Opublikowano: 15.XII.1964 48707 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d UKD! d ~'Jci Twórca wynalazku: mgr inz. Jan Wojciechowski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirymidyny o dzialaniu terapeutycznym o ogólnym wzorze 1, w którym R-i i f?2 moga byc jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja wolna grupe aminowa, jednopodstawiona grupe aminowa, grupe aminowa dwupodstawiona, pierscien hydrocykliczny zawierajacy azot polaczo¬ ny z czasteczka pirymidyny poprzez atom azotu, lub ewentualnie podstawiona reszte guanidynowa lub hydrazynowa, a f?3 oznacza rodniki alkilowe, al- kiloarylowe lub arylowe, w szczególnosci rodniki etylowe zawierajace w polozeniu /? podstawnik aminowy trzeciorzedowy. Zwiazki te mozna ogólnie nazwac pochodnymi 2,4-dwualkiloamino-6-alkoksy- pirymidynami. Wiekszosc z nich wykazuje dzia¬ lanie na serce i naczynia.Wymienione zwiazki wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy, alkiloarylowy lub arylowy, a w szczególnosci rod¬ nik etylowy, zawierajacy w polozeniu /? podstaw¬ nik aminowy trzeciorzedowy, przy czym reakcje prowadzi sie ogrzewajac uklad do temperatury okolo 250° w obecnosci srodka wiazacego kwas ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika oraz ewentualnie pod cisnieniem.W wielu przypadkach celowe jest stosowac do¬ datek srodków wiazacych kwasy, takich jak wo- 10 25 30 dorotlenek alkaliczny, weglan alkaliczny, alkoho¬ lan alkaliczny lub trzeciorzedowe aminy, lub nad¬ miar reagenta o wzorze R3OH, jezeli jest on od¬ powiedni jako srodek wiazacy kwas.Reakcja moze zachodzic w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnych dla reakcji rozpuszczalników takich jak np. aceton, dioksan, benzen, ksylen lub dwumetyloformamid ewentualnie pod cisnieniem.Jako przyklad zwiazków O ogólnym wzorze 3, które sa odpowiednie do reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 2 mozna wymienic miedzy innymi nastepujace: metanol, etanol, izopropanol, /?--dwu- etyloaminoetanol, fi-dwumetyloaminoetanol, /?-mor- folinoetanol lub ich alkoholany oraz fenol lub fe- nolany alkaliów. • Stosujac sposób wedlug wynalazku otrzymano nastepujace nowe zwiazki, których temperatury topienia ewentualnie temperatury wrzenia i wspól¬ czynniki zalamania swiatla sa nastepujace: 2,4-dwupirydyno-6-izopropoksypirymidyna tem¬ peratura topnienia 44—45°, 2,4-dwumorfolino-6-metoksypirymidyna tempe¬ ratura topnienia 117—118°, 2,4-cwupiperydyno-6-metoksypirymidyna tempe¬ ratura topnienia 69—71°, 2,4-dwumorfolino-"6-izopropoksypirymidyna tem¬ peratura topnienia 102—104°, 2,4-dwupiperydyno- 6- nonoksypirymidyna olej wrzacy w temperaturze 205° przy 0,22 mm Hg nD20 = 1,5175, 4870748707 2,4-dwupiperydyno-6- (/?-dwuetyloamino)-etoksy- pirymidyna, olej wrzacy w temperaturze 197—200° przy 0,006 mm Hg nD^° = 1,5484, 2,4-dwupiperydyno- 6- (/?-morfolino)- etoksypiry- midyna 76—77°, 2,4-dwumorfolino-6- (//-morfolino)-etoksypirymi- dyna 89—90°, 2,4- dwumorfolino-6- (//-dwuetyloamino)- etoksy- pirymidyna, olej wrzacy w temperaturze 215° przy 0,006 mm Hg nD20 = 1,5410.Przyklad I. 2,4-dwumorfolino-6-metoksypi- rymidyna. W 80 ml bezwodnego metanolu rozpusz¬ cza sie 2,3 g sodu (0,1 mola) nastepnie dodaje sie 28,5 g (0,1 mola) 2,4-dwumorfolino-6-chloropirymi- dyny. Mieszanine ogrzewa sie w autoklawie w tem¬ peraturze 180—190° w ciagu 2 godzin. Po ochlodze¬ niu krystalizuje produkt, który odsacza sie i oczy¬ szcza przez krystalizacje z metanolu. Temperatura topnienia 117—118°.Przyklad II. 2,4- dwupiperydyno- 6-(/?- dwu- etyloamino)-etoksypirymidyna. 40 ml dwuetyloaminoetanolu i 11,2 g 2,4-dwupi- perydyno-6-chloropirymidyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia mieszaniny. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 200 ml wody i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie siarczanem sodowym, zateza i otrzymany olej destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc teoretyczna, temperatura wrzenia 197—200° przy 0,006 mm Hg nD20 = 1,5484. PL PL