PL53283B1 - - Google Patents

Description

04.X.1963 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 11.IV.1967 53283 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d UKD k9Jth Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Iftgelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych fenyloamino-1, 3-dwuazacyklopentenów-(2) Stwierdzono, ze cenne wlasciwosci farmaceu¬ tyczne wykazuja nieznane dotychczas podstawio¬ ne fenyloamino^l,3-dwuazacyklopenteny-(2), o ogólnym wzorze 1, w którym reszty Hl9 R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wo¬ dór lub reszty alkilowe o 1—2 atomach wegla, a Z oznacza reszte 2', 6' dwuchloro-6'-metylofe- nylowa, 2/-metylo-4/-chlorofenyIowa, 2'-chloro-4'- -metylofenylowa, 2'chloro-4'-etylofenylo-2'-chlo- ro-6'-etylpfenylowa, 4'-III-rzed.butylo-2'-chloro- fenylowa, 2',6'-dwuchloro-4-metylofenylowa, 2',4'- -dwumetylo-6'-chlorofenylowa, 2',6'-dwumetylo- -4'-chlorofenyIowa lub 2'-trójfluorometyIbfenylo- wa.Wedlug wynalazku powyzsze nowe zwiazki wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób.Sól izotiomocznika o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, R' ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy a X — reszte kwaso¬ wa, poddaje sie reakcji z alkilenodwuamina o wzorze 3, w którym R4 i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie bez rozpuszczalnika przez ogrzewanie substratów re¬ akcji do temperatury 100—200°C. Uzyskuje sie za¬ dawalajaca wydajnosc koncowego produktu. Za¬ sadniczo reakcja moze przebiegac takze w niz¬ szych temperaturach (60—140°C) w obecnosci od¬ powiedniego rozpuszczalnika, korzystnie zawiera¬ jacego grupy polarne, jak woda, nizsze alkohole.Stwierdzono jednakze, ze wtedy trzeba sie liczyc 15 20 25 z dlugim czasem trwania reakcji, jezeli chce sie uzyskac dobre wydajnosci. Przy stosowaniu 2,6- -dwupodstawionych pochodnych fenylowych, na¬ wet dlugie ogrzewanie rozpuszczalnika prowadzi do niewielkiej wydajnosci produktu reakcji. Pro¬ wadzenie reakcji pod zwiekszonym cisnieniem lub przy zastosowaniu jakiegos obojetnego gazu nie przynosi podniesienia wydajnosci.Sól izotiomocznika o wzorze 2 stosowana jako substancje wyjsciowa, otrzymuje sie na przyklad przez ogrzanie w odpowiednio dobranym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w nizszym alkoholu, tio¬ mocznika otrzymanego w znany sposób z odpo¬ wiednio podstawionej aniliny i rodanku amonu (p. Houbeh-Weyl tom IX, str. 887) ze zwiazkiem metylowym, takim, jak na przyklad haloidek me¬ tylowy lub siarczan dwumetylowy.Nowe, podstawione fenyloamino-l,3-dwuazacy- klopenteny-(2) mozna takze otrzymywac wedlug wynalazku przez reakcje pierwszorzedowej aminy o wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie z 2-alkilomerkapto-l,3-dwuazacyklopente- nem-(2) o wzorze 5, w którym Rlf R2 i R' maja wyzej podane znaczenie. Reakcje mozna prowa¬ dzic w obecnosci rozpuszczalnika, lub tez bez niego. Wazny jest przy tym dobór zakresu do¬ statecznie wysokich temperatur, w celu odszcze- pienia tworzacego sie merkaptanu. Zasadniczo od¬ powiednie sa w tym celu temperatury 100—150°C.W odosobnionych przypadkach moze jednak zajsc 5328353283 koniecznosc podgrzania mieszaniny reakcyjnej do temperatury okolo 200°C.Jako substancje wyjsciowe stosuje sie 2-alkilo- merkapto-l,3-dwuazacyklopenteny, które otrzymu¬ je sie w znany sposób na drodze alkilowania od¬ powiednich tiomoczników etylowych (patrz „Or¬ ganie Syntheses t. III str. 394).Inny jeszcze sposób wytwarzania nowych fe- nyloamino-l,3-dwuazacyklopentenów-(2) polega na zamknieciu, droga rozkladu termicznego, pierscie¬ nia podstawionego odpowiednio N-fenylo-N'-((3- -#ftainoetylo)-(tio)-mocznika o wzorze 6, w któ¬ rym R4, R2 i Z maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza siarke lub tlen. Potrzebne do tego substancje