PL53535B1 - - Google Patents

Description

01.VIII.1963 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 10.VII.1967 53535 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d «|ftf UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Helmut Wunderlicht, Andreas Stark, dr Ernst Carstens, prof. dr Hans Fiirst Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiec¬ ka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania nowych 10-dwualkiloaminoalkilo-3, 4-dwuazafenotiazyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 10-dwualkiloaminoalkilo-3,4-dwuazafenotiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza lancuch alkilowy ewentualnie rozgaleziony, a T oznacza grupe dwualkiloaminowa o takich samych lub róznych, nizszych rodnikach alkilowych zawiera¬ jacych 1—3 atomy wegla, które moga takze two¬ rzyc ewentualnie przez polaczenie posrednie z dal¬ szym heteroatomem takim jak atom O lub N, pierscien zamkniety.Dotychczas tego rodzaju zwiazki nie byly zna¬ ne. Zwiazki te sa cennymi srodkami leczniczymi, które znajduja zastosowanie w neurologii. Znane sa jedynie aminoalkilowane jednoazafenotiazyny, a takze aminoalkilowane 2,7-lub 4-5-dwuazafeno- tiazyny, w których w przeciwienstwie do zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, ato¬ my azotu wystepuja w obydwóch pierscieniach fenylowych. Wreszcie znane sa liczne zasady 10-dwualkiloaminoalkilofenotiazynowe które jed¬ nak z powodu braku zasadowych atomów azotu w pierscieniach benzenowych róznia sie znacznie wlasnosciami chemicznymi od zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku rózni sie od znanych metod zarówno wyjsciowymi zwiazkami stosowa¬ nymi od syntezy jak i otrzymywanymi produk¬ tami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez kondensacje dotychczas nie¬ znanych 3,4-dwuazafenotiazyn o wzorze 2, z chlor¬ kami aminoalkilowymi o wzorze Cl-B-T, w któ¬ rym B i T maja znaczenie podane poprzednio, albo z ich solami w obecnosci wodorotlenków po- 5 tasowców.Do kondensacji stosuje sie korzystnie nadmiar wodorotlenków. Na ogól optymalna wydajnosc uzyskuje sie stosujac 2-7 moli wodorotlenków po- tasowców na mol produktu kondensacji. Jako sro- io dowisko reakcyjne stosuje sie organiczne roz¬ puszczalniki, takie jak toluen, benzen, dioksan, aceton itp. Temperature reakcji utrzymuje sie ce¬ lowo miedzy 50° a 150°.Jako skladnik reakcji mozna wprowadzac takze 15 sole zasadowych chlorków, co oczywiscie trzeba uwzglednic dodajac wieksza ilosc wodorotlenku.Nalezy podkreslic interesujacy fakt, ze w spo¬ sobie wedlug wynalazku nie przeszkadza woda powstajaca w trakcie kondensacji, ani tez woda 20 powstajaca podczas wydzielania sie chlorków z ich soli, w przypadku stosowania soli zasadowych chlorków.Nawet dodatkowa woda, która wprowadza sie w czasie kondensacji, na przyklad w celu roz- 25 puszczenia soli zasadowych chlorków, nieoczeki¬ wanie nie wywiera wplywu hamujacego na reak¬ cje kondensacji w procesie wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku rózni sie zatem zasad¬ niczo od wszystkich sposobów jakie dotychczas 30 opisano dla wytwarzania znanych juz aza- lub 5353553535 3 dwuazafenótiazyn. Nadto w literaturze (niemiec¬ kie opisy patentowe nr 1,001,684, 1.095,284 i 1,666,786; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2,789,778) podano we wszystkich przy¬ padkach stosowanie jako srodka kondensujaeegG NaNH2, wskutek czego nastepuje metalizacja aza- lub dwuazafenotiazyh.Zwiazek 3,4-dwuazaferiotiazynowy stosowany ja¬ ko produkt wyjsciowy w kondensacji sposobem w*edlug wynalazku, mozna wytwarzac przez kata¬ lityczne siarkowanie 3-anilinorjifydazyriy.Przyklad I. a) 8,6 g (0,05 mola) 3-anilino- pirydazyny, 3,2 g (0,1 mola) siarki- i 0,5 g jodu miesza sie w 100 ml kolbie kolistej i