Pierwszenstwo: Opublikowano: 20.VI.1968 55352 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d CM^A UKD , , _r Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin-Wedding Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidyny, a mianowicie po¬ chodnych 2-sulfonamidopirymidyny.Z belgijskiego opisu patentowego nr 602270 wia¬ domo, ze wlasciwosci obnizania zawartosci cukru we krwi maja miedzy innymi 2-benzenosulfona- mido-5-alkoksyetoksypirymidyny, ewentualnie podstawione w rodniku fenylowym nizszymi gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi i/lub ato¬ mami chlorowca.Stwierdzono, ze o wiele lepsze wlasciwosci ob¬ nizania zawartosci cukru we krwi maja przy po- dowaniu doustnym sulfonamidowe pochodne piry¬ midyny o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom chloru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R oznacza prosty lub rozgaleziony nasycony lub nienasycony dwuwartosciowy rodnik weglowodo¬ rowy, ewentualnie zawierajacy w lancuchu jeden lub kilka atomów tlenu, a R' oznacza atom wodo¬ ru albo acyl fizjologicznie dopuszczalnego niz¬ szego lub sredniego alifatycznego kwasu jedno- lub dwukarboksylowego albo aromatycznego lub aralifatycznego kwasu karboksylowego.Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze pochodne guanidyny o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z zam¬ knieciem pierscienia z dwualdehydami o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane 10 15 20 25 30 znaczenie i w których grupy aldehydowe moga byc funkcjonalnie przeksztalcane.Jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na przyklad podstawione dwualdehydy kwasu malonowego, które otrzymu¬ je sie przez formylowanie metoda Vilsmeier'a hy- droksyalkoksyacetali o wzorze ogólnym 4, albo 2-alkoksy- lub 2-chlorowco-l,4-dioksacykloalka- nów o wzorze ogólnym 5, lub 1,4-dioksacykloalke- nów-2 o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach R" oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alifatyczny, zawierajacy jeden lub kilka ato¬ mów wegla, Y oznacza nizszy lub sredni rodnik alkilowy, zas Z oznacza nizszy lub sredni rodnik alkoksylowy lub atom chlorowca. 1,4-dioksacyklo- alkeny-2 o wzorze ogólnym 6 formyluje sie takze przy podwójnym wiazaniu przez przylaczenie estru kwasu ortomrówkowego w obecnosci kwasnego katalizatora, jak BF3 lub innych kwasów Lewis'a.Wspomniana wyzej metoda Vilsmeier'a polega na formylowaniu wymienionych zwiazków za po¬ moca N,N-dwupodstawionych formamidów, w obec¬ nosci nieorganicznych chlorków kwasowych jak fosgen, pieciochlorek fosforu lub tlenochlorek fos¬ foru. Otrzymane w ten sposób produkty mozna bez wyosabniania kondensowac z pochodnymi gu¬ anidyny o wzorze ogólnym 2.Jezeli w zastosowanym dwualdehydzie o wzorze ogólnym 3, R' oznacza atom wodoru, wówczas w razie potrzeby wolna grupe hydroksylowa estry- 5535255352 fikuje sie w znany sposób fizjologicznie dopusz¬ czalnym nizszym lub srednim alifatycznym kwa¬ sem jedno- lub dwukarboksylowym, albo aroma¬ tycznym lub aralifatycznym kwasem karboksylo- wym, albo w przypadku, gdy w otrzymanych pro¬ duktach o wzorze 1, R' oznacza acyl kwasu orga¬ nicznego, wówczas; te grupe estrowa zmydla sie w znany sposób iAub otrzymane produkty prze¬ prowadza w odpowiednie sole z fizjologicznie do¬ puszczalnymi nieorganicznymi i/lub organicznymi zasadami.