wyjsciowe wytwarza sie, poddajac reakcji podstawiony fenyloizo(tio)cyjanian z ety- lenodwuamina (Journal Organie Chemistry tom 24, str. 818, 1959).Otrzymanie pozadanego produktu koncowego jest wedlug wynalazku mozliwe równiez przez ogrzewanie chlorku dwu-(2-keto-l-imidazolidyny- lo)-fosfinowego o wzorze 7 z pierwszorzedowa amina o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w ksylenie, do temperatury okolo 110—180°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa w tej reakcji chlorek dwu-(2-keto-l-imidazolidynylo)- -fosfinowy, otrzymuje sie (patrz Buli. Soc. Chim.France 1961, str. 2114 i nast.) na drodze reakcji odpowiedniego imidazolidyn-1-onu z pieciochlor- kiem fosforu, w chloroformie, w temperaturze 20—40°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic znanymi sposobami w odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi farmaceutycznie dopuszczalnymi takimi jak np. kwas solny lub kwas bromowodorowy, azo¬ towy, octowy, szczawiowy, winowy, kumarowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy lub propio- nowy. Wytwarzanie soli addycyjnych z kwasami jest korzystne w razie potrzeby otrzymywania zwiazków rozpuszczalnych w wodzie, odpowied¬ nich do celów iniekcyjnych.Wedlug wynalazku mozna otrzymac nastepuja¬ ce produkty koncowe lub ich sole: 2-(2/,6,-dwuchlorofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklo- penten-(2),2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2(2-)2'-chloro-6'-metylofeny- lo)-amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2)2-(2'-metylo- -4'-chlorofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2'-chloro-4'-etylofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklo- penten-(2)2-(2'-chloro-6'-etylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2)2-(2'-chloro-4'-III-rzed.bu- tylofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2). 2-(2'-trójfluorometylofenylo)-amino-l,3-dwuazacy- klopenten-(2)l-metylo-2-(2',6'-dwuchlorofenylo)- -amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2). l-metylo-2-(2'-trójfluorometylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2).J-metylo-2-(4'-III-rzed. butylo-2-chlorofenylo)-ami- no-l,3-dwuazacyklopenten-(2). l-metylo-2-(2'-chloro-6'-etylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). l-metylo-2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- ~dwuazacyklopenten-(2). 2-(2/,6/-dwuchlorofenylo)-amino-4-metylo-l,3-dwu- azacyklopenten-(2). 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-4-metylo-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). 5 2-(2,-chloro-6y-etylofenylo)-amino-4-metylo-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). 2-(2',6/-dwuchloro-4-metylofenylo)-amino-l,3-dwu- azacyklopenten-(2). 2-(2/,4/-dwuchloro-6'-metylofenylo)-amino-l,3-dwu- 10 azacyklopenten-(2). 2-(2,,4/-dwumetylo-6'-chlorofenylo)-amino-l,3-dwu- azacyklopenten-(2). 2-(2/,6'-dwumetylo-4/-chlorofenylo)-amino-l,3-dwu- azacyklopenten-(2). 15 Obnizajace cisnienie krwi dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, spraw¬ dzono klinicznie. Przeprowadzenie doswiadczen klinicznych okazalo sie konieczne poniewaz wy¬ niki doswiadczen przeprowadzonych na psach 20 i kotach nie byly jednoznaczne.I tak na przyklad u zdrowych osób poddanych badaniom dawka 0,3 mg 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)- -amino-l,3-dwuazacyklopentanu-(2) wywolala skurczowe obnizenie cisnienia krwi az do 35 mm 25 Hg, które nie minelo calkowicie nawet jeszcze po 24 godzinach. Mniej wiecej takie samo i tylez czasu trwajace obnizenie krwi uzyskano dawka 0,6 mg 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopentanu-(2) oraz dawka 0,6 mg 2- 30 -(2'-chloro-6'-metylofenylo)-amino-l,3-dwuazacy- klopentanu-(2). Nalezy tu zwrócic uwage zwlasz¬ cza na fakt, ze za pomoca zwiazków wytwarza¬ nych