PL47446B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych czterohydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ki oznacza wodór lub gru¬ pe alkilowa, taka Jak metylowa, etylowa n-pro- pylowa, izobutylowa, jedna z grup K2 i R ozna- cza grupe metoksylcwa, a druga wodór lufo gru¬ pe metoksylowa lub tez obie grupy Rj i R3 oznaczaja lacznie grupe metylenodwuoksylowa, a n liczbe 1 luib 2 oraz soli tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze podstawiona czterohydiioizochinoline o ogólnym wzorze 2, wktórym Ri do R3 i n posiadaja wy¬ zej podane znaczenie metyluje sie w polozeniu *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynaflazku sa: Otto Schneider i Max Walter. drugorzedowej grupy aminowej i otrzymana po¬ chodna Nnmetylowa ewentualnie przeprowadza sie w sól.Odmiana prowadzenia metylacji polega na tym, ze material wyjsciowy, w postaci wolnej zasady, traktuje sie wodnym roztworem for¬ maldehydu, po czym produkt reakcji reduku¬ je sie za pomoca chemicznych srodków reduku¬ jacyoh np. za pomoca kwasu mrówkowego.Sluzace jako material wyjsciowy podstawione czterohydroizochinoliny oogólnym wzorze 2 sa polaczeniami nowymi, które mozna otrzymywac przez kondensacje p-fenyloetyloaminy, odpo¬ wiednio podstawionej w pierscieniu, z kwasem co-fenyloalkanokarboksylowym, infiltrowanym w1 pierscieniu, który moze posiadac grupe alkilowa w polozeniu a w stosunku do grupy karboksy-lowej, a utworzony amid kwasowy cyklizuje sie do odpowiedniej 3,4r«iwuhydroizochinoltLny i te ostatnia redukuje sie. Stosowane do tej reakcji kwasy nifaofenyloalkanokarbok^ sa czes¬ ciowo (nowymi polaczeniami i moga byc otrzy¬ mane przez bezposrednie nitrowanie odpo¬ wiednich kwasów fenyloalkanokarboksylowych.Najodpowiedniejszymi zwiazkami wyjsciowy¬ mi o wzorze 2 sa: M4^itrofenyloetylo)-6, 7- Hdwumetoksy-1, 2, 3, 4-czterohydroizochinolina i l-[3^4-nitrofenylo)-propylo]-6, 7 dwumetok- sy-1, 2, 3, 4-czterohydroizochinolina.' Pochodne czteaxhydroizochinoliTiy o ogólnym wzorze 1 i 2, w którym podstawnik Rx oznacza wodór, posiadaja asymetryczny atom wegla. Je¬ zeli Ki oznacza reszte alkilowa, to wystepuja dwa asymetryczne atomy wegla.Jako material "wyjsciowy stosowac mozna zwiazki w postaci racemicznej jak równiez op¬ tycznie czynnej. Otrzymane racematy moga na zyczenie zostac rozdzielone na optycznie czynne antypody przez zastosowanie ogólnie znanych metod rozdzialu. Kozdzielanie przeprowadzic mozna na przyklad za pomoca optycznie czyn¬ nego kwasu takiego jak kwas D-winowy, kwas dwuibenzoilo-D-winowy lub kwas D-kamforo- sulfonowy.Zwiazki, o ogólnym wzorze 1 wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku sa substancjami slabo zasadowymi, najczesciej dobrze krystalizujacy¬ mi, które tworza dobrze krystalizujace, rozpusz¬ czalne w wodzie sole z kwasami nieorganiczny- md na przyklad kwasem siarkowym, fosforowym, kwasami chlorowcowodoiowymi, takilmi jak kwas solny lulb kwas bromowodorowy itd., jak równiez z kwasami organicznymi na przyklad kwasem winowym, jablkowym, cytrynowym itd.Zarówno