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po¬ chodne z pirymidyny W zaskakujaco prosty spo¬ sób z dostateczna w technice wydajnoscia. Nieo¬ czekiwany okazal sie takze przebieg reakcji, a mianowicie to, ze stosowane reagenty, na przy¬ klad BF3, a zwlaszcza nieorganiczne chlorki kwa¬ sowe umozliwiaja otrzymywanie produktów za¬ wierajacych wolna grupe hydroksylowa w lan¬ cuchu 'bocznym znajdujacym sie w pozycji 5 pier¬ scienia pirymidynowego.Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku obnizaja zawartosc cukru we krwi. To dzialanie uwidocznia sie juz w krót¬ kim czasie po doustnym przyjeciu tych zwiazków 10 15 20 25 i; jest o wiele silniejsze niz w przypadku wspom- nianychJ na poczatku znanych zwiazków. Zaska¬ kujaco niska jest tez toksycznosc wielu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Ma te* tym wieksze znaczenie, ze leki obnizajace zawar¬ tosc cukru we krwi nalezy brac codziennie przez, szereg lat.Srednia dawke smiertelna LD50 w g/kg ciezaru ciala wypróbowano na szczurach po dozylnym sto¬ sowaniu soli sodowych sulfonamidowych pochod¬ nych pirymidyny otrzymanych wedlug wynalazku i okreslono ja wedlug Litchfield'a i Wilcoxon'a (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99/1949).Skutecznosc obnizania poziomu cukru we krwi okreslono na królikach. Badanym zwierzetom nie podawano pokarmu przez 24 godziny i mierzono poczatkowe stezenie cukru we krwi, a nastepnie podawano doustnie wodny roztwór soli sodowej badanej substancji.W przytoczonej tablicy I podano w obu ostat¬ nich kolumnach obnizenie poziomu cukru we krwi u badanych zwierzat po 2 wzglednie po 6 godzinach od spozycia soli sodowej zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, oraz podano równiez LD50 tych zwiazków.Tablica I Zwiazek 2-benzenosulfonamido-5-/p-hydroksy-ot-metylo-n-propoksy/- -pirymidyna 2-benzenosulfonamido-5-/Y-hydroksy-n-butoksy/-pirymidyna 2-benzenosulfonamido-5-/P-hydroksy-n-propoksy/-pirymidyna 2-benzenosulfonamido-5-/|3-hydroksyizopropoksy/-pirymidyna 2-/4-metyl:obenzenosulfonamidoy-5-/Y-hydroksy-n-butoiksy/- -pirymidyna 2-/4-metylobenzenosulfon-amido/-5-/P-hydroksy-n-propoksy/- -pirymidyna 2-/4-metylobenizenosulfonamido/-5-/P-hydroksy-a-metylo-n- -propoksy/-pirymidyna 2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-5-/Y-hydroksy-n-butoksy/- pirymidyna 2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-5-/p-hydroksy-n-propoksy/- pirymidyna v 2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-5-/P-hydroksy-a-metylo-n- propoksy/-pirymidyna LD50 g/kg szczura i.v. 4,3 1,7 3,4 3,0 1,1 2,0 1,7 0,9 0,9 0,9 Dawka mg/kg 125 62 31 125 62 125 62 125 125 62 62 31 125 125 62 31 31 Obnizenie poziomu cukru we krwi króli¬ ków w °/o°/o stezenia poczatkowego po: 2 godzi¬ nach 40 *0 25 47 25 43 29 £4 24 22 k8 18 15 26 28 21 18 6 godzi¬ nach iii- T<9 2* 33 ?0 48 [ 48 35 30 20 43 29 | 29 37 I 37 30 3355352 O tym, ze niektóre sulfonamidy otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku wyrózniaja sie szczegól¬ nie trwala skutecznoscia, swiadcza na przyklad ponizej podane wartosci, ustalone