ogrzewa na lazni metalowej. Przy temperaturze wewnatrz kol¬ by, wynoszacej 150°C rozpoczyna sie wywiazywa¬ nie H2S, które calkowicie ustaje w temperaturze 170°C. Po zakonczeniu glównej reakcji, mieszani¬ ne ogrzewa sie w ciagu 30 minut do temperatury 196—215*C, nastepnie odgazowuje przez 30 minut za pomoca wodnej pompy prózniowej i po pod¬ laczeniu do prózniowej pompy olejowej destyluje na lazni metalowej w temperaturze 315—320°C pod cisnieniefrn 0,5^2,0 tbrów. Pocz^tkowd desty¬ luje zólty, a nastepnie ciemnoczerwony jDfódiikt, natychmiast krzepnacy w chlodnicy powietrznej, który zawiesza sie w metanolu i odsysa.Zólta pozostalosc po przekrystalizowaniu z dwu- metyloformamidu lub flidksanu topnieje w tempe¬ raturze 269—271°C.Wydajnosc: 1,3 g = 130/o (w przeliczeniu na 3-ani- linopirydazyne).CioH7N3S, Ciezar czasteczkowy: 201,25 Analiza: Pierwiastek Qbliczono,/o Znaleziono% C 59,68 59,50/59,67 Ii 3,5i 3,62/ 3,78 N 20,88 20,90/21,08 S 15,93 15,78/15,88 b) 20 g (okolo 0,1 mola) 3,4-dwuazafenotiazyny, SÓ g (okolo 0,35 mola) wodorotlenku potasowca w pastylkach i 500 ml toluenu umieszcza sie w temperaturze pokojowej w i-litrowej trójszyj- nej kolbie i mieszajac ogrzewa do wrzenia na laz¬ ni olejowej. Do wrzacej zawiesiny wkrapla sie za pomoca wkraplacza w ciagu 15 minut 20 g (okolo 0,15 mola) chlorku i[3-dwuetylóamiinoetylu.Juz w krótkim czasie wystepuje silne czerwone zabarwienie, które nastepnie przy osadzeniu sie nalotu z soii na obrzezu kolby,- przechodzi w bru¬ natne. W celu doprowadzenia reakcji do konca ogrzewa sie calosc pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia w ciagu 2—% godzin, Goraca mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 li¬ trów wody, dokladnie miesza i przezroczysta czer- wonobrunatna warstwe toluenu oddziela od wars¬ twy wodnej. Pochodna fenotiazyny ekstrahuje sie przez kilkakrotne wytrzasanie roztworu tolueno- wego z 2 n HG1, w ogólnej ilosci 700 ml, nastep¬ nie wytraca amoniakiem z przezroczystego, czer- wonobrunatnego roztworu w kwasie solnym w trakcie chlodzenia lodem i ponownie rozpuszcza w toluenie. Warstwe toluenowa suszy sie nad swiezo wyprazonym Na2S04, przesacza i zagesz¬ cza pod prózniowa pompa wodna. Otrzymuje sie cierrinoczerwonobrunatna oleista pozostalosc sta¬ nowiaca lO-P-dwuetylo^mirioetylo-S^-dwuazefsrió- tiazyne.Wydajnosc: 26 g = 86,§°/» w przeliczeniu na 3,4- 5 -dwuazafenotiazyne.Zwiazek ten rozpuszcza sie calkowicie, klarow¬ nie w powszechnie stosowanych rozpuszczalnikach organicznych (aceton, alkohol, dioksan, octan, dwu- metyloformamid itd.) i mozna go latwo jprzepro- 10 wadzic w czwartorzedowe sole.DwumetyIdjcfdek 10- (3-dwuetylóamiritie'tylo- 3,4- -dwuazafenotiazyny: Wzór sumaryczny: Ci8H26N4SJ2, ciezar czasteczko¬ wy: 584, 344. Temperatura topnieiiia: 2§0 — 272°C. 15 Analiza: Obliczbno% Znaleziono1/" C 37,00 37,64 H 4,49 4,67 N : 9,59 9,57 S 5,49 5,44 20 Przyklad II. 15 g (ókólb OfilS mola) 3,4- -dwuazafenotiazyny 250 ml toluenu* 75 g (okolo 1,88 mola) technicznego NaOH umieszcza sie w tem¬ peraturze pokojowej w trakcie mieszania w trój- szyjfie'j kdibie i ogrzewa na lctzfii wdflnej do uzy- 25 skariia temperatury wewnatrz kolby 80°C. Po¬ czawszy od temperatury 70°C, gesta zawiesina zmienia zabarwienie z zóltego na czerwono-poma¬ ranczowe.W teniperaturze 80°C wkrarJla sie w ciagu 10 3g minut roztwór 15 g (0,075 mola) chlorowodorku chlorku piperydynoizopropylu (ciezar czasteczkowy: 198,15) (l-piperydyno-2-chloropropan) w 16 ml wo¬ dy, przy czym natychmiast znika pomaranczowe zabarwienie i wraca poczatkowa barwa zólta. 