PL57713B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 19.1.1967 (P 118 561) 30.VII.1969 57713 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c .UKD Twórca wynalazku: mgr Alicja Raczka Wlasciciel patentu: Instytuit Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indanu stanowiacych trzeciorzedowe karbinole o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza N-metylopiperydyl lub dwu- alkiloaminoalkil o dwuwartosciowym rodniku al¬ kilowym z lancuchem prostym lub rozgalezionym zawierajacym 3—5 atomów wegla, przy czym azot grupy aminowej moze stanowic ogniwo pierscienia heterocyklicznego, a R2 i R3 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór lub alkil, ich soli oraz produktów ich odwodnienia, w których wia¬ zanie podwójne znajduje sie pomiedzy pierscie¬ niem indanu a podstawnikiem w pozycji 1, lub w pierscieniu indanu. Zwiazki te wylkazuja dzia¬ lanie hamujace na osrodkowy uklad nerwowy i/lub dzialanie antyhistaminowe i/lub dzialanie antyserotoniinowe.Sposób wedlug wynalazku polega na kondensacji indanów o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami ma- gnezoorganicznymi o wzorze ogólnym RiMgX, w którym R2 ma to samo znaczenie, co podstawnik Ri we wzorze 1, a X oznacza chlorowiec.Zwiazek magnezoorganiczny o wzorze RiMgX otrzymuje sie w znany sposób w reakcji Grignar- da w roztworze odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie o charakterze eteru w ewentualnej obecnosci srodka inicjujacego reakcje, np. jodku metylu, po czym bez wyodrebnienia kondensuje sie go z roztworem indanonu w podwyzszonej 10 15 20 25 30 temperaturze. Jako rozpuszczalnik o charakterze eteru stosuje sie zwlaszcza eter etylowy i cztero- wodorofuran. Kondensacje prowadzi sie w tempe¬ raturze 30^150°C przy czym szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymany kompleks magnezoorganiczny po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury okolo 0°C hydrolizuje sie, zazwyczaj przy wartosci pH wiekszej niz 7, najlepiej za pomoca 15—30% roztworu wodnego soli amonowej, zwlaszcza chlor¬ ku amonowego, podczas chlodzenia. Wydzielona przy tym warstwe organiczna oddziela sie, osusza i oddestylowuje rozpuszczalnik, ewentualnie pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt stano¬ wiacy wolna amine oczyszcza sie, zwykle przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem lub przez krystalizacje, przeprowadza w znany sposób w od¬ powiednia sól, np. za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowuje. Mozna równiez surowy produkt przeprowadzic od razu w odpo¬ wiednia sól, która nastepnie oczyszcza sie przez kilkakrotna krystalizacje. Hydrolize mozna takze przeprowadzic w srodowisku kwasnym, przy czym amina wystepuje w postaci soli w roztworze wod¬ nym, z którego mozna ja wyodrebnic w znany sposób. Otrzymane zwiazki sa trzeciorzedowymi karbinolami o wzorze ogólnym 1, wzglednie pro¬ duktami ich samorzutnego odwodnienia.Trzeciorzedowe karbinole o wzorze ogólnym 1 57713s SITU oraz ich sole mozna odwodnic za pomoca znanych srodków dehydratujacych, korzystnie za pomoca chlorków i bezwodników kwasowych oraz za po¬ moca stezonych roztworów kwasów mineralnych.Jako chlorek kwasowy moze* bye staslowsray ehk- rek acetylu w roztworze chlorowcoalkanu (np. chiftfotwiinA) lub. w iroztworze kwasu octowego lodowatego, zas jako bezwodnik kwasowy — bez¬ wodnik kwasu octowego. Jako stezony kwas mi¬ neralny mozna stosowac kwas solny lub siarkowy albo tez nasycony rozljwór cfelopewodioru w aJfco.