na królikach przy dawce 125 mg/kg, zebrane w tablicy II.Tablica II 6 Z w i a z e k 2-benzenosulfonamido-5-/p- -hydroksyizopropoksy/-pl- rymidyna 2-benzenósulfonamido-5-/p- hydroksy-n-propoksy/-pi- rymidyna Obnizenie pozio¬ mu cukru we krwi w °/Wo ste¬ zenia poczatko¬ wego po uplywie godzin 1 26 42 20 — 32 30 [ — 20 10 15 20 25 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w lecznictwie jako wolne zwiazki, jako sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi i/lub organicznymi zasadami, ta¬ kimi jak na przyklad wodorotlenek sodowy, lito¬ wy, wapniowy, amonowy, aminami, jak metylo- ,0 glukamina, morfolina, piperazyna, etanoloamina i inne, a takze w postaci mieszanin wolnych sul¬ fonamidów z odpowiednim kwasnym lub obojet¬ nym weglanem metalu alkalicznego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku *35 mozna mieszac z dodatkami, nosnikami i substan¬ cjami poprawiajacymi smak, stosowanymi w for¬ macji galenowej i stosowac je w postaci proszku, tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, w zawiesi¬ nach lub w roztworach. 40 Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 36 g dwuetyloacetalu aldehydu P-hydroksyetoksyoctowego rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu, po czym do roztworu wprowa- ** dza w temperaturze pokojowej 60 g fosgenu. Na¬ stepnie wkrapla sie podczas chlodzenia 45 ml dwu- metyloformamidu, oddestylowuje chlorek metyle¬ nu i pozostalosc utrzymuje w ciagu 45 minut w temperaturze 60°C. Mieszanine rozciencza sie 50 nastepnie metanolem i traktuje 50 g benzenosul- foguanidyny, po czym zobojetnia sie metanolowym roztworem metanolanu sodowego i ogrzewa w cia¬ gu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Na koniec oddestylowuje sie metanol i pozostalosc traktuje 55 woda.Wytraca sie przy tym nadmiar benzenosulfogu- anidyny, która odsacza sie i z przesaczu przez zakwaszenie kwasem solnym wytraca sie 50 g 2-benzenosulfonamido-5-/P-hydroksyetoksy/-piry- 60 midyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 147—149°C.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, z 178 g dwuety¬ loacetalu aldehydu p-hydroksyetoksyoctowego i 65 300 g 4-metylobenzenosulfoguanidyny otrzymuje sie 185 g 2-/4-metylobenzenosulfonamido/-5-/P-hy- droksyetoksy/-pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C.Przyklad III. Do roztworu 74,1 g estru trój- etylowego kwasu ortomrówkowego, 1,5 ml zwiazku kompleksowego trójfluorku boru i eteru oraz 1 ml bezwodnego eteru dodaje sie kroplami, mieszajac w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin 43 g p-dio- ksenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej przez 2 godziny, chlodzi w wodzie z lodem i roz¬ ciencza 200 ml eteru. Klarowny roztwór wkrapla sie podczas silnego mieszania do lodowatego 5% roztworu NaOH, a nastepnie ekstrahuje parokrot¬ nie eterem. Po przemyciu wyciagów eterowych 100 ml wody, suszy sie je nad K2C03, odparowuje eter i pozostalosc poddaje frakcjonowanej desty¬ lacji pod cisnieniem obnizonym za pomoca wodnej pompy strumieniowej. Destylujac pod cisnieniem 13 mm slupa rteci i przy temperaturze wrzenia 125—127°C otrzymuje 6ie 68 g 2-etoksy-l,4-dwu- oksano-3-aldehydodwuetyloacetalu. Do 234 