Ester metylowy kwasu N-(2- 20 -dwuacetylo-amino-3,5-dwubromo-benzyloirN-pro- . pylo-p-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 183—186°C.Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu i estru metylowego kwasu N- 25 propylo-P-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XIII. Ester metylowy kwasu N-(2- dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-izopro- pylo-|3-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 194-197°C (z rozkladem). Otrzymuje sie z bromku- 2-dwuace- tyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i estru metylo¬ wego kwasu N-izopropylo-P-amino-propionowego, 35 analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XIV. Ester metylowy kwasu N-bu- tylo- N-(2-dwuacetyloamino- 3,5-dwubromo- benzy- lo)-(3-aminoHpropionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 171-174°C. 40 Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu i estru metylowego kwasu N- -butylo-|3-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XV. Ester metylowy kwasu N-III- 45 rzed. butylo-N-(2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo- benzylo)-(3-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 191-193°C (z rozkladem). Otrzymuje sie z bromku 2-dwuace- tylo-3,5-dwubromo-benzylu i estru metylowego 50 kwasu N-III-rzed. butylo-(3-amino-propionowegor analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XVI. Ester metylowy kwasu N-(2- -dwuacetylo-amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-feny- lo-|3-amino-propionowego.Temperatura topnienia 100—102°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo- benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-P-ami- no-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I. 60 Przyklad XVII. Kwas N-(2-acetyloamino-3,5- dwubromo-benzylo)-N-fenylo-p-amino-propionowy.Temperatura topnienia 205°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(2-dwuacetyloamino- -3,5-dwubromo-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-prc^io- 65 nowego, analogicznie jak w przykladzie II.9 Przyklad XVIII. Ester metylowy kwasu N- <2-dwuacetylo-amino-3,5-dwubromo-benzylo) N-p- -metoksyfenylo-P-amino-propionowego.Temperatura topnienia 100,5—102,5°C. Otrzymu¬ je sie z bromku 2-dwuacetylóamino-3,5-dwubromo- laenzylu^i estru metylowego kwasu N-p-metoksy- fenylo-P-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XIX. Kwas N-(2-acetyloamino-3,5- dwubromo-benzylo)-N-[pirydylo-(2)-metylo]-|3-ami- no-propionowy.Temperatura topnienia 136°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i estru metylowego kwasu N-a-pikolilo-p-amino- -propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XX. Ester metylowy N-.(2-amino-3,5- -dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia chlorowodorku 178—179°C.Otrzymuje sie z N-(2-amino-3,5-dwubromo-benzy- lo)-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXI. Amid N-(2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 148—150°C. Otrzymuje sie -z chlorowodorku estru metylowego N-(2-amino-3,5- -dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny, analogicz¬ nie jak w przykladzie III.Przyklad XXII. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-etylo-glicyna.Temperatura topnienia 187°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetylo-3,5-dwubromo-benzylu i «stru etylowego N-etylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXIII. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-propylo-glicyna.Temperatura topnienia 184°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetylo-amino-3,5-dwubromo-benzylu i estru etylowego N-propylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXIV. Ester etylowy N-(2-dwuace- tyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-izopropylo-gli. cyny.Temperatura topnienia 88°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i estru etylowego N-izopropylo-glicyny, analogicz¬ nie jak w przykladzie II.Przyklad XXV. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-izopropylo-glicyna.Temperatura topnienia 184—186°C. Otrzymuje sie z estru etylowego N-(2-dwuacetylo-3,5-dwubromo- -benzylo)-N-izopropylo-glicyny analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXVI. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-allilo-glicyna.Temperatura topnienia 97—99°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzy- lu i estru etylowego N-allilo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXVII. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-butylo-glicyna.Temperatura topnienia 131°C. Otrzymuje sie 2 bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i estru etylowego N-butylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.U Przyklad XXVIII. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-izobutylo-glicyna.Temperatura topnienia 145°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu 5 i estru etylowego N-izobutylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXIX. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-benzylo-glicyna.Temperatura topnienia 97°C. Otrzymuje sie z io bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i estru etylowego N-benzylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXX. Izopropyloamid N-(2-acety-A loamino-3,5-dwubroi3»o-benzylo)-N-metylo-glicyny. 15 Temperatura topnienia 208°C. Otrzymuje sie z N-<2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- tylo-glicyny i izopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV. 20 Przyklad XXXI. Cykloheksyloamid N-(2-ace- tyloamino-3,5-dwubromo-benzylo) -N-metylo-glicy- ny.Temperatura topnienia 178—179°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N- 25 -metylo-glicyny i cykloneksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XXXII. Benzyloamid N-(2-acetylo- amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 142—143°C. Otrzymuje sie 30 z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-me- tylo-glicyny i benzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XXXIII. Anilid N-(2-acetyloamino- -3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny. 35 Temperatura topnienia 167°C. Otrzjrmuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie IV z N-(2-acetylo-ami- no-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Przyklad