zasady o ogólnym wzorze 1 jak i ich sole wykazuja cenne wlasciwosci analge- tyezne, przeciwdzialajace kaszlowi i spazmoli- tyczne. Mozna je stosowac jako srodki leczni¬ cze na przyklad pod postacia preparatów farma¬ ceutycznych, w których zwiazki te lub ich sole zmieszane sa z organicznymi lub nieorganicz¬ nymi: nosnikami takimi jak na przyklad woda, eelatyna, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, gumy, glikole,po- lialkilenowe, wazelina itp. Preparaty farmaceu¬ tyczne stosowane moga byc w postaci stalej na przyklad jako tabletki, drazetki1, czopki, kapsul¬ ki lub tez w postaci cieklej, na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie moga one * byc sterylizowane i (lub) zawierac srodki pomocnicze takie jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace.Towarzyszyc im moga sole dodawane w celu zmiany cisnienia osmotycznego iuib tez bufory.Preparaty farmaceutyczne moga równiez zawiej rac inne aktywne srodki terapeutyczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc ponadto stosowane jako pól¬ produkty do wytwarzania srodków leczniczych.Przyklad I. 60 g kwasu 4-nitrodwuhydrocy- namonowego, 60 g homoveratryloaminy rozpusz¬ czonej w 400 ml ksylenu, 3 g amberlitu IR 120 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy uzyciu oddzielacza wody. Ogrzewanie prze¬ prowadza sie tak dlugo, az wydzielonych zosta¬ nie 5 ml wody. Nastepnie calosc saczy sie i o- chladza w celu krystalizacji Uzyskuje sie 100 g homoveratryloamidu kwasu 4-nitrodwu- hydrocynamonowego, o temperaturze topnienia 138-140°C. 100 g tego amidu ogrzewa sie do wrzenia z 50 ml tlenochlorku fosforu i 600 ml suchego ben¬ zenu w ciagu dwóch godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Rozpuszczalnik i nadmiar tlenochlorku fos¬ foru oddestylowuje sie pod próznia, a pozosta¬ losc ogrzewa do wrzenia 15 minut z 400 ml wo¬ dy. Nastepnie zakwaszony kwasem solnym roz¬ twór wytrzasa sie czterokrotnie, kazdorazowo z 200 ml chloroformu, a po wysuszeniu ponad siarczanem sodowym oddestylowuje sie chloro¬ form.Surowa pozostalosc, bedaca 3,4-dwiuhydrotizo- chiinolina, rozpuszcza sie w 500 ml alkoholu metylowego, roztwór ten zadaje powoli 40 g wodorku potasowo-borowego, po czym pozosta¬ wia sie mieszanine reakcyjna podczas dwóch dni w temperaturze pokojowej. Pio krótkim ogrze¬ waniu do wrzenia rozciencza sie calosc woda i ponownie wytrzasa z cMoroformeni. Po zagesz¬ czeniu wyciagu chloroformowego otrzymiuje sie pozostalosc, która po rozpuszczeniu w alkoholu traktuje sie alkoholowym roztworem kwasu sol¬ nego. Otrzymuje sie 80 g chlorowodorku l-(4nni- trofenyloetylo)-6, 7-cwumetoksy-l, 2, 3, 4r-czte- rohydroizochmolftny. o temperaturze topnienia 246°C. Przez rozlozenie chlorowodorku za pomo¬ ca amoniaku, rozpuszczenie zasady w eterze i odpairowanie eterowego roztworu otrzymuje ade 70 g wolnej zasady. - 2 -Tak wytworzona zasade ogrzewa sie do wrze- :nia w ciagu 30 minut z 200 ml 40%-owego roz¬ tworu formaldehydu i 200 ml kwasu mrówko¬ wego. Po oddestylowanliiu nadmiaru rozpuszczal- jiika