Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.IX.1968 55787 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d 54/<*Z Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin-Wedding Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny l Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidyny, a mianowicie pochod¬ nych 2-sulfonamidopirymidyny.Z belgijskiego opisu patentowego nr 602270 wia¬ domo, ze wlasciwosci obnizania zawartosci cukru we krwi maja miedzy innymi 2-benzenosulfon- amido-5-alkoksy-etoksypirymidyny, ewentualnie podstawione w rodniku fenylowym nizszymi rod¬ nikami alkilowymi lub alkoksylowymi i/lub atoma¬ mi chlorowca.Stwierdzono, ze o wiele lepsze wlasciwosci ob¬ nizania zawartosci cukru we krwi maja przy po¬ dawaniu doustnym sulfonamidowe pochodne piry¬ midyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom chlo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nie¬ nasycony dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy w lancuchu jeden lub kilka atomów tlenu, zas R' oznacza atom wodoru albo acyl fizjologicznie dopuszczalnego nizszego lub sredniego alifatycznego kwasu jedno- lub dwu- karboksylowego, albo rodnik aromatycznego lub aralifatycznego kwasu karboksylowego.Wedlug wynalazku pochodne pirymidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w postaci wolnej lub w postaci soli metali alkalicznych, z pochodna piry¬ midyny o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' 20 25 30 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chloru, grupe trójalkiloamoniowa, grupe -NH.N02, -NH-CN lub alkilo-S02-, po czym jezeli R' ozna¬ cza atom wodoru, wolna grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób fizjo¬ logicznie dopuszczalnym, nizszym lub srednim ali¬ fatycznym kwasem jedno- lub dwukarboksylowym, albo aromatycznym lub aralifatycznym kwasem karboksylowym, albo jezeli w otrzymanych pro¬ duktach R' oznacza organiczny rodnik kwasowy, wówczas te grupe estrowa zmydla sie w znany sposób i/lub otrzymane produkty przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicz¬ nymi i/lub organicznymi zasadami.Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku obnizaja zawartosc cukru we krwi.Skutecznosc obnizania poziomu cukru we krwi oraz trwalosc tego dzialania okreslano na króli¬ kach.W opisie patentowym nr 55352 zestawiono wy¬ niki badan przeprowadzonych na królikach przy zastosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w lecznictwie jako wolne zwiaz¬ ki, jako sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nie¬ organicznymi i/lub organicznymi zasadami, taki¬ mi jak na przyklad wodorotlenek sodowy, litowy, wapniowy, amonowy, aminami jak metyloglukami- na, morfolina, piperazyna, etanoloamina i inne, a 5578755787 3 takze w postaci mieszanin wolnych sulfonamidów z odpowiednim kwasnym lub obojetnym weglanem metalu alkalicznego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z dodatkami, nosnikami i substan- 5 cjami poprawiajacymi smak, stosowanymi w far¬ macji galenowej i stosowac je w postaci proszku, tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, w zawiesi¬ nach lub w roztworach.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie 10 ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 17,5 g 2-chloro-5-(/?-hydroksy- etoksy)-pirymidyny i 18 g benzenosulfonamidu so¬ dowego w 250 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Na- ls stepnie oddestylowuje- sie w prózni dwumetylofor- mamid, a pozostalosc traktuje woda. Otrzymany osad oddziela sie i wytraca ponownie kwasem octowym z rozcienczonego amoniaku. Wydzielony surowy produkt przekrystalizowuje sie z etanolu. 20 W ten sposób otrzymuje sie 20 g 2-benzenosulfon- amido-5-(/?-hydroksyetoksy)-pirymidyny o tempe¬ raturze topnienia 147—149°C.Przyklad II. 20 g p-toluenosulfonamiduso¬ dowego i 32 g jodometanolanu 2-dwumetyloamino- 25 -5-(/?-hydroksyetoksy)-pirymidyny w 200 ml to¬ luenu ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie osad i po wysuszeniu na powietrzu rozpuszcza w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego. 30 Przez wytracenie kwasem solnym otrzymuje sie 22 g 2-(4-metylobenzeno-sulfonamidó)-5-(/?-hydro- ksyetoksy-pirymidyny, która po przekrystalizowa- niu z etanolu topnieje w temperaturze 183—185°C.Przyklad III. 22 g 4-chlorobenzenosulfon- 35 amidu sodowego i 20 g 2-nitroamino-5-(^-hydroksy- etoksy)-pirymidyny w 250 ml 2-metoksyetanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni 2-me- toksyetanol, a pozostalosc traktuje woda. Otrzy- ^ many osad rozpuszcza sie dla oczyszczenia w roz¬ cienczonym amoniaku i wytraca kwasem octowym.Po przekrystalizowaniu osadu z etanolu otrzymuje sie 21 g 2-(4-chlorobenzenosulfonamidu)-5-(jff-hy- droksyetoksy)-pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 179—180°C.Przyklad IV. 18 g benzenosulfonamidu so¬ dowego i 26 g 2-metylosulfonylo-5-(^-acetoksyeto- 4 ksy)-pirymidyny rozpuszcza sie w 200 ml dwume¬ tyloformamidu i ogrzewa do temperatury 150°C w ciagu 272 godziny. Nastepnie dwumetyloformamid oddestylowuje sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowe¬ go dla odszczepienia grupy acetylowej i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie roztwór klaruje sie weglem i przez wytracenie kwasem solnym otrzymuje sulfonamid. W celu. oczyszczenia produkt wytraca sie kwasem solnym. z rozcienczonego amoniaku. W ten sposób otrzy¬ muje sie 24 g 2-benzenosulfoamido-5-(/Miydroksy- etoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 147— —149°C. PL PL