g tego zwiazku w 2 litrach etanolu dodaje sie 250 g ben- zenosulfoguanidyny i podczas chlodzenia nasyca sie mieszanine chlorowodorem. Po odstaniu przez noc oddestylowuje sie etanol, pozostalosc traktuje 172 litra wody i alkalizuje amoniakiem. Nastepnie odsacza sie nadmiar benzenosulfoguanidyny i prze¬ sacz zakwasza kwasem solnym. Otrzymuje sie 150 g 2-benzenosulfonamido-5-/P-hydroksyetoksy/- -pirymidyny, która po przekrystalizowaniu z wody topnieje w temperaturze 147—149°C.Przyklad IV. Do roztworu 150 g dwumetylo- formamidu w 1,5 litra CH2C12 wprowadza sie w temperaturze —5°C 100 g fosgenu, a nastepnie chlodzac i mieszajac wkrapla sie 86 g 1,4-dioksa- nu. Mieszanine ogrzewa sie w lazni wodnej do temperatury 60°C, oddestylowujac przy tym chlo¬ rek metylenu, po czym roztwór miesza sie jeszcze przez 45 minut w temperaturze 60°C. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury okolo 20°C dodaje sie 800 ml metanolu oraz 200 g azotanu guanidyny.Roztwór zobojetnia sie roztworem NaOH w me¬ tanolu i dodaje jeszcze dodatkowo 65 g NaOH, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w cia¬ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Sole nieorga¬ niczne odsacza sie na goraco, a po chlodzeniu z przesaczu wykrystalizowuje 95 g 2-amino-5-/P-hy- droksyetoksy/pirymidyny,której temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z etanolu wynosi 126—127°C.Przyklad V. Do 300 g dwumetyloformamidu, chlodzac lodem, dodaje sie 153 g POCl3 i nastep¬ nie, przy dalszym chlodzeniu, wkrapla sie 86 g 1,4-dioksenu. Mieszanine ogrzewa sie do tempe¬ ratury 60°C, przy czym zachodzi egzotermiczna re¬ akcja formylowania. Po 45 minutach chlodzi sie mieszanine do temperatury 20°C i chlodzac roz¬ ciencza 800 ml metanolu, a nastepnie zobojetnia roztworem CHsONa. Po dodaniu 250 g benzenosul¬ foguanidyny i 56 g metanolanu sodowego ogrzewa sie mieszanine w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje metanol podczas mieszania. Pozostalosc traktuje sie 2 litrami wody i nierozpuszczony nadmiar benzenosulfoguanidyny /55352 8 odsacza. Przesacz oczyszcza sie weglem i zakwa¬ sza kwasem solnym. Wytraca sie okolo 180 g 2-benzenosulfonamido-5-/0-hydroksyetoksy/-piry¬ midyny, która po przekrystalizowaniu z wody top¬ nieje w temperaturze 147—149°C.Przyklad VI. Do 132 g 2-etoksydioksanu-l,4 wprowadza sie mieszajac w temperaturze 0°C 208 g PC15 i nastepnie 200 ml dwumetyloformamidu, po czym mieszanine ogrzewa sie powoli do tempera¬ tury 60°C i utrzymuje w tej temperaturze w cia¬ gu 45 minut. Po uplywie tego czasu chlodzi sie do temperatury 20°C, rozciencza 1 litrem meta¬ nolu i dodaje 200 g azotanu guanidyny. Otrzyma¬ ny roztwór zobojetnia sie wkraplajac roztwór me¬ tanolami sodowego i dodaje jeszcze 90 g.tego roz¬ tworu, a nastepnie ogrzewa mieszanine pod chlod¬ nica zwrotna przez 2 godziny. Nieorganiczne sole odsacza sie na goraco, a po ochlodzeniu z prze¬ saczu wykrystalizowuje okolo 100 g 2-amino-5-/0- -hydroksyetoksy/-pirymidyny, która po przekry¬ stalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 126—127°C.Przyklad VII. Do roztworu 150 g dwume¬ tyloformamidu w 1,5 litra CH2C12 wprowadza sie w temperaturze —5°C 100 g fosgenu, po czym wkrapla sie 