wedlug wynalazku mozna uzyskac obnize¬ nie cisnienia krwi takze u zdrowych osób z nor- 35 malnym cisnieniem.Fakt ten jest szczególnie wazny, poniewaz wiek¬ szosc stosowanych terapeutycznie srodków obni¬ zajacych cisnienie krwi nie wykazuje u zdrowych osób z normalnym cisnieniem krwi w ogóle zad- 40 nego dzialania lub tez obnizaja cisnienie tylko w wypadku krancowego przedawkowania. Z do¬ swiadczenia wiadomo, ze do uzytku terapeutycz¬ nego w celu leczenia chorych na nadcisnienie sto¬ suje sie znacznie mniejsze dawki. Na przyklad 45 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklo- penten-(2) zastosowany w orientacyjnych bada¬ niach klinicznych, powoduje juz w dawce 0,15 mg skurczowe obnizenie krwi o przecietnie 45 mm Hg.Dalsza zaleta nowych zwiazków jest ich mala 50 toksycznosc. Wartosc LD50 dla myszy wynosi np. dla 2-(2/,6/-dwuchlorofenylo)-amino-l,3-dwuazacy- klopentenu-(2) 390 mg/kg doustnie lub 127,5 mg/kg podskórnie, dla 2-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-ami- no-l,3-dwuazacyklopentenu-(2) odpowiednio 280 55 lub 102 mg/kg i dla 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)- -amino-l,3-dwuazacyklopentenu-(2) odpowiednio 320 lub 42,5 mg/kg. Z wartosci tych wynika wy¬ jatkowo korzystny, szeroki zakres terapeutyczny, pozwalajacy na bezpieczne indywidualne dawko- 60 wanie nowych zwiazków.Poza tym wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku substancje posiadaja skuteczne dzialanie sedatywne, które mozna stwierdzic juz przy wy¬ zej podanych dawkach, powodujacych obnizenie 65 cisnienia krwi, jednakze wystepujace wyraznie53283 dopiero przy silniejszym dawkowaniu. I tak daw¬ ka 0,2—0,4 mg 2-(2/,6'-dwuchlorofenylo)-amino- l,3-dwuzacyklopentenu-(2) osiaga sie dzialanie sedatywne, utrzymujace sie w ciagu 6 godzin, pod¬ czas gdy w dawkach 1—2 mg dzialanie to utrzy¬ muje sie w ciagu mniej wiecej 30 godzin. Stosu¬ jac 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3-dwu- azacyklopenten-(2) obserwuje sie przy dawkach od 0,6—1 mg 5—8 godzinne dzialanie sedatyw¬ ne — przy 2,4 mg osoby poddane badaniom spaly okolo 19 godzin.Podobnie dziala takze na przyklad 2-(2'-chloro- 6'-metylofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2).Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wywoluja twardy i dlugotrwaly sen, z które¬ go jednakze mozna poddane badaniom osoby kaz¬ dej chwili obudzic. Nowe substancje wykazuja wiec istotna wyzszosc nad zwykle stosowanymi srodkami nasennymi, przede wszystkim nad bar¬ bituranami, w których przedawkowanie, wywo¬ lujace na przyklad sen trwajacy 20—30 godzin prowadzi zawsze w pierwszych godzinach do utraty swiadomosci podobnej prawie do narkozy, z której mozna pacjentów obudzic tylko przy po¬ mocy silnych bodzców i na krótko, a potem sa w stanie ogólnego oszolomienia.Niektóre z zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku maja poza tym dobre dziala¬ nie rozszerzajace naczynia krwionosne.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-(2'-chToro-4'-metylof enylo)- amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2). 43 g tiomocznika (temperatura topnienia 124°C) otrzymanego w znany sposób z 2-chloro-4-mety- loaniliny i rodanku amonu, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna z 20 ml jodku metylu w 200 ml metanolu. Nastepnie rozpuszczal¬ nik odpedza sie w prózni, a pozostaly jodowodo- rek izotiomocznika (73,2 g) ogrzewa sie z 20,4 ml etylenodwuaminy, stale mieszajac w temperatu¬ rze 150—160°C w ciagu mniej wiecej 1/2 godziny, przy czym merkaptan ulatnia sie. Mieszanine re¬ akcyjna rozpuszcza sie w goracym rozcienczonym kwasie octowym, a otrzymany roztwór alkalizuje za pomoca 2-n lugu sodowego. Wytraca sie przy tym wolna zasada, która odsacza sie za pomoca pompy wodnej, wymywa woda i suszy. (Wydaj¬ nosc 10,2 g, temperatura