traktuje sie calosc rozcienczonym roztwo¬ rem amoniaku i wytrzasa Jdlkakrotnie z chlo¬ roformem. Po oddestylowaniu chloroformu i przekrystalizowaniu pozostalosci z alkoholu, :uzyskuje sie l-(4-nitrofenyloetyio)-2-metylOH6, 7^dwumetoksy 1, 2, 3, 4, - czterohydrodzochiino^ line, o temperaturze topnienia 91—92°C. Zwiazek ten ma postac zóltych romboidów. Wydajnosc jest w przyblizeniu ilosciowa. Bromowodorek otrzymany z tego zwiazku ma postac bialych graniastoslupów, które po przekrystalizowaniu z metanolu topnieja w temperaturze 110°C.Przyklad II. 12 g kwasu 4-nitrodwuhydro- ?cynamonowego i 12 g homopipercnyloaminy o- grzewa sie do wrzenia w sposób podany w przykladzie I-szym. Po okolo 3 godzinach wy- ^iztLeloma zostanie Obliczona ilosc wody. Dalsza -obróbka przebiega w sposób analogiczny jak w przykladzie I. Wytworzony amid kwasowy top¬ nieje w swej surowej postaci w temperaturze 148°C, a po przekrystalizowaniu z estru etylo^ wego kwasu octowego w temperaturze 158°C.CJyklizacje prowadza sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I. Wytworzona ta droga po- ¦chodina 3, 4-dwuhydaxrizochinoliny topnieje po przekrystalizowaniu z estru etylowego kwasu octowego w temperaturze 105°C. Uwodornienie, a nastepnie metylacje przeprowadzi sie za po¬ moca wodorku potasowo-borowego i alkoholu metylowego wedlug wskazówek podanych w przykladzie I. Otrzymuje sie M4-nitrofenyloety- lo)-2Hmetylo-6, 7-metylenodwuoksy-l, 2, 3, 4, - zowaniu z mieszaniny estru etylowego kwasu oc¬ towego i eteru naftowego krystalizuje pod po- tstacia zóltawych igiel, o temperaturze topnienia 112°C. Temperatura topnienia chlorowodorku -wynosi 200°C.Przyklad III. W a/nalogiczny sposób jak to podano w przykladzie I kondensuje sie kwas yi(4-nitrofenylo)-maslowy z homoveratryloamd- nat uzyskujac amid topniejacy w temperaturze 121—122°C. Cykliza*:je i uwodornienie prowadzi ade jak w przykladzie I, a uzyskana l-[3H(4r-ni<- trofenylo)-propylo]-6, 7-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, - chlorowodorek, który przekryslaJizowuje sie z rozcienczonego alkoholu. Zwiazek ten otrzymu¬ je sie pod posita-cia graniastoslupów, topnieja¬ cych w temperaturze 221^222°C. PO rozlozeniu chlorowodorku przeprowadza sie metylacje przez ogrzewanie do wrzenia z formaldehydem i kwasem mirówikowym w sposób analogiczny jak w wyzej podanych przykladach. Otrzymuje sie przy tym l-[3-(4-nitrofenylo)-propylo]-2-me- tylo-6, 7^dwumetokKiy-l, 2, 3, 4, - czterohydro- izochinoline, która latwo przeprowadza sie w bromowodorek krystalizujacy w postaci zóltych graniastoslupów. Po kilkakrotnym przekrystali¬ zowaniu z alkoholu zwiazek ten topnieje w temperaturze 193—195°C.Przyklad IV. W sposób podany w przykla¬ dzie I wytwarza sie przez kondensacje kwasu SHnitrodwuhydrocynaimonowego i homoveratry- loaminy homoveraitrylamid kwasu 3-nitrodwu- hydrocynamonowego, o temperaturze topnienia 94—95°C. Przez zamkniecie pierscienia, redukcje i metylacje przeprowadza sie ten zwiazek w 1-<3jnitrofenyloetylo)-2-metylo-6, 7^dwumetoksy- 1, 2, 3, 