PL53007B1 - - Google Patents

Description

LVII.1964 Wielka Brytania 53007 KI. 12 p, 3 Opublikowano: 10.Y.1967 MKP C 07 d $$ UKO Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych oksazolidyny o blokujacym dzialaniu fj-adrenergicznym, majacym zastosowanie w le¬ czeniu lub zapobieganiu chorobom serca takim, jak arytmia serca i angina pectoris.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne oksazolidyny o wzorze 1, w którym R1 oz¬ nacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewentu¬ alnie podstawiony, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy albo arylowy, pierscien B moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma dodatkowymi podstawnikami, a pierscien A jest 5-, 6-, 7- lub 8-czlonowym pierscieniem heterocyklicz¬ nym zawierajacym jeden lub wiecej atomów tlenu, który to pierscien moze byc ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub kilkoma podstawnikami, przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym A, B i R1 maja wyzej podane znaczenie z aldehydem o wzo¬ rze R2.CHO, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki o wzorze (1 mozna ewentualnie przeprowadzic w sole.Reakcje mozna prowadzic w srodowisku rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, np. w etanolu, przy czym mozna ja przyspieszyc lub dokonczyc przez ogrzewanie.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac takze wszelkie mozliwe stereoizomery zwiazku o wzorze 1, a wiec formy optycznie czynne lub race- maty diastereoizomerów wystepujace w przypadku, 10 15 20 25 30 2 gdy w czasteczce znajduje sie wiecej niz jedno centrum asymetrii. Stosowane w opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" i .„nizszy rodnik alkeny¬ lowy" oznaczaja rodniki o nie wiecej niz 6 atomach wegla. Okreslenia, w których nie podaje sie pod¬ stawników, na przyklad „nizszy rodnik alkilowy", dotycza wylacznie odpowiednich rodników niepod- stawionych.Jako podstawiony rodnik alkilowy R1 wymienia sie np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, taki jak n-propylowy, izopropylowy, izobu- tylowy, Il-rzed.-butylowy, III-rzed-butylowy, 1-me- tylobutylowy lub 1-metylooktylowy. Jako podsta¬ wiony rodnik alkilowy wymienia sie równiez rod¬ nik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, podstawiony jednym lub kilkoma grupami hydro¬ ksylowymi lub nizszymi alkoksylowymi na przy¬ klad grupa metoksylowa.Jako podstawiony rodnik aralkilowy R1 wymie¬ nia sie np. rodnik aralkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, np. jed¬ nym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub aral- kilowymi. A zatem jako podstawiony rodnik alki¬ lowy lub aralkilowy, R1 moze oznaczac 2-hydroksy- -1,1-dwumetyloetyl lub l-metylo-3-fenylopropyl.Jako rodnik cykloalkilowy R1 wymienia sie rod¬ nik cykloalkilowy' o nie wiecej niz 10 atomach wegla, taki jak np. cyklopentylowy.Rodnik alkenylowy R1 moze oznaczac np. nizszy rodnik alkenylowy, taki jak rodnik allilowy. Odpo- 5300753007 3 wiednimi ewentualnymi podstawnikami pierscienia B sa np. jeden lub kilka atomów chlorowca, np. chloru lub bromu.Odpowiednimi heteroatomami w pierscieniu he¬ terocyklicznym A sa np. atom azotu lub jeden albo wiecej atomów tlenu. Odpowiednimi ewentualnie dodatkowymi podstawnikami pierscienia heterocy¬ klicznego A sa np. rodniki alkilowe, takie jak me¬ tylowy lub etylowy, grupa ketonowa lub hydroksy¬ lowa albo rodnik o wzorze —CH=CH—CH=CH—, który wraz z reszta etylenowa ( C=C <) w piers- * cleniu heterocyklicznym A tworzy reszte benzeno¬ wa.Odpowiednimi, ewentualnie podstawionymi piers¬ cieniami A i B sa np. 1,4-benzodioksan, 1,3-benzo- dioksol, 3,4-dwuwodoro-l,5-benzodioksepina, 2,3,4,5- -czterowodoro-l,6-benzodioksocyna, ksanton, ksan- ten, 9-hydroksyksanten, l,2-dwuwodoro-l,4-dwume- tylo-2-oksychinolina, 2,3-dwuwodorobenzofuran i chromanon-4.Szczególnie cenna pochodna oksazolidyny wy¬ twarzana sposobem wedlug wynalazku jest 5-(l,4- -benzodioksanylo-5-oksymetylo)-III-rzed.-butylo- -oksazolidyna i jej sole.Jako sole pochodnych oksazolidyny wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku wymienic mozna sole addycyjne z kwasami, np. sole kwasów nieor¬ ganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek lub siarczan albo sole kwasów organicznych np. szczawian, mleczan, winian, octan, salicylan lub cy¬ trynian.Ponizszy przyklad, w którym czesci oznaczaja czesci wagowe objasnia wynalazek, nie ogranicza¬ jac jego zakresu.Przyklad. Roztwór 0,27 czesci 5-(2-hydroksy- -3-III-rzed. butyloaminopropoksy)-l,4-benzodioksa- nu i 2 czesci 40 procentowej formaliny w 20 czes¬ ciach benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w aparacie Dean-Starke'a w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 10 czes¬ ciach eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40— 60°C i roztwór ten odparowuje sie do polowy obje¬ tosci, po czym ochladza sie. Po odsaczeniu go oraz po wyplukaniu osadu eterem naftowym o tempe¬ raturze wrzenia 40—60°C, wysuszeniu go i prze- krystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60;°C, otrzymuje sie 5-(l,4-benzodioksa- 10 20 25 30 35 40 45 nylo-5-oksymetylo-3-III-rzed. butylooksazolidyne o temperaturze topnienia 65—66CC. 5-(3-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropoksy)- -1,4-benzodioksan otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: Roztwór 3 czesci 5-(3-chloro-2-hydroksypropoksy)- -1,4-benzodioksanu i 1,8 czesci III-rzed. butyloami- ny w 12 czesciach etanolu ogrzewa si^ w ciagu 10 godzin w suchym naczyniu w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie naczynie i odparowuje nad¬ miar III-rzed. butyloaminy pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostala zywice wstrzasa sie z 50 czesciami 1 N kwasu solnego i 50 czesciami eteru. Faze wodna wyosobnia sie, dodaje sie 10 czesci 8 N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie mieszanine eterem, a ekstrakt plucze sie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do stanu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z mie¬ szaniny octanu etylowego z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymuje sie 5- -(3-III-rzed.butyloaminopropoksy)-l,4benzodioksan o temperaturze topnienia 7.1—72°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa¬ zolidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewentu¬ alnie podstawiony, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy albo arylowy, pierscien B moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilko¬ ma dodatkowymi podstawnikami, a pierscien A jest 5-, 6-, 7- lub 8-czlonowym pierscieniem he¬ terocyklicznym zawierajacym jeden lub wiecej atomów tlenu, który to pierscien moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B i R1 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze R2.COH, w którym R2 ma wyzej poda¬ ne ^znaczenie, po czym otrzymana pochodna o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika lub rozcienczalnika na przyklad w etanolu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje przyspiesza sie lub doprowadza do konca przez ogrzewanie. wzóv» i A jl &_L O.CH2.CHOH.G£. N*fc1 wróR Z PZG w Pab., zam. 71-67 nakl. 270 egz. f. A-4 PL