122 g 2-chlorodioksanu-l,4. Miesza¬ nine ogrzewa sie do temperatury 60°C, przy czym oddestylowuje sie chlorek metylenu, a nastepnie miesza jeszcze przez 45 minut w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury 20°C, rozciencza 1 litrem metanolu i chlo¬ dzac zobojetnia roztworem metanolanu sodowego.Nastepnie wprowadza sie 350 g 4-chlorobenzeno- sulfoguanidyny i 56 g metanolanu sodowego i og¬ rzewa mieszanine przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje podczas miesza¬ nia metanol i pozostalosc traktuje 2 litrami wody.Wytracony nadmiar chlorobenzenosulfoguanidyny odsacza sie, przesacz klaruje weglem i zakwasza kwasem solnym. Otrzymuje sie osad okolo 180 g 2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-5-/p-hydroksyeto- ksy/-pirymidyny, której temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z 2-metoksyetanolu wynosi 179—180°C.Przyklad VIII. Postepujac podobnie jak w przykladzie VII z 178 g dwuetyloacetalu aldehydu P-hydroksyetoksyoctowego i 300 g 4-metylobenze- nosulfoguanidyny otrzymuje sie 185 .g 2-/4-metylo- benzenosulfonamido/-5-/P-hydroksyetoksy/-pirymi- dyny i temperaturze topnienia 183—185°C.Przyklad IX. 12 g l,4-diokseno-3-aldehydu o temperaturze topnienia 43°C, otrzymanego przez przylaczenie estru kwasu ortomrówkowego do 1,4- -dioksenu 1 kwasne zmydlanie posrednio wytwo¬ rzonego 2-etoksy-l,4-dioksanu-3-aldehydodwuety- loacetalu, rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, dodaje 25 g benzenosulfoguanidyny i mieszanine nasyca chlorowodorem. Po 24 godzinach oddestylowuje sie etanol, a pozostalosc traktuje woda. Po odsacze¬ niu wydzielonego osadu i przekrystalizowaniu go z etanolu otrzyiriuje:., sie 22 g 2-benzenosulfonami- do-5-/P-hydroksyetoksy/-pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 147—149°C.Przyklad X. Postepujac w sposób podany w przykladzie IX z 2-benzenosulfonamido-5-/p- ¦hydroksyetoksy/-pirymidyny i kwasu piwalino- wego otrzymuje sie 2-benzenosulfonamido-5-/p-pi- waliloksyetoksy/-pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 158°C. 5 Przyklad XI. Równiez w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X, wychodzac z 2- -benzenosulfonamido-5-/P-hydroksyetoksy/-pirymi- dyny i kwasu benzoesowego, otrzymuje sie 2-ben- zenosulfoamido-5^/P-benzoiloksyetO(ksy/-pirymidyne 10 o temperaturze topnienia 184—185°C.Przyklad XII, 16,30 g 2-benzenosulfonamido- -5-/P-hydroksyetoksy)-pirymidyny rozupszcza sie w 300 ml etanolu i traktuje roztworem 4 g NaOH w etanolu. Po ochlodzeniu odsacza sie osad 15 i pizemywa etanolem. Otrzymuje sie IGTg soli so¬ dowej 2-benzenosulfonamido-5-/p-hydroksyetoksy/- -pirymidyny o temperaturze topnienia 238—240°C.Przyklad XIII. Do roztworu 19 g dwuety¬ loacetalu aldehydu p-hydroksy-n-propoksyoctowe- 20 go (temperatura wrzenia przy 12 mm Hg 111— 115°C) w 100 ml chlorku metylenu wprowadza sie w temperaturze 20—25°C 30 g fosgenu, po czym chlodzac do temperatury ponizej 0°C wkrapla sie 22 g dwumetyloformamidu. Nastepnie oddestylo- 25 wuje sie chlorek metylenu i pozostalosc ogrzewa w ciagu 45 minut do temperatury 60°C. Po ochlo¬ dzeniu rozciencza sie 200 ml metanolu i podczas chlodzenia dodaje 25 g benzenosulfoguanidyny 30 i roztwór 17 g sodu