PL53003B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 16.1.1964 Wielka Brytania Opublikowano: 26.VI.1967 53003 KI. 12 q, 25 MKP C 07 d Jl ijoo UKD Urzedu Patentowego Polskie) |l8H?fCT#8| L^'6WBJ Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych heterocyklicznych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicznych o blokujacym dzia¬ laniu (3-adrenergicznym i dzieki temu dzialaniu majacym zastosowanie w* leczeniu lub zapobiega¬ niu chorobom serca, takim jak arytmia serca i an¬ gina pectoris.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne heterocykliczne o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oz¬ nacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewentu¬ alnie podstawiony, pierscien B moze byc ewentual¬ nie podstawiony jednym lub kilkoma dodatkowy¬ mi podstawnikami," a pierscien A jest 8-czlonowym pierscieniem heterocyklicznym zawierajacym jako heteroatomy dwa atomy tlenu, który to pierscien moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac takze wszelkie mozliwe stereoizomery zwiazków o wzorze 1, a wiec formy optycznie czynne lub racematy diastereoizomerów wystepujace w przy¬ padku, gdy w czasteczce znajduje sie wiecej niz jedno centrum asymetrii. Stosowane w niniejszym opisie okreslenia „nizszy alkil" i „nizszy alkenyl" oznaczaja rodniki o nie wiecej niz 6 atomach we¬ gla. Okreslenia, w których nie podaje sie podstaw¬ ników, na przyklad „nizszy alkil", dotycza wylacz¬ nie odpowiednich rodników niepodstawionych. 10 15 20 25 30 Jako rodnik alkilowy R1 wymienia sie na przy¬ klad nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, lub izopropylowy, natomiast R2 oznacza na przy¬ klad rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, taki jak n-propylowy, izopropylowy II-rzed. butylowy, III-rzed.-butylowy, 1-metylobutylowy lub 1-metylooktyIowy. Jako podstawiony rodnik alkilowy R2 wymienic mozna np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, podstawiony jednym lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub nizszymi alkoksylowymi, np. grupa metoksylowa.Jako ewentualnie podstawiony rodnik aralkilowy — R2 wymienia sie np. rodnik aralkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, ewentualnie • pod¬ stawiony na przyklad jednym lub kilkoma niz¬ szymi rodnikami alkilowymi lub rodnikami alko¬ ksylowymi. A zatem jako podstawiony rodnik al¬ kilowy lub aralkilowy, R2 moze oznaczac 2-hy- droksy-l,l-dwumetyloetyl lub 1-metylo-3-fenylo- propyl.Jako rodnik cykloalkilowy R2 moze oznaczac na przyklad cykloalkil o najwyzej 10 atomach wegla, taki'jak cyklopentyl.Jako rodnik alkenylowy R2 moze oznaczac nizszy rodnik alkenylowy taki jak rodnik alkilowy. Od¬ powiednimi ewentualnymi podstawnikami piers¬ cienia B sa np. jeden lub kilka atomów chlorowca, np. chloru lub bromu.Pochodne heterocykliczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna nastepnie przeprowadzic 5300353003 W estry np. O-estry — pochodne kwasów o wzorze R3—COOH, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy, ewentualnie podstawio¬ ny, np. rodnik alkilowy lub alkenylowy o najwy¬ zej 20 atomach wegla jak metylowy albo rodnik 5 arylowy o najwyzej 10 atomach wegla, jak feny Io¬ wy oraz sole tych estrów.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze przeprowadzac w pochodne oksazolidyny o wzorze .2, w którym A, B i R2 oznaczaja jak wyzej, a R4 oznacza atom 10 wodoru, rodnik alkilowy lub arylowy, np. nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy oraz sole tych zwiaz¬ ków. , Heterocykliczne pochodne wytwarzane sposobem weidlug wynalazku mozna równiez przeprowadzic 15 wrsele addycyjne z kwasami np. sole kwasów nie¬ organicznych, takie j^ik chlorowodorki, bromowo- dorki, fosforany lub ?siarczany, badz sole kwasów organicznych, takie jak szczawiany, mleczany, wi¬ niany, octany, salicylany lub cytryniany. 