35 Po lO—l5-minutówym mieszaniu nastepuje zhiia- na zabarwienia z brunatnego na ciemnoczerwo¬ ne. Roztwór wówczas nie jest przezroczysty, lecz ma charakter zawiesiny. Miesza sie nastepnie 2 go¬ dziny w temperaturze &0°C, po czym ogrzewa {Jrzez 40 dalsze 2 godziny na wrzacej lazni wodnej (tefnpe- ratura wewnatrz kolby wynosi okolo 98—10d°C).Po uplywie lacznie 4 godzin, zawiesine wylewa sie do 1 litra wody, wytrzasa i przesacza przez filtr spiekowy G3. Odzyskuje sie w ten sposób 45 4 g n:ie£rzereagowariej 3,4-dwuazaferiótiazyny.Czerwona warstwe toluenowa oddziela sie, su¬ szy nad Na2SÓ4 i zageszcza do sucha na wrzacej lazrli wodnej pod próznia uzyskana za pornoca strumieniowej pompy wodnej. Pozostalosc o za- 50 barwieniu czerwonym odznacza sie duza lepkos¬ cia.Wydajnosc l0-(3-piperydyno-izópropylo-3,4-dwu- azafenotiazyny Wynosi 11 g = 61,7% w przelicze¬ niu na przereagowana 3,4-dwuazafenotiazyne. 55 Temperatura wrzenia pod cisnieniem 1 mm Hg wynosi 213—215°C.Dwumetylojodek z absolutnego alkoholu: tempe¬ ratura topnienia 165—1706C CaoH28N,SJa.Przyklad III. 10 g (okolo 0,05 mola) 3,4-dwu- 60 azafenotiazyny, 300 ml toluenu i 20 g (okolo 0,5 mola) technicznego NaOH umieszcza sie w tempe¬ raturze pokojowej w trakcie mieszania w 0,5-li- trowej trójszyjnej kolbie, zaopatrzonej w chlodni¬ ce zwrotna i w wkraplacz, po czym ogrzewa do 65 wrzenia na lazni olejowej. Do .zóltej zawiesiny5 wkrapia eia 10 g l-metylo-4Y-chloropropylopipera- zyny, przy czym mieszanina reakcyjna zabarwia sie coraz silniej na brunatno przy jednoczesnym powstawaniu na obrzezu kolby jasnego nalotu z soli (NaCl). Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, wylewa do okolo 1 litra wody, przesacza przez filtr spie¬ kowy G3 (odzyskujac 2 g nieprzereagowanej 3,4-dwuazafenotiazyny) i brunatna warstwa tolue¬ nu oddziela od wodnego roztworu NaOH.Roztwór toluenowy ekstrahuje sie kilkakrotnie 2 n kwasem solnym, klarowny czerwony roztwór kwasu solnego alkalizuje amoniakiem i wytraco¬ na zasade ponownie rozpuszcza w toluenie, suszy nad Na:S04 i toluen oddestylowuje na wrzacej lazni wodnej pod próznia, uzyskanej za pomoca strumieniowej pompy wodnej.Otrzymuje sie czerwona pozostalosc, o duzej lep¬ kosci w ilosci 9 g stanowiaca 10-(4'-metylopi- perazynylo-l')-Y-propylo)-3,4-dwuazafenotiazyne = = 66,32% w przeliczeniu na przereagowana 3,4-dwu- azafenotiazyne.Ciezar czasteczkowy: 341,49, wzór sumaryczny: Ci8H23N5S. Otrzymany zwiazek wrze pod cisnie¬ niem 1 mm Hg w temperaturze 220—224e€. Pd dluzszym staniu krzepnie i wykazuje temperatu¬ re topnienia 55—59°C.Dwumaleinian C26H3iN5S08.Dwumaleinian wytraca sie w acetonie i po prze- krystalizowanhi z dwumetyloformamidu wykazuje temperature topnienia 179—181°C. 6 Analiza: Obliczano'7' Znaleziono*7' N 12,21 12,49/12,54 S 5,59 5,27/ 5,29 Barwa: pomaranczowa 5 Rozpuszczalnosc: rozpuszczalny w wodzie, bardzo latwo rozpuszczalny w goracej wodzie. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych 10-dwualkiloami- nodwualkilo-3,4-dwuazafenotiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza lancuch alki¬ lowi Ewentualnie rozgaleziony, a T oznacza gfupe dwualkiloaminowa o takich samych lub 15 róznych, nizszych rodnikach alkilowych, o 1—3 atomach wegla, które moga tworzyc pierscien zamkniety, ewentualnie przez polaczenie po¬ srednie z dalszym heteroatomem takim jak atom O lub N, znamienny tym, ze 3,4-dwuazo- 20 fenotiazyne o wzorze 2 kondensuje sie z chlor¬ kami aminoalkilowymi o wzorze ogólnym 1. Cl-B-T, w którym B i T maja znaczenie po¬ dane poprzednio, albo z ich solami w obecnos¬ ci wodorotlenków potasowców, w rozpuszczalni- ** kich takich jak toluen, benzen, aceton, dioksan i ewentualnie w obecnosci wody w tempera¬ turze 50—150°C.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodorotlenki potasowców stosuje sie w nad- ao miarze, korzystnie w ilosci 2—7 moli na 1 mol produktu kondensacji. AKI. 12 p, 4/05 53535 MKP C 07 d WZÓR A N^N"N H WZÓR 2 Lub. Zakl. Graf. Zam. 1485. 30.VI.67. 270 PL