^ holu.Pfzyktfcd !• Po mieszaniny 4,8 g (0,2 gna- moatomu) magnezu, fcilku krysztalków jodu i 15 ml czterowodorofujanu dodano 0,4 ml jodku metylu i mieszano do zapoczatkowania reakcji (wrzenie miiesizjatnjny, odbarwianie sde roztworu), po czym wkrepftomo roztwór 13,4 g (0,1 naioLa Nrnietylo-4-cMoropiperydyny w 25 ml czterowo- dowfura&u utrzymuje mieszanina w stand* la¬ godnego wrzenia. Nastepnie mieszanine ogrzewano w ciagu 1 godzony pod chlodnica zwrotna, po czym wkroplono roztwór 10,6 g (0,08 mola) 1-Ln- danonu w 25 ml cztcrowodorofuranu^ Po godzinie ogirzewanda W temperaturze wrzenia mieszanine oziebiono do temperatury okolo 0°C i dodiano przT chlodzeniu roztwór 20- g eMforteu ajnenoweg©' w 80 ml wody. Nastepnie oddzielono warstwe wodna, a z warstwy organicznej po wysuszeniu siarczanem magnezowym oódeety^ernssno cztero-* wodorofuran pod normalnym cisnieniem. Pozosta¬ losc destylowano pod zmniejszonym cisnieniem.Frakcje zebrana w granicach temperatur 145— *3$*C przy a&rtienfoi 3 mm Mg rozpuszczono- w suchym eterze etylowymi i dodano eteru wysy¬ canego (^Jorowodwem. Wylsraeony osad chloro¬ wodorku l-(W-^»ety^^^i|ae^Mdleno)-indaiiu od¬ saczono i przeferystattzaw^ano z itóesaaniny efceru etylowego i octanu etylu. Temperatura topnienia czysfcego, zwiaafea Mfc-240fr 0so»pyg.).Fr»yklad W. Do roztworu chlorku N-mety- Io-^.^ip«^yliotnaignezo¥rego w czterowodorofuira- nie, pFzyrza mjagneziu i 13,4 g A*,i mela) N-metylo-4-chkro- pUperydyny w- sposób ©pikany w przykladzie 1, "Wtorojplono w temperaturze wrzenia rnieszaniny rezfewdr 11,0* g (ty&TO motft) 2-n^yl»-l-indaffionu w 20 ml czterowodorofUTiantt. Nastepnie ogroe- wano mieszanine w ciaga. 1 gotteiny w tempera- fcuize wrzenia, oziebiono Ja do temptratrary ofeolo 0°C i' dodana przy chlodzenru roz+wafr* 26* g chlorku amonowego w 80 ral wody. Z oddz^eJoneJ warstwy organicznej* po wysiuszenh* oddeattylowano rozpusz¬ czalnik pod* normalnym* clsni&niem, a pozostalosc coddanp destylacji pod rmniejsaonym cisnieniem.Frakcje, zebrana w* teiwperatofrze *%&*€' przy cis- ftteniu 4 mm Mg; rozpuszczono w sioehytn eterze etylowym, i dodano efcen* wysycanego chlorowodo¬ rem.. Wytracony chteroiwodorek HNnmie*yDf-4- Hcifpe^d^lo)-2Mn^ylo-4ndienu-Cl,2) odteaezenc* i krystaWLowano z ratiesaaniny etanolu i etanu- ety¬ lowego. Temperatura topnienia 3*5—%¥l°Q (koryg.).Przyklad III. Do mieszaniny 4,& g (0,2 gra- moatomu) magnezu, kUku krysztalków jodu i 15 ml czterowodorofuranu dodano 0,4 ml jodku me- 10 20. 