20 Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym A i B oznaczaja jak wyzej, a Y oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe — CHOH — CH2X, w której X oznacza atom chlorowca, np. chlor lub brom poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRXR2 25 w którym R1 i R2 oznaczaja jak wyzej.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub roz¬ cienczalniku, np. w etanolu, przy czym mozna ja dogodnie przyspieszyc lub dokonczyc przez ogrze¬ wanie.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku, zwiazek o wzorze 5, w którym A i B ozna¬ czaja jak wyzej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R1 i R2 oznaczaja jak wy¬ zej. Zwiazek o wzorze 6 wytwarza sie in situ, np. z odpowiedniej chlorowcohydryny znanym spo¬ sobem.Wedlug dalszej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie pochodne heterocykliczne, w 4Q którym R2 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewen¬ tualnie podstawiony, z wyjatkiem rodnika benzy¬ lowego i podstawionego benzylowego, przez zhy- drogenolizowanie zwiazku o wzorze 7, w którym A, B i R2 oznaczaja jak wyzej, a R5 oznacza rod¬ nik dajacy sie hydrogenolizowac np. benzylowy lub benzyloksykarbonylowy lub soli tego zwiazku.Reakcje hydrogenolizy prowadzi sie np. za pomo¬ ca wodoru i katalizatora uwodornienia, np. palla¬ du osadzonego na weglu drzewnym, w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku np. w etanolu.' Mozna nastepnie wytwarzac pochodne heterocy¬ kliczne, w których pierscien B jest podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami chlorowcowy- 55 mi, droga chlorowcowania pochodnej heterocy¬ klicznej o wzorze 11, w którym A, R1 i R2 ozna¬ czaja jak wyzej, a pierscien D nie jest podstawio¬ ny w pozycji orto i (albo) para, w stosunku do rodnika hydroksy-amino-propoksylowego. Chlo¬ rowcowanie to prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku np. w kwasie octowym.Ponizszy przyklad, w którym czesci oznaczaja czesci wagowe, objasnia wynalazek nie ograni¬ czajac jegozakresu. 65 30 35 45 50 Przyklad. Roztwór 1,5 czesci 7-(3-chloro-2- -hyjdroksypropoksy)-2,3,4,5-czterowodoro-l,6-benzo- dioksocyny i 0,8 czesci IH-rzed. butyloaminy w 8 czesciach etanolu ogrzewa sie w szczelnym na¬ czyniu w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie naczynie i odparowuje nad¬ miar IH-rzed. butyloaminy i etanolu. Nastepnie wstrzasa sie pozostala zywice z mieszanina 20 czesci IN kwasu solnego i 20 czesci eteru, a faze eterowa usuwa sie. Wodrty roztwór kwasowy alka- lizuje sie przez dodanie 4 czesci 8N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i estrahuje sie za¬ sadowy roztwór eterem. Ekstrakt plucze sie woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezowym i od¬ parowuje do stanu suchego. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w 20 czesciach eteru i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru do zakonczenia wydzielania sie osadu. Po odsaczeniu mieszaniny i przekrysta- lizowahiu osadu z octanu etylowego, otrzymuje sie chlorowodorek 7-(3-III-rzed. butyloamino-2-hydro- ksypropoksy)-2,3,4,5-czterowodo-l,6-benzodioksocy- ny o temperaturze topnienia 118—119°C.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 7-(3-chloro~ -2-hydroksypropoksy)-2,3,4,5-czterowodoro-l,6-ben- zodioksocyne wytwarza sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 3 czesci 7-hydroksy-2,3,4,5-czterowo- doro-l,6-benzodioksocyny, 10 czesci epichlorohydry- ny i 0,1 czesci piperydyny ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 100°C, po czym odparo¬ wuje sie nadmiar epichlorohydryny pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostaly olej wstrzasa sie z mie¬ szanina 40 czesci chloroformu i 13 czesci stezone¬ go kwasu .solnego i warstwe wodna usuwa sie.Po wymyciu roztworu woda, wysuszeniu go bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i odparowaniu do stanu suchego, otrzymuje sie oleista 7-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy)-2,3,4,5-czterowodoro-l,6-ben- zojdioksocyne. 