XXXIV. Dwuetyloamid N-(2-acety- loamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny. 40 Temperatura topnienia 100°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XXXV. Pirolidyd N-(2-acetyloami- no-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 157°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny i pirolidyny, analogicznie jak w przy- ^n kladzie IV. 50 Przyklad XXXVI. Piperydyd N-(2-acetyloami- no-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 119°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- 55 lo-glicyny i piperydyny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad XXXVII. (4-metylo-piperazyd)-N- -(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny. 60 Temperatura topnienia 139°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny i N-metylo-piperazyny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XXXVIII. Morfolid N-(2-acetylo- 6, amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.10 15 20 25 30 " 58578 11 Temperatura topnienia 118°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad XXXIX. Ester metylowy kwasu N- -(3-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-fenylo-|3- -amino-propionowego.Temperatura topnienia 103—104°C. Otrzymuje sie z bromku 3-chloro-2-dwuacetylo-amino-benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-|3-amino-propio- nowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XL. Kwas N-(2-acetyloamino-3-chlo- ro-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 140—141°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N1(3-chloro-2-dwuace- tyloamino-benzylo) -N-fenylo-(3-amino-propionowe- go, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLI. Ester metylowy kwasu N-(4- -chloro -2- dwuacetyloamino-benzylo)-N-fenylo-|3- -amino-propionowego.Temperatura topnienia 117°C. Otrzymuje sie z bromku 4-chloro-2-dwuacetylo-amino-benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-|3-amino-propio- nowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLII. Kwas N-(2-acetyloamino-4- chloro-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 153°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(4-chloro-2-dwuacety- loamino-benzylo) -N- fenylo-p-amino-propionowe- go, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLIII. Kwas N-(2-amino-4-chloro- benzylo)-N-fenylo-p-amino-propionowy.Temperatura topnienia 121—122°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(4-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-propiono- wego, analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad XLIV. Ester metylowy N-(5-chlo- ro-2-dwuacetylo-amino-benzylo)-N-fenylo-glicyny.Temperatura topnienia 147—148°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego N-fenylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLV. N-(2-acetyloamino-5-chloro- -benzylo)-N-fenylo-glicyna.Temperatura topnienia 134^135°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-5-chloro-benzylu i estru metylowego N-fenylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XLVI. Ester metylowy kwasu N-(5- -chloro -2- dwuacetyloamino-benzylo)-N-fenylo-|3- -amino-propionowego.Temperatura topnienia 87°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-|3-amino-propio- nowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLVII. Kwas N-(2-acetyloamino-5- -chloro-benzylo)-N-fenylo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 155°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuacety- loamino-benzylo) -N-fenylo-|3-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLVIII. Ester metylowy kwasu N- -(5-ch"oro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-(3-chloro- -fenylo)-(3-amino-propionowego, 65 35 40 45 50 55 60 12 Temperatura topnienia 100—101°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-(3-chloro-fenylo),-P-ami- no-propionowego, analogicznie jak w przykladzie IL Przyklad XLIX. Kwas N-(2-acetyloamino-5- -chloro-benzylo) -N-(3-chloro-fenylo)-P-amino- pro- pionowy.Temperatura topnienia 178—179°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylo)-N-(3-chloro-fenylo)-p-amino -propionowego, analogicznie jak w przykladzie II..Przyklad L. Ester metylowy kwasu N-(5-chlo- ro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-(4-chloro-feny- lo)-13-amino-propionowego.Temperatura topnienia 102—103°C. Otrzymuje sie; z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego N-(4-chloro-fenylo)-|3-amino-pro- pionowego, analogicznie jak w przykladzie II .Przyklad LI. Kwas N-(2-acetyloamino-5-chlo- ro-benzylo)-N-(4-chloro-fenylo) -(3-amino-propiono- wy.Temperatura topnienia 196—197°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuace- tyloamino-benzylo)-N-(4-chloro-fenylo) -|3- amino- -propionowego, analogicznie jak w przykladzie II..Przyklad LII. Ester metylowy kwasu N-(5- -chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-m-tolilo -|3- -amino-propionowego.Temperatura topnienia 80—82°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-m-tolilo-(3-amino-pro- pionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LIII. Kwas N-(2-acetyloamino-5- chloro-benzylo)-N-m-tolilo-(3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 151—152°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuace- tyloamino-benzylo)-N-m-tolilo-(3-amino-propiono- wego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LIV. Ester metylowy kwasu N-(5- chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo) -N- p-tolilo-P- amino-propionowego.Temperatura topnienia 80°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i est¬ ru metylowego kwasu N-p-tolilo-|3-amino-propio- nowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LV. Kwas N-(2-acetyloamino-5- chloro-benzyIo)-N-p-tolilo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 184°C. Otrzymuje sie z, estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuacety- loamino-benzylo)-N-p-tolilo-(3-aminoHpropionowegor analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LVI. Kwas N-(2-amino-5-chloro- -benzylo)-N-p-tolilo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 143°C. Otrzymuje sie z. estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuacety- loamino-benzylo)-N-p-tolilo-|3-amino-propionowego^ analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad LVII. Ester metylowy kwasu N-(5- -chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-(3-metoksy- fenylo)-|3-amino-propionowego.Temperatura topnienia 75—77°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-(3-metoksyfenylo)-|3-58573 13 li ^mino-prppionowegp, analogicznie jak w przykla¬ dzie II.Przyklad LVIII. Kwas N-(2-acetyloamino-5- -chloro-benzylp)rN-(3-metoksyfenylo)-|3-amino-pro- pionowy.Temperatura topnienia 134^136°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylo)-N-(3-metoksyfenylo)-|3-ami- no-propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LIX. Kwas N-(2-amino-5-chloro- -benzylp)-N-(3-metoksyfenylo) -(3-amino-propiono- wy.Temperatura topnienia 116—117°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chlorp-2-dwu- acetyloamino-benzylo)-N-(3-metoksyfenylo)-|3-ami- no-propionowegp, analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad LX. Ester metylowy kwasu N-(5- chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-(4-karbome- toksy-fenylo)-|3-amino-propionowego.Temperatura topnienia 162°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro -2- dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-(4-karbometoksy-feny- lo)-[3-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXI. Kwas N-(2-amino-5-chloro- -benzylo)-N-(4-karbometoksy-fenylo) -|3-amino-pro- pionowy.Temperatura topnienia 185°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-chloro-2-dwuacety- loamino-benzylo) -N- (4-karbometoksy-fenylo) -|3- amino-propionowego, analogicznie jak w przykla¬ dzie V.Przyklad LXII. Ester metylowy kwasu N-(5- -chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-cykloheksy- lo-(3-amino-propionowego.Temperatura topnienia 90—91°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-cykloheksylo-p-amino- propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXIII. Kwas N-(2-acetyloamino-5- -chloro-benzylo)-N-cykloheksylo-(3-amino-prapiono- wy.Temperatura topnienia chlorowodorku 240°C.Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5- -chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-cykloheksy- lo-|3-amino-propionowego, analogicznie jak w przy¬ kladzie II.Przyklad LXIV. Kwas N-(2-acetyloamino-5- chloro-benzylo)-N- (|3-fenyloetylo)-|3-amino-propio- nowy.Temperatura topnienia 126°G. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-(|3-fenyloetylo)-(3-amino-pro- pionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXV. Ester metylowy kwasu N-(5- bromo-2-dwuacetyloamino-benzylo) -N- fenylo -p- -amino-propionowego.Temperatura topnienia 144—145°C. Otrzymuje sie z bromku 5-bromo-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-|3-amino-propio- nowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXVI. Kwas N-(2-acetyloamino-5- bromQ-benzylo)-N-fenylo-Pramino-propionowy.Temperatura topnienia 165—167°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(5-bromo-2-dwuace- 5 tyloamino-benzylo) -Nrfenylo-P-amino-propipnowe- go, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXVII. Kwas N-(2-amino-5-bromo- benzylo)-N-fenylo-p-amino-propionowy.Temperatura topnienia 134^136°C. Otrzymuje sie 10 z estru metylowego kwasu N-(5-bromo-2-dwuace- tyloamino-benzylo) -N-fenylo-P-amino-propionowe- go, analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad LXVIII. Ester metylowy kwasu N- (6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-benzylo-P- 15 . . -aminp-propionowego.Temperatura topnienia 118—119°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetylpamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-benzylo-|3-amino-pro- pionowego, analogicznie jak w przykladzie II. 20 Przyklad LXIX. Kwas N-(2-acetyloamino-6- -chloro-benzylo)-N-benzylo-p-amino-propionowy.Temperatura topnienia 144°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(6-chloro-2-dwuacety- 25 loamino-benzylo)-N-benzylo-P-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXX. Ester metylowy kwasu N-(6- -chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N-(3-metoksy- -fenylo)-(3-amino-propionowego. 30 Temperatura topnienia 115—116°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-(3-metoksyfenylo)-|3- amino-propionowego, analpgicznie jak w przykla¬ dzie II. 35 Przyklad LXXI. Kwas N-(2-acetyloamino-6- -chloro-benzylo)-N-(3-metoksyfenylo)-P-amino-pro- pionowy.Temperatura topnienia 128—130°C. Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-(6-chloro-2-dwuace- 40 tyloamino-benzylo)-N-(3-metoksyfenylo)-(3-amino- propionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXXII. Kwas N-(2-acetyloamino-6- _chloro-benzylo)-N-fenylo-(3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 160°C. Otrzymuje sie z 45 bromku 6-chloro -2- dwuacetyloamino - benzylu i estru metylowego kwasu N-fenylo-P-amino-pro- pionowego, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad LXXIII. Kwas Nr(2-amino-6-chlo- ro-benzylo)-N-fenylo-(3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 120°C. Otrzymuje sie z kwasu N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo) -N- fe- nylo-P-amino-propionowegp, analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad LXXIV. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu_ bromo-benzylo)-N-[3-dwumetyloamino-propylo-(l)J- glicyna, bezpostaciowa, jednorodna na chromatogramie cienkowarstwowym, RF = 0,1 (Si02, metanol).Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu oraz estru etylowego N-[3- -o^wumetyloamino-propylo-(l)]-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXV. N-(2-acetyloamino-6-chloro- S5 -benzylo)-N-benzylo-glicyna. 50 55 6015 Temperatura topnienia 175—177°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru etylowego N-benzylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXVI. N-(2-acetyloamino-3-chlo- 5 ro-benzylo)-N-etylo-glicyna, bezpostaciowa jedno¬ rodna na chromatogramie cienkowarstwowym, RF = 0,5 (Si02, metanol).Otrzymuje sie z bromku 3-chloro-2-dwuacetylo- amino-benzylu i estru etylowego N-etylo-glicyny, io analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXVII. N-(2-acetyloamino-5-chlo- ro-benzylo)-N-etylo-glicyna.Temperatura topnienia chlorowodorku 187—188°C.Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwuacetylo- 15 amino-benzylu i estru etylowego N-etylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXVIII. N-(2-acetyloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 222°C. Otrzymuje sie z 20 bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i est¬ ru etylowego N-metylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXIX. N-(2-acetyloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-etylo-glicyna. 25 Temperatura topnienia 142—143°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu ix estru etylowego N-etylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXX. N-(2-acetyloamino-6-chloro- 8° -benzylo)-N-propylo-glicyna.Temperatura topnienia 125—127°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru etylowego N-propylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzieIII. 35 Przyklad LXXXI. N-(2-acetyloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-izopropylo-glicyna.Temperatura topnienia 158—159°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru etylowego N-izopropylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXXII. N-(2-acetyloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-butylo-glicyna.Temperatura topnienia 115—118°C. Otrzymuje sie 45 z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru etylowego N-butylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXXIII. N-(2-acetyloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-izobutylo-glicyna.Temperatura topnienia 190—194°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru etylowego N-izobutylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad LXXXIV. N-(2-acetyloamino-6-chlo- 55 ro-benzylo)-N-fenylo-glicyna.Temperatura topnienia 181—183°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego N-fenylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzieIII. 60 Przyklad LXXXV. 2-hydroksyetylo-amid N- -(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny.' Temperatura topnienia 127—128°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-me- 65 16 tylo-glicyny i etanoloaminy, analogicznie jak w~ przykladzie IV.Przyklad LXXXVI. 2-dwuetyloamino-etylo- amid N-(2-acetyloamino^3,5-dwubromo-benzylo)-N- -metylo-glicyny.Temperatura topnienia 153—154°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-me- tylo-glicyny i 2-dwuetyloamino-etyloaminy, ana¬ logicznie jak w przykladzie IV.Przyklad LXXXVII. Propyloamid N-(2-acety- loamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 171°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny i propyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad LXXXVIII. 3-metoksy-propylo-(l)- -amid N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- -N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 125°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety_ lo-glicyny i l-amino-3-metoksypropanu, analogicz¬ nie jak w przykladzie IV.Przyklad LXXXIX. Alliloamid N-(2-acetylo- amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 166°C. Otrzymuje sie z.-N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-me- tylo-glicyny i alliloaminy, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad XC. P-fluoro-anilid N-(2-acetylo- amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 174^175°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-me- tylo-glicyny oraz p-fluoroaniliny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XCI. Pirydylo-(4)-amid N-(2-acety- loamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-metylo-glicyny oraz 4-amino-piry- dyny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XCII. N,N-szesciometylen-amid N- -(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny.Temperatura topnienia 105°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-mety- lo-glicyny oraz szesciometylenoiminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XCIII. Dwucykloheksyloamid N-(2- -acetyloamino-3, 5-dwubromo-benzylo) -N-metylo- -glicyny.Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-metylo-glicyny oraz dwucyklohek- sylo-aminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XCIV. Benzylo-izopropylo-amid N- -(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny.Bezpostaciowy, jednorodny w trakcie chroma¬ tografii cienkowarstwowej, RF = 0,4 (Si02, chloro¬ form).Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubro- mo-benzylo)-N-metylo-gllcyny oraz benzylo-izopro- pylo-aminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XCV. N-(2-acetyloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-N-[3-metoksy-propylo-(l)]-glicyna.58578 17 18 Bezpostaciowa, jednorodna na chromatogramie cienkowarstwowym, RF = 0,7 (Si02, metanol).Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu i 3-metoksy-propyloaminy-(l), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XCVI. Dwuetyloamid kwasu y-[N- -(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-izopro- pylo]-amino-maslowego.Bezbarwny olej, jednorodny na chromatogramie cienkowarstwowym, RF = 0,6 (Si02, chloroform : : metanol = 5:1).Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5- -dwubromo-benzylu, oraz dwuetyloamidu kwasu Y-izopropyloamino-maslowego, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XCVII. Kwas N-(2-amino-5-bromo- -3-chloro-benzylo)-N-metylo-P-amino-propionowy.Temperatura topnienia 98—100,5°C. Otrzymuje sie z bromku 5-bromo-3-chloro-2-dwuacetylo-amino- -benzylu i estru metylowego kwasu N-metylo-p- -amino-propionowego, analogicznie jak w przykla¬ dzie I.Przyklad XCVIII. Ester metylowy kwasu N- -etylo-N-(5-bromo-3-chloro-dwuacetyloamino-ben- zylo)-|3-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 161—163°C.Otrzymuje sie z bromku 5-bromo-3-chloro-2-dwu- acetylo-amino-benzylu oraz estru metylowego kwa¬ su N-etylo-p-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XCIX. Ester metylowy kwasu N-(5- -bromo -3- chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)-N- -propylo-p-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 200-204°C.Otrzymuje sie z bromku 5-bromo-3-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-propylo-|3-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad C. Kwas N-(2-amino-3-bromo-5- -chloro-benzylo)-N-metylo-|3-amino-propionowy.Temperatura topnienia 102—104°C. Otrzymuje sie z bromku 3-bromo-5-chloro-2-dwuacetyloamino- -benzylu i estru metylowego kwasu