topnienia 142—145°C).Azotan zasady topnieje 162—164°C i jest roz¬ puszczalny w wodzie i w metanolu.Analogicznie do przykladu I wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)-amino-4-metylo-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). Temperatura topnienia chlorowodorku 270—271°C. 2-(2'-metylo-4'-chlorofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2).Temperatura topnienia zasady 133°C, temperatura topnienia chlorowodorku 199—201°C. 2-(2'-chloro-4'-etylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). Temperatura topnienia zasady 124—125°C, temperatura topnienia azota¬ nu 126—127°C.Przyklad II. 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)-ami- no-l,3-dwuazacyklopenten-(2). 16 tiomocznika (temperatura topnienia 149°C) wytworzonego w znany sposób z 2,6-jdwuchloro- 5 aniliny (otrzymanej w sposób opisany w Org.Synth. III 262^-263) i rodanku amonu ogrzewa sie w ciagu 2V2 godzin przed chlodnica zwrotna z 16 g jodku metylu w 150 ml metanolu. Roz¬ puszczalnik odpedza sie w prózni, a pozostaly 10 jodowodorek izotiomocznika (22 g temperatura topnienia 170°C) ogrzewa sie przy stalym mie¬ szaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 130—150°C z malym nadmiarem (120°/o) etyleno¬ dwuaminy, przy czym wydziela sie merkaptan. 15 Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie nastepnie w goracym rozcienczonym kwasie octowym, a otrzymany roztwór alkalizuje 2-n lugiem so¬ dowym. Wytracona tym sposobem zasade odsa¬ cza sie na pompie, wymywa i suszy. Wydajnosc 20 wynosi 4,0 g, temperatura topnienia 130°C, chlo¬ rowodorek — temperatura topnienia 305°C. W spo¬ sób analogiczny do opisanego na przykladzie II wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2-(2'-chloro-6'metylofenylo)-amino-l,3- 25 -dwuazacyklopenten-(2). Temperatura topnienia zasady 143—145°C, temperatura topnienia chloro¬ wodorku 217—220°C. 2-(2'-chloro-4'-III rzed. butylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). 30 Temperatura topnienia zasady 156—158°C, tem¬ peratura topnienia azotanu — 129°C. 2-(2'-chloro-6'-etylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2).Przyklad III. 2-(2'-trójfluorometylofeny- 35 lo)-amino-l,3-dwuazacyklopenten-(2). 20,3 g tiomocznika o temperaturze topnienia 162—163°C otrzymanego w znany sposób z o-trój- fluorometyloaminy i rodanku amonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2V2 godzin z 10 ml 40 jodku metylu w 40 ml absolutnego metanolu. Na¬ stepnie rozpuszczalnik odpedza sie w prózni i 23 g pozostalego po odpedzeniu rozpuszczalnika jodo- wodorku izotiomocznika ogrzewa sie przy stalym mieszaniu do temperatury 150—170°C z 8 ml etyle- 45 nodwuaminy w ciagu 1/2 godziny; ulatnia sie przy tym merkaptan. Po oziebieniu rozpuszcza sie mie¬ szanine reakcyjna w rozcienczonym kwasie sol¬ nym, a roztwór alkalizuje 2-n lugiem sodowym.Wytracajaca sie zasade przeprowadza sie do 50 chloroformu, a do pozostalego roztworu chloro¬ formowego dodaje eterowego roztworu kwasu sol¬ nego. Calkowite wytracenie chlorowodorku osiaga sie przez dodanie dalszych ilosci eteru. Wydajnosc chlorowodorku2-(2/-trójfluorometylofenylo)-amino- 55 l,3-dwuazacyklopentenu-(2) wynosi 6 g. Tempera¬ tura topnienia 196—198?C.Przyklad IV. Azotan l-metylo-2-(2',6'-dwu- chlorofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklopentenu-(2) 16 g tiomocznika o temperaturze topnienia 60 149°C, otrzymanego w znany sposób z 2,6-dwu- chloroaniliny i 16 g jodku metylu ogrzewa sie w 150 ml metanolu w ciagu 2V2 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik odpedza sie w prózni i 22 g pozostalego po odpedzeniu roz- 65 puszczalnika izotiomocznika o temperaturze top-53283 nienia 170°C ogrzewa sie przy stalym mieszaniu do. temperatury 180°C z 11 ml etylenodwuaminy w ciagu okolo 1 godziny, przy czym ulatnia sie merkaptan. Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w wodzie i malej ilosci rozcienczonego kwasu sol¬ nego, a otrzymany roztwór alkalizuje 5-n lugiem sodowym. Wytracajaca sie przy tym zasade od¬ sacza sie za pomoca pompy, wymywa woda i su¬ szy. Wydajnosc wynosi 11 g. Temperatura topnie¬ nia 83°C. Azotan zasady o temperaturze topnienia 226°C jest rozpuszczalny w wodzie i w etanolu.Analogicznie do przykladu IV wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: l-metylo-2-(2/-trójfluorometylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). Temperatura topnienia zasady 58—61°C, temperatura topnienia azotanu 182—183ÓC. l-metylo-2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) Przyklad V. Szczawian 2-(2',4'-dwuchloro- 6'-metylofenylo)-amino-l,3-dwuazacyklopente- nu-(2) 12,5 g 2,4-dwuchloro-6-metyloaniliny (otrzyma¬ nej na drodze chlorowania-o-toluidyny w lodo¬ watym kwasie octowym z chlorkiem zelazowym wedlug Adamsa, Journ. Am. Soc. tom 72, str. 2454), 170 ml wody, 37 ml stezonego kwasu solnego ir-9$}8 rodanku amonu ogrzewa sie w ciagu 7 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Wydajnosc pochod¬ nej tiomocznika, przekrystalizowanej z eteru wy¬ nosi 18 g, temperatura topnienia 183—184°C. 18 g pp^todnej tiomocznika ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 33 g jodku metylu w 300 ml metanolu 3 godzin, po czym rozpuszczalnik odpe- usie w.Apr§?ni, a do pozostalosci dodaje 7 g Cjylenoaw^iaminy i powstala mieszanine ogrzewa, piale. mieszajac w ciagu 1 godziny w temperatu- "Sie przy tym merkaptan. Otrzymana iflfefeanlft^%e^eyjtta rozpuszcza sie w 2-n kwa- 3M*%bln$$tt? ^ewslily roztwór wytrzasa z chloro- ¦fótó^m^^^Atfta1przez wegiel i dodaje amoniaku ro3i^§k&Kft%d&?if& slabo alkalicznego. Nastep- Tfl^zasa<^^%ks^falhuje^^ie chloroformem roztwór o^zai2^^pfggi^^i^cprz€z wegiel i rozpusz- <&m&mdm&$w$j£ wH^hi. Szczawian 2-(2',4'- Q&wQclil(^*^M§^bter^^^mmó-l,3-dwuaza- t^lfl^ii^fi^®^o«r^4ftteJ^c«ie cpo dodaniu do za- sfefyu m&ni&mftte& '*r&fctW6fl2 '^kwafcu szczawiowe¬ gofe%5de4es#ai¥^w^rifti WfwSrlfan«j osbli eterem. Po S^ftifi%«iSlizmteilQ^^ ^fttfBltóhifiJys izopropanolu ioe^a-w^tfa^tó^w^Bos^$5^-ta&ti#eratura top- ine?fla^^ei^-2l39C: r Ana^gioltne^ató Iimsykladu V mozna otrzymac nastepu3^<^-zw^ldh^r < 2"(a^6A^w^£lflbrb*metplofdaylo^amiat^i,3* -dw^a«att^tel(^rite»^ vv b~ S $]fla3il3&$C. 9sijji£i9qms! o s^irxoornoil g 01 Szi«fewa&ns 24^^*dwamelyte-^ehtóP0feriyiQPc^i ^minc-i;3^dwu^iaiykiop6fitenu-(2) i o; teitti^r^ii^ rke^bl)hi!et^Ia^i21^C.£'^:£ ^3^b '¦¦'' rjlcristorn Im 031 Sfcz$w^^2-,#^dwtt^^ ^ «^a^irtó^,^dwlteza«ykB^etase^u^(25 "§ ndm$e*atu^ Tl^ tapfle&la^TB^G; B^L^oornolIon B-AtnlEzozzua 10 25 30 35 40 45 50 55 W 8 Tabletki Przyklad VI. 2-(2/,6/-dwuchlorofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezowy Tabletki Tabletki 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklppenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezowy Tabletki Tabletki Tabletki 0,1 mg 54,9 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg Przyklad VII. 15 2-(2'-6'-dwuchlorofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna 20 stearynian magnezowy 0,4 mg 54,6 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg 0,2 mg 54,8 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg 2-(2'-chloro-4'-metylofenyIo)-amino- -dwuazacyklopenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezowy -1,3- 0,8 mg 54,2 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg 2-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezowy 0,2 mg 54,8 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg 2-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-amino- -dwuazacyklopenten-(2) laktoza skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezowy -1,3- 0,8 mg 54,2 