Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.VIIL1968 55786 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d 54/K CZYTELNIA Patentowego Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin-Wedding Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidyny, a mianowicie po¬ chodnych 2-sulfonamidopirymidyny.Z belgijskiego opisu patentowego nr 602270 wia- -domo, ze wlasciwosci obnizania zawartosci cukru we krwi maja miedzy innymi 2-benzenosulfori- amido-5-alkoksyetoksy-pirymidyny, ewentualnie podstawione w rodniku fenylowym nizszymi rod¬ nikami alkilowymi lub alkoksylowymi i/lub ato¬ mami chlorowca.Stwierdzono, ze o wiele lepsze wlasciwosci ob¬ nizenia zawartosci cukru we krwi maja przy po¬ dawaniu doustnym sulfonamidowe pochodne piry¬ midyny o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie' atom chloru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, H oznacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony dwuwartosciowy rodnik weglowodo¬ rowy, ewentualnie zawierajacy w lancuchu jeden lub kilka atomów tlenu, zas R' oznacza atom wo¬ doru, albo acyl fizjologicznie dopuszczalnego niz¬ szego lub sredniego alifatycznego kwasu jedno- lub dwukarboksylowego albo acyl aromatycznego albo aralifatycznego kwasu karboksylowego.Wedlug wynalazku pochodne pirymidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których X ma wyzej podane znaczenie, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a Q oznacza atom chlorowca, z pochod- 10 15 20 25 30 nymi pirymidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, zas Y ma znaczenie podane dla R' z tym, ze w przypadku, gdy n = 0 albo oznacza 1, to Y nie oznacza atomu wodoru, po czym otrzymane produkty ewentualnie utlenia sie do pochodnych kwasu sulfonowego, i jezeli R w otrzymanym produkcie o wzorze 1 oznacza atom wodoru, wówczas wolna grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób fizjo¬ logicznie dopuszczalnym nizszym lub srednim ali¬ fatycznym kwasem jedno- lub dwukarboksylowym lub aromatycznym albo aralitycznym kwasem kar- boksylowym, albo jezeli w otrzymanych produk¬ tach R* oznacza acyl, wówczas te grupe estrowa zmydla sie w znany sposób i/lub otrzymane pro¬ dukty przeprowadza w sole z fizjologicznie do¬ puszczalnymi nieorganicznymi i/lub organicznymi zasadami.Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku obnizaja zawartosc cukru we krwi.Skutecznosc obnizania poziomu cukru we krwi oraz trwalosc tego dzialania okreslano na króli¬ kach.W opisie patentowym nr 55352 zestawiono wy¬ niki badan przeprowadzonych na królikach przy zastosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w lecznictwie jako wolne zwiazki 5578655786 jako sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorga¬ nicznymi i/lub organicznymi zasadami, takimi jak na przyklad wodorotlenek sodowy, litowy, wapnio¬ wy, amonowy, aminami, jak . metyloglukamina, morfolina, piperazyna, etanoloamina i inne, a tak¬ ze w postaci mieszanin wolnych sulfonamidów z odpowiednim kwasnym lub obojetnym wegla¬ nem metalu alkalicznego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna.mieszac z dodatkami, nosnikami i sub¬ stancjami poprawiajacymi smak, stosowanymi w farmacji galenowej i stosowac je w postaci pro¬ szku, tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, w za¬ wiesinach lub w roztworach.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 15,5 g 2-amino-5-(/? -hydroksy- -etoksy)-pirymidyny rozpuszcza sie w 60 ml piry¬ dyny i zadaje 18 g benzeno-sulfochlorku. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym pirydyne oddestylowuje w prózni. Pozostalosc po destylacji traktuje sie 100 ml wody, zakwasza kwasem solnym i odsacza powstaly osad. Otrzymany produkt suszy sie na powietrzu i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 20 g 2-benzenosulfonami- do-5-(/ff-hydroksyetoksy)-pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 147—149°C.Przyklad II. 29,5 g 2-benzenosulfonamido- -5-(/?-hydroksyetoksy)-pirymidyny rozpuszcza sie w 250 ml kwasu maslowego do roztworu dodaje 1 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie kwas maslowy, pozostalosc lu¬ guje woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 31 g 2-benzenosulfonamido-5-(/?-butyro- ksyetoksy)-pirymidyny, o temperaturze topnienia 120°C.Przyklad III. 19,7 g 2-amino-5-(/?-acetoksy- etoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 93 °C rozpuszcza sie w 60 ml pirydyny, po czym po do¬ daniu 18 g benzenosulfochlorku miesza w tempe¬ raturze 50°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie miesza¬ lo 15 20 30 35 40 nine reakcyjna wlewa sie do 300 ml wody lodo¬ watej i zakwasza kwasem solnym. Wytracony osad: odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 27 g 2-benzenosulfonamido- -5-(acetoksyetoksy)-pirymidyny o temperaturze- topnienia 130°C. PL PL