25 35 40 45 50 55- 60* tylu i po zapoczatkowaniu jeafceji wioroplonio *Gfl- twór 12,1 g (0,1 mola) N-o^um^yloagróo-l-chlo- ropropanu w 25 ml czt^rowodoir^itoa^u utrzymu¬ jac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia. Na¬ stepnie FftieflaaHftn^ ogrzewano wy ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna, po czym wkroplono ro»t!W rowodorofuoraniu. Po dlalszym godizinjnyna ogrzewa¬ niu mieszanine oziebiono do temperatury okolo 0°C i podczas chlodzenia dodano, roztwór 20 g chlorku anao»o»weg& w 80 ml wody. Z oddzielonej warstwy organicznej po wysuszeniu oddestylowa¬ no rczpuszcjzLatóiik i*d normalnym cisnieniem, a pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Frakcje zebrana w temperaturze 153— 156°C przy cisnieniu lf mm Hg rozpuszczono, w suchym eterze etylowym i dodano eteru wysy- conegpt ^h^oro^roteróm. Wytracony chlorowodo¬ rek 1-hydroksy-l-(-dwumetyloaminopropylo)-inda- nu odsaczono, i ta^ltowana z, rniesszaniiny ace¬ tonu i metanolu. Temperatura topnienia 152— 154°C (koryg.).Mieszanine 2,5fr g (fytt mola) chlorowodorku 1-nydroksy-1.-(N-dlwunTiettylO'aminciparopylo)-indanu, 30 ml chloroformu i 5 ml chlorku acetylu ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin.Nastepnie odparowano z mieszaniny skladniki lot- ne pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszczono w 5 ml etanoiu i do roztworu dodano eteru etylowego. Wytracony chlorowodorek 1-(N- -dwumetyloamLnopropylo)-indenu-(l,2) odsaczono, i przekrystalizowano z acetonu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 150—150,5°C (koryg.).Przyklad IV. Do roztwcru chlorku N-dwu- m^tyloamano-prorpylomagoezoiwegp w czterowodp- roCurajiie, crzyrzadizinegp % 4,8 g (0,2. gramoatp- mu) magnezu \ 12JL (0,1 mola) N-dwumetyloami- nQ-l^W:oroprQjpanu w sposób opisany w przy¬ kladzie IIIj wkrjoplono w temperaturze wrzenia XQZ%w,ós U g (0,C7i5 moia) 2^metylo-l-indanonu w ZQ ml czterowodorofurajnu*. Nasitepnie mieszanine ogrzewano, jeszcze w, ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwegtna^ po, czyim oziebiono Ja djo tempera¬ tury ojtolo, 0PC i, przy chlodzeniu dodano roztwór 2$ g Chlorku amonowego w 80 ml wody. Po od¬ dzieleniu warstwy organicznej, osuszono ja. i od¬ destylowano rozpuszczalnik pod normalnym cjs- nienjiejm, a pozostalosc destylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem obierajac frakcje wrzaca w temperaturze 130—135°C przy cisnieniu 8 mm Hg.Frakcje te rozpuszczono w suchym eterze etylo¬ wym, po Cjzym do roztworu dodano eteru etylowe¬ go wyigyconegp. chlorowodorem. Wytracony chlo¬ rowodorek 1-(N-dwuimetyloaminopropylo)-2-metylo- indenu odsaczono i krystalizowano z mieszaniny eteru naftowego i etanolu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 208^209^0 (korygi.Przyklad V. Reakcje; prowadzono w* sposób opisany w przykladzie IV, po oddzieleniu warst¬ wy organicznej osuszono ja i oddestylofwano- roz- puszcaalnftfr pod* nornialnym cisn-iemei», a pozo¬ stalosc rozpuszczono w 50 ml suchego eteru etylo¬ wego. Po odsaczenia zanieczyszcaeA de p»zesaczu dodano eteru wysyconego chlorowodorem. Wytra¬ cony chlorowodorek l-(N^dwumetyloaminopropy-5 k)~ft^etytatad*mi odaacmio i krystatiawano dwkrotnj* * eoiaaaswiiny eteru naftoareso | eta- ftfttai ittjiskwte produkt q temperatura* topnie¬ nia 208-H209°C (koryg.).Prz.ykta,4 VI. Do. Jtoatwon*. cblorku »-me- tylft^ipi^^lwia^oeaiw*^ w caierowo- dorofuranie, przyrzadzonego i ^ ( (Ojft gjramo- attomu) mapiezu i 13,4 g, (0,1 mola) N-metylor4- -chlorop$pery4yny w sposób opisany w przykla¬ dzie I, wfcroptono w tenoperaturze wrzenia roztwór 1£»8 g (fr,*t mola) z^zMiwumetylo^l-mdteonu w 15 ml caterwpe^ofujram), pa eaym ogrzewano witffUBWi«i v temperaturze mzani* w ciagu 1 flMfetar (k^Mae* do tenwratury oln^ 0°C i dodano podczas chlodzenia roztwór 20 g efelorku amonowego w 80 ml wody. Z oddzielone] warstwy organicznej oddestylowano rozpuszczalnik 1 pozo¬ stalosc krystalizowano z 50% etanolu otrzymujac 1-hydroksy-l-{N-metylo^ipiipelrydylo)-2v2-dlwume- tyiolndan o teimperaturze topnienia 143—144°C (koryg.).Mieszanine 2,& g (0,01 mola) l-hydroksj-l-(N- -inetylo-4^perydylo)-2,2-diwuimetylolndanuJt 30 ml chloroformu i 5 ml chlorku acetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciagu lfc go¬ dzin. Nastepnie odparowano z mieszaniny sklad¬ niki lotne pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc krystalizowano z etanolu otrzymujac chlo¬ rowodorek l-(N-metylo-4^piperylidenoj^,2^dwu- metyloindaniu o temperaturze topnienia 246—249°C (niekoryg.).Przyklad VII. Do roztworu chlorku N-dwu- metyloaminopropylomagnezowego w czterowodoro- turanie, przyrzadzonego z 4,8 g (0,2 gramoatomu) magnezu i 12,1 g (0,1 mola) N-dwumetyloamino-1- -chloropropanu w sposób opisany w przykla¬ dzie III, wkroplono w temperaiturze wrzenia roz¬ twór 12,8 g (0,08 mola) 2,2-dwumetyloindanonu w 25 ml czterowodorofuranu. Nastepnie mieszanine ogrzewano jeszcze w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, po czym oziebiono do temperatury okolo 0°C i podczas chlodzenia dodano roztwór 20 g chlorku amonowego w 80 ml wody. Po oddziele¬ niu warstwy organicznej osuszono ja i oddestylo¬ wano rozpuszczalnik pod normalnym cisnieniem, a pozostalosc destylowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem zbierajac frakcje wrzaca, w temperaturze 156-^1690C przy cisnieniu 3 mm Hg. Otrzyma¬ ny l-hyd«)ksy-i-(N-dwumetyloamy»fprowlo)-2,2- -dwumetyloindanu jest bezbarwna olejem o n£ 1,5290 Mieszanine 2,5 g (0,01 mola) 1-hydroksy-l-(!?<. - dwumetyloaminopropylo) -2, 2-diwumetyloindaa»i^ 30 ml chloroformu i 5 ml chlorku acetylu ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin.Nastepnie odparowano z mieszaniny skladniki lot¬ ne pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszczono w 5 ml etanolu i dodano suchego eteru etylowego. Wytracony osad chlorowodorku 1-(N- -dwumetyloaminopropylLideno)-2,2-dwumetyloinda- nu odsaczono, a nastepnie krystalizowano z octanu etylu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 214^-217°C (nie koryg.).Przyklad VHL 2,5 g (0,01 mola) 1-hydro- ksy-1-(N-metylo-4-ipi|perydylo)-2,&^ 6 nu otrzymane** wedkig apotoba opi*anea)a w przy¬ kladzie VI reapueaceae* w * aal rtcjesnega kwasu aahtego i Hgnwipamo w tenpmtouae mw w ciagu 10 pMliSoL Mtonanirtoi odpeiOTraae de sucha s pod TOnlajnoaym ctfnjeaiam, a pee/inLatai* pxie- kryrfaliwwaae z etanol* uajsJsujae chlorowodorek l-(N-metylo 1 jiiini j lililmn) V rtanwoiilj'Itfnrlnnu c Uaayagnsmtm to&o&mim IM OiMPC (eie taryg.).Przyklad IX. *£ g (9,01 mt*m) f-hgrfkoksy- *° -l-(N-dwoimetyloatninoprop^e^t dipumuljlolnda- nu otizjanamgo wadtag apoeoen apeaeetap w naapeoDago chtocweederant i ojtloummi ir tem- perafcane wswrim w ciagu & pHlilm Mlenanine 19 odparowano do sucha pod naalejenajB* dsnie- niem a pozostalosc przekrystalizowano z octa¬ nu etylu uzyskujac chlorowodorek l-(N-diwu- metyloaminopropylideno)-2,2-dwumetyloindana o temperaturze topnienia 214—217°C (nie koryg.). 