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 90,0 mg Wymienione w przykladach VI i VII skladniki SntSsfcai sie, stosujac jako lepiszcze stearynian magnezowy, po czym tabletkuje je w znany spo- r65 sób za pomoca tabletkarki.53283 9 Krople: (0,1 mg w 1 ml = 20 kropli) 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)-amino-l,3- -dwucyklopenten-(2) ester metylowy kwasu p-benzoesowego ester propylu kwasu p-benzoesowego 0,01 g 0,07 g 0,03 g woda oczyszczona z mineralów ad 100 ml Krople: (0,1 mg w 1 ml = 20 kropli) 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,02 g ester metylowy kwasu p-benzoesowego 0,07 g ester propylu kwasu p-benzoesowego 0,03 g woda oczyszczona z mineralów ad 100 ml Wymienione w przykladzie skladniki miesza sie, po czym krople rozlewa do naczyn stosowanych w obrocie handlowym w aptekach lub w lecz¬ nictwie.Ampulki 2-(2',6'-dwuchlorofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,025 mg chlorek sodowy 18,0 mg woda destylowana ad 2 ml A mp ul"ki 2-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,05 mg chlorek sodowy 18,0 mg woda destylowana ad 2 ml Wymienione w przykladzie skladniki miesza sie i rozlewa do ampulek w postaci gotowych prepa¬ ratów do iniekcji.Czopki 2-(2'-6'-dwuchlorofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,4 mg laktoza 244,6 mg masa czopka ad 1,7 g Czopki 10 15 20 25 30 35 40 45 laktoza masa czopka 10 Czopki 244,2 mg ad 1,7 g 2-(2'-chloro-4'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,8 mg 2-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-amino-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 0,8 mg laktoza 244,2 mg masa czopka ad 1,7 g Wymienione w przykladzie skladniki miesza sie, po czym w znany sposób wytwarza sie czopki. PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenie patentowe . Sposób wytwarzania nowych, podstawionych fe- nyloamino-l,3-dwuazacyklopentenów-(2) o ogólnym wzorze 1, w którym reszty Rlt R2 które moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub rod¬ nik alkilowy 1—2 atomach wegla, a Z oznacza rodnik 2/,6/-dwuchlorofenylowy, 2'-chloro-6'-me- tylofenylowy, 2'-metylo-4'-chlorofenylowy, 2'-chlo- ro-4'-metylofenylowy, 2'-chloro-4'-etylofenyIowy, 2'-chloro-6'-etylofenylowy, 4/-III-rzed. butylo-2'- -chlorofenylowy, 2',6'-dwuchloro-4.-metylofenylo- wy, 2',4'-dwuchloro-6-metylofenylowy, 2',4'-dwu- metylo-6'-chlorofenylowy, 2',6'-dwumetylo-4'-chlo- rofenylowy, lub trójfluorometylofenylowy, zna¬ mienny tym, ze sól izotiomocznika o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, R' ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, a X — reszte kwaso¬ wa, poddaje sie reakcji z alkilenodwuamina o wzo¬ rze 3, w którym !Rlf R2 maja w^zej podane zna¬ czenie ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika korzystnie zawierajacego grupy polarne, lub pierwszorzedowa amine o wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, z l,3-dwuazycyklopentenem-(2) o wzorze 5, w któ¬ rym Rj, R2 maja wyzej podane znaczenie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika lub zwiazek o wzorze 6, w którym RA, R2 i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza siarke lub tlen, pod¬ daje sie pirolizie, albo tez zwiazek o wzorze 7, w którym Rlt R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pierwszorzadowa amina o wzorze 4 w obecnosci rozpuszczalnika takiego jak ksylen i otrzymane zwiazki o wzorze 1 przepro¬ wadza ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami.KI. 12 p, 10/01 53283 MKP C 07 d Z flll— C N Cttt rs — ctt Hi P* W Z 0 R 1. Ntl Z—Ntf— C ttX ^ SR' W Z O I?

2. #N — CH — Ctf* — HHz Hi Ki W Z O K

3. Z — Mtt* W Z O R

4.KI. 12 p, 10/01 53283 MKP C 07 d lliC HC N N \ P' w z ó e

5. tt* C ttC Ntt2 N r* Rf w z d i?

6. c Y Ntt —Z I? i tl C Cllz O p Ci HiC - N ll c N — I?* Ci C O W / Ó I?

7. PL PL PL