N-metylo-|3- -amino-propionowego.Przyklad CI. Ester metylowy kwasu N-etylo- -N-(3-bromo-5-chloro-2-dwuacetyloamino-benzylo)- -P-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 170-173°C.Otrzymuje sie z bromku 3-bromo-5-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylu i estru metylowego kwasu N-etylo-p-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad CII. Ester metylowy kwasu N-(3- -bromo-5-chloro- 2-dwuacetyloamino-benzylo) -N- -propylo-P-amino-propionowego.Temperatura topnienia chlorowodorku 174-176°C.Otrzymuje sie z bromku 3-bromo-5-chloro-2-dwu- acetyloamino-benzylu oraz estru metylowego kwa¬ su N-propylo-P-amino-propionowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad CIII. N-(2-acetyloamino-4-bromo- benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 220—223°C. Otrzymuje sie z bromku 4-bromo-2-dwuacetyloamino-benzylu i 15 20 estru metylowego sarkozyny, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad CIV. Morfolid N-(2-acetyloamino-4- bromobenzylo)-N-metylo-glicyny. 5 Temperatura topnienia 138—140°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-4-bromo-benzylo)-N-me- tylo-glicyny oraz morfiny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CV. Benzyloamid N-(2-acetyloami- !° no-4-bromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 169—171°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-4-br<5mo-benzylo)-N-metylo- -glicyny oraz benzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CVI. N-(2-acetyloamino-5-bromo- -benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 105—108°C. Otrzymuje sie z bromku 5-bromo-2-dwuacetyloamino-benzylu i estru metylowego sarkozyny, analogicznie jak w przykladzie II.Pr'zyklad CVII. Morfolid N-(2-acetyloamino-5 -bromo-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia .151—154°C. Otrzymuje sie 25 z N-(2-acetyloamino-5-bromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny oraz morfiny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CVIII. Benzyloamid N-(2-acetylo- amino-5-bromo-benzylo)-N-metylo-glicyny. 30 Temperatura topnienia 177—178°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-5-bromo-benzylo)-N-metylo- -glicyny i benzyloamidu, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CIX. Morfolid N-(2-acetyloamino- -3,5-dwubromo-benzylo)-N-etylo-glicyny.Temperatura topnienia 138°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-etylo- -glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CX. Benzyloamid N-(2-acetyloamino- -3,5-dwubromo-benzylo)-N-etylo-glicyny.Temperatura topnienia 149°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-etylo- 45 -glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXI. Morfolid N-(2-acetyloamino- -3,5-dwubromobenzylo)-N-butylo-glicyny.Temperatura topnienia 134°C. Otrzymuje sie z 50 N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-buty- lo-glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przy¬ kladzieIV. i Przyklad CXII. Benzyloamid N-(2-acetyloami- no-3,5-dwubromo-benzylo)-N-butylo-glicyny. 55 Temperatura topnienia 106°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-buty- lo-glicyny i benzyloaminy, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CXIII. Morfolid N-(2-acetyloamino- 60 3,5-dwubromo-benzylo)-N-benzylo-glicyny.Temperatura topnienia 102°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-3?5-dwubromo-benzylo)-N-ben- zylo-glicyny i mofoliny, analogicznie jak w przy- 65 kladzie IV. 35 4019 Przyklad GXIV. Ester metylowy N-(2-dwu- acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-fenylo-gli- cyny.Temperatura topnienia 150°C. Otrzymuje sie z gromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubromo-benzylu i chlorowodorku estru metylowego N-fenylo-glicy- ny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad CXV. Kwas N-(2-acetyloamino-3,5- dwubromobenzylo)-N-etylo-|3-amino-propionowy.Bezpostaciowy, jednorodny na chromatogramie cienkowarstwowym, RF = 0,7 (Si02, metanol).Otrzymuje sie z estru metylowego kwasu N-ety- lo-N-(2-dwuacetyloaminb- 3, 5- dwubromo-benzylo).-P-amino-propionowego, analogicznie jak w przy¬ kladzie II.Przyklad CXVI. Morfolid kwasu N-(2-acety- loaminp-3,5-dwubromobenzylo) -N- etylo-P-amino- rpropionpwego.Temperatura topnienia 115°C. Otrzymuje sie z kwasu N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- -N-etylo-p-amino-propionowegp i mprfoliny, .ana¬ logicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CXVII. Morfolid N-(2-acetyloamino- -6-chloro-benzylo.)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 166—167°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXVIII. Benzyloamid N-(2-acetylo- amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 114—115°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i benzyloaminy, analogicznie j,ak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CXIX. Morfolid N-(2-acetyloamino- -6-chloro-benzylo)-N-etylo-glicyny.Temperatura topnienia 141°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-etylo-glicy- ny i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CXX. Benzyloamid N-(2-acetylo- amino-6-chloro-benzylo)-N-etylo-g!icyny.Temperatura topnienia 100—101°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-etylo- -glicyny i benzyloaminy, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CXXI. Morfolid N-(2-acetyloamino- -6-chloro-benzylo)-N-propylo-glicyny.Temperatura topnienia 154—155°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-propylo- -glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXXII. Morfolid N-(2-acetyloamino- -6-chloro-benzylo)-N-izopropylo-glicyny.Temperatura topnienia 170°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-izopropylo- -glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXXIII. Morfolid N-(2-acetyloami- no-6-chloro-benzylo)-N-butylo-glicyny.Temperatura topnienia 94^-95°C. Otrzymuje sie zN-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-butylo-gli- cyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV. 20 Przyklad CXXIV. Morfolid N-(3-acetyl&ami- no-6-chlpro-benzylp)-N-izobutylo-glipyny.Temperatura topnienia 165—166°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chlQrp-benzylo)-N-izoLuty- 5 lo-glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXXV. Morfolid N-(2-acetyloami- no-6-chloro-benzylo)-N-benzylo-glicyny.Temperatura topnienia 117—118°C. Otrzymuje sie 10 z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)TN-benzylo- * glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXXVI. Morfolid N-(2-acetyloami- no-6-chlorobenzylo)-N-fenylo-glicyny. 