w metanolu. Mieszanine go¬ tuje sie 8 godzin .pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie oddestylowuje metanol i pozostalosc trak¬ tuje woda. Wytracona benzenosulfóguanidyne od- 35 sacza sie i z przesaczu wytraca przez zakwaszenie surowy produkt, z którego przez frakcjonowana krystalizacje z etanolu otrzymano 10 g 2-benzeno¬ sulfonamido-5-/P-hydroksy-n-propoksy/-pirymidy- 40 ny o temperaturze topnienia 187—189°C oraz 10 g 2-benzenosulfonamido-5-/P-hydroksyizopropoksy/- -pirymidyny o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XIII i stosujac p-toluenosulfo- guanidyne otrzymuje sie 18 g 2-p-toluenosulfona- mido-5-/P-hydroksy-n-propoksy/-pirymidyny o temperaturze topnienia 181°C.Przyklad XV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XIII, lecz stosujac p-chlorobenzenosulfqgua- nidyne, otrzymuje sie 19 g 2-p-chlorobenzenosul- fonamido-5-/P-hydroksy-n-propoksy/-pirymidyny o temperaturze topnienia 160—162°C. li.Przyklad XVI. Z 20 g dwuetyloacetalu alde- chydu a-metylo-P-hydroksy-n-propoksyoctowego (temperatura wrzenia przy 12 mm Hg 115—119°C) 60 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIII stosujac benzenosulfóguanidyne, otrzymuje sie 20 g 2-benzenosulfonamido^5-/P-hydroksy a- -metylo-n-propoksy/-pirymidyny o temperaturze 65 topnienia 160—165°C. Produkt sklada sie z dwóch 45 5055352 9 racematów, totez nie ma scisle okreslonej tempe¬ ratury topnienia.Przyklad XVII. Postepujac jak w przykla¬ dzie XIII i wychodzac z toluenosulfoguanidyny i dwuetyloacetalu aldehydu a-metylo-P-hydroksy- 5 -n-propoksyoctowego, otrzymuje sie racemiczna mieszanine 2-p-toluenosulfonamido-5-/p-hydroksy- -a-metylo-n-propoksy/-pirymidyny o temperaturze topnienia 144—145°C.Przyklad XVIII. Równiez w sposób analo- 10 giczny do podanego w przykladzie XIII, z p-chlo- robenzenosulfoguanidyny oraz dwuetyloacetalu al¬ dehydu a-metylo-P-hydroksy-n-propoksyoctowego otrzymuje sie 2-p-chlorobenzenosulfonamidQ-5-/P- -hydroksy-a-metylo-n-propoksyZ-pirymidyne o tern- ^ peraturze topnienia 161—162°C.Przyklad XIX. Z 22 g dwuetyloacetalu al¬ dehydu 4-hydroksy-n-butoksyoctowego ^tempera- tura wrzenia przy 15 mm Hg 140—145°C) oraz 25 g benzenosulfoguanidyny postepujac analogicz- 20 nie do sposobu podanego w przykladzie XII otrzy¬ muje sie 20 g 2-benzenosulfonamido-5-/4-hydro-^ ksy-n-butoksy/-pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 144°C.Przyklad XX. Równiez postepujac jak w ^ przykladzie XIII, z 22 g dwuetyloacetalu alde¬ hydu 3-hydroksy-n-butoksyoctowego (temperatura wrzenia, przy 15 mg Hg 130—135°C) i 25 g benze¬ nosulfoguanidyny otrzymuje sie 2-benzenosulfo- namido-5-/Y-hydroksy-n-butoksy/-pirymidyne o 30 temperaturze topnienia 150°C.Przyklad XXI. Przy uzyciu p-chlorobenze- nosulfoguanidyny i dwuetyloacetalu aldehydu 3- -hydroksy-n-butóksyoctowego otrzymuje sie 2-p- -chlorobenzenosulfonamido-5-/Y-hydroksy-n-buto- 35 ksy/-pirymidyne o temperaturze topnienia 175°C.Przyklad XXII. Z p-toluenosulfoguanidyny i dwuetyloacetalu aldehydu 3-hydroksy-n-butoksy- 10 octowego otrzymuje sie w sposób analogiczny dc* sposobu podanego w przykladzie XIII 2-p-tolue- nosulfonamido-5-/Y-hydroksy-n-butoksy/-pirymidy- ne o temperaturze topnienia 165°C. PL PL