7-hydroksy-2,3,4,5-czterowodoro-l,6-benzodiokso- cyne wytwarza sie w nastepujacy sposób: 284 czesci 1,4-dwubromobutanu dodaje sie do mieszanego roztworu 74 czesci pirogalolu i 65,4 czesci wodorotlenku potasowego w 350 czesciach suchego etanolu w temperaturze otoczenia. Po uspokojeniu sie wstepnej reakcji egzotermicznej, miesza sie mieszanine i ogrzewa w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Na¬ stepnie ochladza se mieszanine i odsacza, a prze¬ sacz odparowuje sie do stanu suchego. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 400 czesciach eteru i plucze sie roztwór czterokrotnie po 250 czesci wody. Ete¬ rowy roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem magnezowym, odparowuje sie eter, a pozostaly olej destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i wy¬ osobnia sie frakcje o temperaturze wrzenia 138°— 142°C pod cisnieniem 0,8 mm Hg. Frakcje te mie¬ sza sie z 300 czesciami benzenu, a stracony osad pdsacza sie i usuwa. Przesacz odparowuje sie w celu usuniecia benzenu, a uzyskany osad ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 600 czesciami eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60°—80°C. Po zdekantowaniu ekstraktu z substancji nierozpusz¬ czalnej, ochlodzeniu go i wyosobnieniu osadu, otrzymuje sie 7-hydroksy-2,3,4,5-czterowodoro-l,6- -benzodioksocyne o temperaturze 64°—65°C.5 PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych heterocyklicz¬ nych o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wojdoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aral- kilowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony, pierscien B moze byc ewentual¬ nie podstawiony jednym lub kilkoma dodatko¬ wymi podstawnikami, a pierscien A jest 8-czlo- nowym pierscieniem heterocyklicznym zawiera¬ jacym dwa atomy tlenu, który to pierscien moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze —CHOH—CH^, w którym X oznacza atom chlorowca korzystnie chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHR!R2, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika lub rozcienczalnika, np. w etanolu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze reakcje przyspiesza sie przez ogrzewanie.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna ty;m, ze zwiazek o wzorze 5, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re- Dokonano irzech poprawek, ^^*'V 6 akcji ze zwiazkiem epoksydowym o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 poddaje sie zwiazek epoksydowy wytwarzany in situ z od¬ powiedniej chlorowcohydryny.
6. 6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy, cyklo¬ alkilowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony z wyjatkiem rod¬ nika benzylowego, poddaje sie hydrogenolizie zwiazek otfeprze-7, w którym A, B i R2 maja wyzej podane ^haczenie, a R5 oznacza rodnik dajacy sie hydrogenolizowac, lub sól tego zwiazku.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrogenolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R5 oznacza rodnik benzylowy lub benzyloksykarbonylowy.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 6 i 7, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie na drodze katali¬ tycznego uwodornienia np. w obecnosci palladu osadzonego na weglu drzewnym.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. eta¬ nolu.KI. 12 q, 25 53003 MKP C 07 d 1c?. A B -\ O.CH2.GHOH.CH2 NR/R/ WZÓR. 1 C L^ V WZÓR Z ch2— crCh2nrV : a 5-Uoh WZÓR. 5 2^5 \ A jl sttochz^oh.ch2nCr: AB 4-O.CH2^ wzdp. 7 WZCR, 3 -CH _LCH£ , A /» 2 D -^. O.CHf .CHORC^NRR WZÓR 4 wzcte s PZG w Pab., zam. 70-G7 nakl. 270 egz. f. A-4 L PL