20 Przyklad X. 2,5 g (0,01 mola) l-hydroksy- - l-(N-dwumatyloaminopropylo)-2^2-dwumetyloin - tonu otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII rozpuszczono w 30 ml 00% kwasu siarkowego i mieszajac ogrzewano w temperatu- * rze 85—OiP w ciagu 10 godzin; Po oziebieniu roz¬ twór lalkaiizowano za pomoca 20% roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem ety¬ lowym. Ekstrakt eterowy osuszono bezwodnym siarczanem (magnezowym i wysycano gazowym ** chlorowodorem. Wydzielony osad chlorowodorku l- indan*i odsaczono i pizekryfitalizowano z octanu atyltt uzyskujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 214—217°C (nie koryg.). 36 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- danu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza NHznetylopiperydyl lub dwuflUriloaminoal- kil o dlwufwartosciowym rodniku alkilowym z lancuchem prostym lub rozgalezionym zawie¬ rajacym 3—5 atomów wegla, przy czym azot gruwr aminowej moze stanowic ogniwo piers¬ cienia heterocyklicznego, a R2 i Rs moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór lub alkil„ ich soli oraz produktów ich odwod¬ nienia, zajunienny tym, ze indanony o wzorze ogólny** 2, w którym R2 i R3 maja wyzej m fjodtoae znaczenie, kondensuje sie w podwyz¬ szonej temperaturze w roztworze rozpuszczal¬ nika obojetnego ze zwiazkami magnezoorga- nicznymi o wzorze ogólnym RiMgX, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X ozna- 65 cza chlorowiec, po czym otrzymany kompleks imagnezoorganiczny hydrolizuje sie, korzystnie za pomoca stezonego wodnego roztworu chlor¬ ku amonowego, a otrzymana amine po ewen- taalaym przeprowadzeniu jej w sól ewentual- 60 nie odwadnia sie za pomoca srodków dehy- dratujacych.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w temperaturze 30—160°C, korzystnie w temperaturze wrzenia 66 laiaszaniny reakcyjnej.57713 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik obojetny stosuje sie zwia¬ zek o charakterze eteru, ewentualnie w mie¬ szaninie z innym rozpuszczalnikiem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zwiazek o charakterze eteru sitosuje sie eter etylowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako zwiazek o charakterze eteru stosuje sie czterowodorofuran. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek dehydratujacy stosuje sie chlorek kwasowy, np. chlorek acetylu w roztworze chlorowcoalkanu lub w roztworze kwasu oc¬ towego lodowatego. 10 9. 10. 15 Sposób wedlug zastrz. 1,, znamienny tym, ze jaiko srodek dehydratujacy stosuje sie bez¬ wodnik kwasowy, na przyklad bezwodnik kwasu octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek dehydratujacy stosuje sie stezony kwas mineralny. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako stezony kwas mineralny stosuje sie kwas siarkowy o stezeniu wiekszym niz 40%. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako stezony kwas mineralny stosuje sie chlo¬ rowodór w roztworze wodnym lub alkoholo¬ wym. Wzor 2 Lub. Zakl. Graf. zam. 1452. 19.IV.69. 230 PL