15 Temperatura topnienia 166—167°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-feny- lo-glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CXXVII. N-(2-acetyloamino-3,5- 20 -dwuchloro-benzylo)-N-(4-metoksy-fenylo)-glicyna.Temperatura topnienia 123—126°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwuchloro-benzy_ lu i estru etylowego N-(4-metoksy-fenylo)-glicyny, analogicznie jak w przykladzie II. 25 Przyklad CXXVIII. N-(2-amino-6-chloro-ben- zylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 104°C. Otrzymuje sie z N-(2-acetyloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-gli- cyny, analogicznie jak w przykladzie VI. 30 Przyklad CXXIX. N-(2-benzoiloamino-6-chlo- ro-benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 150—152°C. Otrzymuje sie z bromku 6-chlorpT2rdwubenzoiloamino-benzylu i estru metylowego sarkozyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad CXXX. N-(2-benzoiloamino-6-chlo- ro-benzylQ)-N-metylo-glicyna. 64 g N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-gli- cyny rozpuszcza sie w 2,5 ml wody z dodatkiem . 140 ml 2 n NaOH. W trakcie mieszania mieszadlem wibracyjnym dodaje sie na raz 39,2 ml chlorku benzoilu, a nastepnie wkrapla 213 ml 2 n NaOH utrzymujac wartosc pH = 10,5. Po uplywie 1 go¬ dziny takiego mieszania zakwasza sie kwasem sol¬ nym do wartosci pH = 1,5 i wytworzony kwas benzoesowy ekstrahuje octanem etylu. Roztwory w octanie etylu przemywa isie 2 n HC1. Polaczone fazy wodne doprowadza sie do wartosci pH = 6 50 za pomoca 4 n NaOH. W trakcie podgeszczania w prózni krystalizuje zadany zwiazek. Saczy sie, przemywa woda, po czym krystalizuje z wody.Temperatura topnienia 150—152°C, zwiazek jest identyczny ze zwiazkiem uzyskanym w przykladzie 55 CXXIX.Przyklad CXXXI. Morfolid N-(2-amino-6- -chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny. . 15,0 g N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- glicyny i 17,5 g 2-hydroksy-l-naftaldehydu gotuje 60 sie w 1 litrze absolutnego etanolu. Wytworzona wode usuwa sie azeotropowo, dodajac suchy etanol w miare oddestylowania azeotropu. Po uplywie 3 godzin pozwala sie na ostygniecie mieszaniny. Wy¬ dzielone zólte krysztaly N-[6-chloro-2-(X-hydroksy- 65 -l-naftQloramino)rbenzylo]-N-metylo-glicyny odsa-58578 21 22 cza sie i przemywa etanolem i metanolem. Tem¬ peratura topnienia 185—187°C (rozklad). 5,9 g N-[6-chloro-2-(l-hydroksy-naftylideno-ami- no)-benzylo]-N-metylo-glicyny rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego chloroformu. W atmosferze azo¬ tu, mieszajac zadaje sie ten roztwór w temperatu¬ rze —10°C 2,2 ml trójetyloaminy i 1,5 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Po 20 minu- * tach w temperaturze —10°C dodaje sie 2,7 ml mor- foliny i pozostawia na okres 1 godziny w tempera¬ turze 20°C w atmosferze azotu. Mieszanina uwal¬ nia sie w prózni od rozpuszczalnika i celem odsz- czepienia grup zabezpieczajacych grupe aminowa miesza sie 1,5 godziny z 70 ml 0,5 n HC1. Ekstra¬ huje sie zregenerowany hydroksynaftaldehyd za pomoca chloroformu. Przez zobojetnienie fazy wod¬ nej za pomoca 35 ml 1 n NaOH uzyskuje sie mor- folid N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicy- ny. Zwiazek odsacza sie i przemywa woda.Temperatura topnienia 116—118°C. (z mieszaniny metanol-woda).Przyklad CXXXII. Morfolid N-(2-benzoilo- amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 122,5—123°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-6-chloro-benzylo)-N-me- tylo-glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CXXXIII. Morfolid N-(6-chloro-2- propionyloamino-benzylo)-N-metylo-glicyny. 2,0 morfolidu N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N- -metylo-glicyny gotuje sie w 50 ml chloroformu z 1 ml bezwodnika propionowego przez okres 1 go¬ dziny pod chlodnia zwrotna. Oziebia sie i rozkla¬ da nadmiar bezwodnika przez dodanie metanolu.Odparowuje sie pod próznia, przeprowadza do chloroformu i przemywa 1 n NaOH i woda. Czer¬ wony roztwór odbarwia sie przez rozbeltanie z ze¬ lem krzemionkowym. Pozostalosc po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika krystalizuje z mieszaniny izopropanol — woda.Temperatura topnienia 86—88°C.Przyklad CXXXIV. Morfolid N-(2-butyrylo- amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Otrzymuje sie z morfolidu N-(2-amino-6-chloro- -benzylo)-N-metylo-glicyny i chlorku kwasu ma¬ slowego, analogicznie jak w przykladzie CXXX.Temperatura topnienia 68—70°C (z mieszaniny izopropanol - woda).Przyklad CXXXV. Morfolid N-(2-benzoilo- amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 122,5—123°C. Otrzymuje sie z morfolidu N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N- metylo-glicyny i chlorku benzoilu, analogicznie jak w przykladzie CXXX. Zwiazek jest identyczny z otrzymanym w przykladzie CXXXII.Przyklad CXXXVI. Morfolid N-(2-benzoilo- amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny. 17,4 g bromku 2-dwubenzoilo-amino-6-chloro- -benzylu i 14,4 g morfolidu sarkozyny gotuje sie w obecnosci 6,4 g trójetyloaminy w 500 ml czte¬ rochlorku wegla 7 godzin pod chlodnia zwrotna.Odsacza sie od wytworzonego bromku trójetylo- amoniowego i przesacz zageszcza do sucha. Celem oczyszczenia morfolidu N-(2-benzoiloamino-6-chlo- 25 ro-benzylo)-N-metylo-glicyny krystalizuje sie z izo- propanolu, po czym z metanolu, przy czym po¬ wstaly morfolid N-benzoilosarkozyny pozostaje w roztworze. 5 Temperatura topnienia 122,5—123°C i jest iden¬ tyczna z temperatura topnienia zwiazków uzyski¬ wanych w przykladach CXXXII i CXXXV. Dzia¬ lajac bezwodnym HC1 w roztworze izopropanolu mozna otrzymac chlorowodorek o temperaturze io topnienia 206—208°C (rozklad).Przyklad CXXXVII. Morfolid N-[2-(p-chloro- -benzoiloamino)-6-chloro-benzylo] -N-metylo-glicy- ny.Temperatura topnienia 126—128°C. Otrzymuje sie 15 z morfolidu N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N-mety-- lo-glicyny i z chlorku p-chloro-benzoilu, analo¬ gicznie jak w przykladzie CXXX.Przyklad CXXXVIII. Morfolid N-[6-chloro-2- -(p-metoksy-benzoiloamino)-benzylo]-N-metylo-gli- 20 cyny.Temperatura topnienia 158—160°C. Otrzymuje sie z morfolidu N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N- -metylo-glicyny i chlorku p-metoksy-benzoilur analogicznie jak w przykladzie CXXX.Przyklad CXXXIX. Morfolid N-(6-chloro-2- nikotynoiloamino-benzylo)-N-metylo-glicyny. 5,53 g kwasu nikotynowego i 6,3 ml trójetylo¬ aminy w 150 ml chloroformu oziebia sie do tem¬ peratury —10°C i zadaje mieszajac 4,36 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Po 20 minu¬ tach w temperaturze —10°C do —5°C zadaje sie roztwór 13 g morfolidu N-(2-amino-6-chlorp-ben- zylo)-N-metylo-glicyny w 50 ml chloroformu. Mie- 35 szanine pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, odsacza od czesci nierozpuszczalnych i przemywa roztworem KHCOs. Wysuszone ekstrak¬ ty eterowe (MgS04) oddestylowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z eteru. Temperatura top- 40 nienia 122°C (z izopropanolu).Przyklad CXL. Morfolid N-(6-chloro-2-izoni- kotynoiloamino-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 136°C. Otrzymuje sie z morfolidu N-(2-amino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- 45 -glicyny i kwasu izonikotynowego, analogicznie jak w przykladzie CXXXIX.Przyklad CXLI. Morfolid JM-etylo-N-(2-ben- zoiloamino-6-chloro-benzylo)-glicyny.Temperatura topnienia 109—111°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwubenzoiloamino-6-chlorobenzy- lu i morfolidu N-etylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie CXXXVI.Przyklad CXLII. Morfolid N-(2-benzoiloami- 55 no-6-chloro-benzylo)-N-izopropylo-glicyny.Temperatura topnienia 125—127°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwubenzoiloamino-6-chlorobenzylu i morfolidu N-izopropylo-glicyny, analogicznie jak w przykladzie CXXXVI. 60 Przyklad CXLIII. Morfolid N-(2-benzoiloami- no-6-chloro-benzylo)-N-fenylo-glicyny.Temperatura topnienia 183—185°C. Otrzymuje sie z bromku 2-dwubenzoiloamino-6-chloro-benzylu i morfolidu N-fenylo-glicyny, analogicznie jak w 65 przykladzie CXXXVI. 50*3 Przyklad CXLIV. Izopropyloamid N-(2-ben- zoiloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyiny.Temperatura topnienia 153—155°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-6-chloro-benzylo)-N-me- tylo-glicyny i izopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CXLV. Benzyloamid N-(2-benzoilo- amino-6-chloro-benzylp)-N-metylo-glicyny.Bezpostaciowy, jednorodny na chromattfgramie cienkowarstwowym, RF=0,75 (Si02, chloroform: : metanol = 19 :1).Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-6-chloro-ben- zyló)-N-metylo-glicyny i benzyloaminy, analogicz¬ nie jak w przykladzie IV. t Przyklad CXLVI. Anilid N-(2-benzoiloamino- -6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 142°C. Otrzymuje sie z N- (2-benzoiloamino-6-chloro-benzylo) -N-metylo- -glicyny i aniliny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CXLVII. Dwuetyloamid N-(2-benzo- ilbamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 98—101°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CXLVIII. N-etylo-N-(2-benzoilo- amino-3,5-dwubromo-benzylo)-glicyna. 268 g N-(2-acetyloamino-3,5-dwubromo-benzylo)- -N-etylo-glicyny gotuje sie z 96 g NaOH w 1500 ml wody przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna.Krystalizujaca przy oziebieniu sól sodowa N-(2- -amino-3,5-dwubromo-benzylo)-N-etylo-glicyny sa¬ czy sie i przemywa dwukrotnie po 100 ml 2 n NaOH. Wilgotny produkt surowy rozpuszcza sie w 2 litrach wody i zadaje kroplami stale mieszajac 83,6 ml chlorku benzoilu, przy czym przy jedno¬ czesnym dodawaniu 2 n NaOH utrzymuje sie war¬ tosc pH = 10,5. Po calkowitym dodaniu odczynni¬ ka zobojetnia sie 6 n HC1 (pH = 6,5) i ekstrahuje pieciokrotnie kazdorazowo 1 litrem chloroformu.Po wysuszeniu i usunieciu rozpuszczalnika w próz¬ ni, pozostaje N-etylo-N-(2-benzoiloamino-3,5-dwu- bromo-benzylo)-glicyna jako nie krystalizujaca spieniona masa. Zwiazek jest jednorodny na chro- matogramie cienkowarstwowym, RF = 0,4 (Si02, chloroform : metanol = 8:2).Przyklad CXLIX. Amid N-etylo-N-(2-benzo- iloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-glicyny.Temperatura topnienia 173—174°C. Otrzymuje sie z N-etylo-N-(2-benzoiloamino-3,5-dwubromo-ben- zylo)-glicyny i stezonego amoniaku, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CL. Izopropyloamid N-etylo-N-(2- benzoiloamino-3,5-dwubromo-benzylo)-glicyny.Temperatura topnienia 170—172°C. Otrzymuje sie z N-etylo-N-(2-benzoiloamino-3,5-dwubromo-ben- zylo)-glicyny i izopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLI. N-(2-benzoiloamino-5-chloro- -benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 147—149°C. Otrzymuje sie z bromku 5-chloro-2-dwubenzoiloamino-benzy- U lu i estru metylowego sarkozyny, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad CLII. Amid N-(2-benzoiloamino-5- -chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny. 5 Temperatura topnienia 155—157°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-5-chloro-benzylo)-N-metyló- -glicyny i stezonego amoniaku, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLIII. Izopropyloamid N-(2-ben-* 10 zoiloamino-5-chlorobenzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 122—124°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-5-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i izopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLIV. Cykloheksyloamid N-(2-ben- zoiloamino-5-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyi»y.Temperatura topnienia 190—192°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-5-chlorobenzylo)-metylo-gli- cyny i cykloheksyloaminy, analogicznie jakwprzy- M kladzie IV. 20 Przyklad CLV. Anilid N-(2-benzoiloamino-5- -chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 157—159°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-5-chloro-benzylo)- N-metylo- 25 -glicyny i aniliny, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad CLVI. Morfolid N-(2-benzoiloamino- -5-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia chlorowodorku 215°C 30 (rozklad). Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-5- -chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny i morfiny, ana¬ logicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLVII. N-(2-benzoiloamino-4-chlo- ro-benzylo)-N-metylo-glicyna. 35 Temperatura topnienia 206—207°C. Otrzymuje sie z bromku 4-chloro-2-dwubenzoiloamino-benzylu i estru etylowego sarkozyny analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad CLVIII. Amid N-(2-benzoiloamino- 40 -4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 131—132°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i stezonego amoniaku, analogicznie jak w przykladzie IV. 45 Przyklad CLIX. Alliloamid N-(2-benzoiloami- no-4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 97—98°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i alliloaminy, analogicznie jak w przykla- 50 dzieIV.Przyklad CLX. Izopropyloamid N-(2-benzoilo- amino-4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyna.Temperatura topnienia 110—111°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i izopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLXI. Cykloheksyloamid N-(2-ben- zoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 138—139°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-6-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLXII. Benzyloamid N-(2-benzoilo- 65 amino-4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.58578 25 26 Temperatura topnienia 141—142°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i benzyloaminy, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad CLXIII. Anilid N-(2-benzoiloamino- -4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 144—145°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- -glicyny i aniliny, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad CLXIV. Morfolid N-(2-benzoiloami- no-4-chloro-benzylo)-N-metylo-glicyny.Temperatura topnienia 95—96°C. Otrzymuje sie z N-(2-benzoiloamino-4-chloro-benzylo)-N-metylo- glicyny i morfoliny, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-amino-chlorow- co-benzyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu w polozeniu 3, 4, 5 lub 6, Rx — atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub al- kenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik hydroksyalkilowy, alkoksyalkilowy, dwual- kiloaminoalkilowy, cykloalkilowy, rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rod¬ nikiem alkilowym, grupa alkoksylowa. nitrowa, karboksylowa lub karbalkoksylowa, dalej R2 ozna¬ cza rodnik aralkilowy, -ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa alkilowa lub alkofcsy- lowa oraz R2 oznacza grupe pirydylowa lub pi- rydyloalkilowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub aminowa ewentualnie podstawiona nizszymi rodnikami alkilowymi o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, rodnikami hydroksyalki- lowymi, alkoksyalkilowymi, cykloalkilowymi, alke- nylowymi, dwualkiloaminoalkilowymi, arylowymi, chlorowcoarylowymi, aralkilowymi lub pirydylo- wymi, przy czym podstawniki grupy aminowej mo¬ ga byc jednakowe lub rózne albo tez R3 oznacza zwiazany poprzez atom azotu ewentualnie podsta¬ wiony nizszymi rodnikami alkilowymi rodnik pi- rolidynowy, piperydynowy, piperazynowy, morfo- linowy lub szesciometylenoiminowy, R4 i R5, ta¬ kie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik acylowy, a n oznacza liczbe 1—3, znamien¬ ny tym, ze halogenek 2-dwuacyloamino-chlorow- co-benzylowy o wzorze 2, w którym Hal i R± ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza acyl, .pod¬ daje sie reakcji z aminokwasem lub jego pochodna o wzorze 3, w którym Ra, R3 i n maja wyzej po¬ dane znaczenie w obecnosci srodka wiazacego chlo- 5 rowcowodór w temperaturze 20—200°C, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego albo chlorowco-2-nitro-benzyloamine o wzorze 4, w którym Hal, Rit R2, R8 i n maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie znanymi 10 metodami, korzystnie za pomoca widoru w obec¬ nosci katalizatora w srodowisku rozpuszczalnika albo 2-acyloamino-chlorowco-benzyloamine o wzo¬ rze 7, w którym Hal, R1} R2 i Ac maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, z chlo- 15 rowcokwasem o wzorze 8, w którym Hal, R8 i n maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku odo- jetrTego rozpuszczalnika w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowcowodór w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal- 20 nika, albo 2-aminobenzyloamine o wzorze 5, w któ¬ rym R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, chlo- chlorowcuje sie 2 molami chloru lub bromu w tem¬ peraturze pokojowej w srodowisku rozpuszczal¬ nika, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 25 1, w którym Hal znajduje sie w polozeniu 3, a Ri oznacza identyczny chlorowiec w polozeniu 5r albo

2. -acyloamino-benzylo-amine o wzorze C, w którym R^ R3, Ac i n maja wyzej podane zna¬ czenie, chloruje sie lub bromuje w srodowisku 30 rozpuszczalnika organicznego ewentualnie w obec¬ nosci katalizatora w temperaturze 50—100°C stosu¬ jac nadmiar chloru lub bromu, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rr ozna¬ cza atom wodoru, a Hal znajduje sie w poloze- 35 niu 5, po czym w przypadku, gdy w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 R3 oznacza grupe inna niz grupa hydroksylowa, grupe te przeprowadza sie znanymi metodami w grupe hydroksylowa a w przypadku gdy R3 oznacza wolna grupe hydroksy- 40 Iowa, grupe te przeprowadza sie znanymi meto¬ dami w grupe alkoksylowa, lub w wolna albo podstawiona grupe aminowa i/lub w przypadku gdy otrzymany zwiazek o wzorze 1 zawiera grupe mono- lub acyloaminowa w polozeniu 2, jedna lub 45 obydwie grupy acylowe odszczepia sie w znany sposób i/lub w przypadku gdy otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 zawiera w polozeniu 2 wolna gru¬ pe aminowa, jeden atom wodoru zastepuje sie grupa acylowa, a nastepnie otrzymany zwiazek 50 o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole z kwasami i/lub zasadami.KI. 12 q, 1/02 58578 MKP C 07 c /' y^cH^\ HaL ^N (CH2)n \ CO— R. WZÓR1 CH-HaL HaL \ Ac HN' \ (CH?)n CO R, WZÓR 2 WZÓR

3 .R2 rrCH^ HaL ^HO, ( CO — R, WZÓR 4KI. 12 q, 1/02 58578 MKP C 07 c /"* .CH—N^ -NH„ (?H2)n CO R, WZ0R 5 /". CH—N^ NHAc (CH2)n CO R„ WZÓR 6 -v .CHr—N /^N Hal Ac HaL CO —R, :(CH2)n WZÓR 7 WZÓR 8 PL