4, - czterohydroizochinoline, której chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 117°C.Przyklad V. 50 g racemicznej l-<4-nitrofe- nyloetylo)-6, 7-dwumetoksy-i, 2, 3, 4, - cztero- hydroizochinoliiny (wytworzonej metodami po¬ danymi w przykladzie I) rozpuszcza sie w 500 ml metanolu podczas ogrzewania i zadaje cie¬ plym roztworem 26,5 g kwasu D-winowego, roz¬ puszczonego w 100 ml metanolu. Po dwóch go¬ dzinach odsacza sie na lejku prózniowym trudno rozpuszczalny wtinian prawoskretnej za¬ sady i przemywa ja za pomoca metanolu. Pod¬ laczone przesacze przerabia sie, jak podano ni¬ zej, na zasade lewoskretna. Surowy winian prawoskretnej zasady ogrzewa sie do wrzenia dwukrotnie z wodnym roztworem kwasu D-wi¬ nowego i .ponownie saczy. Uwolniona z winia¬ nu: przez traktowanie amoniakiem zasada po- 20 siada skrecalnosc wlasciwa [a] q = + 6* (c = 2 w metanolu).Po ponownym traktowaniu zasady kwasem D^winowym i ogrzewaniu do wrzenia z woda w obecnosci kwasu D-wtLnowego otrzymuje sie winian o temperaturze topnienia 230°C. Przez dodanie amoniaku uzyskuje sie z niego zasade, która w stanie surowym poddaje sie dalszej obróbce. [a] 2q = + 20° (c = 1 w metanolu).Zasade te metyluje sie w sposób podany vr - 3 -przykladzie I i krystalizuje z metanolu. Wy¬ tworzona (—)-l-(4-ni1xoifenyloetylo}-2-metylo- 6, 7-dwumetoksy-l, 2,3, 4,-czterohydaxizochino- 20 lina topnieje w temperaturze 117—118CC; [a] D = 19,5° (c = 1 w metanolu).Wyzej wymienione polaczone przesacze prze¬ rabia sie w nastepujacy sposób na zasade le- woskretna: najpierw odparowuje sie je do su¬ chosci i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Rcz- twór wodny zadaje sie amoniakiem celem wy¬ dzielenia lewoskretnej zasady. Uzyskana, po przeróbce powszechnie znanymi metodami, le- woskretna zasada posiada skrecalnosc wlasciwa . 20 [a] ^ = —4° (c = 2 w metanolu). Po drugim oczyszczaniu przez winian {temperatura topnie¬ nia winianu 225°C) uzyskuje sie lewosk:etna za- 20 sade o skrecalnosci wlasciwej [a] q — —12° (c = 1 w metanolu).Lewoskretna zasade metyluje sie w sposób analogiczny jak zasade prawoskretna. Po prze- krystalizowaniu produktu reakcji z metanolu otrzymuje sie (+)-l-(4-nitrofenyloetylo)-2-me- tylo-6, 7Hdwumetoksy-l, 2, 3, 4-cziterohydroizo- chinoline o temperaturze topnienia lii*—118CC; ra-| 2® = + 20,5° (c = 2 w metanolu).Przyklad VI. W celu wytworzenia tabletek miesza cie na przyklad 3 g ibromowodorku 1- (4-nitroifenyloetylo)-2-meitylo-6, 7-dwumetoksy-l, 2, 3, 4-cziterohydroizochinoliny, 44 g cukru mlecznego, 48 g skrobi kukurydzianej i 5 g tal¬ ku. Otrzymana mieszanine sprasowuje sie na¬ stepnie na tabletki o wadze 100 mg.Przyklad VII. W celu wytworzenia tabletek miesza sie na przyklad bromowodorek l-[3-(4- -nitrofenylo)-propylo]-2-metylo-6, 7-dwumeto- ksy-1, 2, 3, 4-czterohydroizochinoliny, 44 g cuk¬ ru mlecznego, 48 g skrobi kukurydzianej i 5 g talku. Otrzymana mieszanine sprasowuje sie na tabletki o wadze 100 mg. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia pate n t owe 1. Sposób wytwarzania pochodnych czterohy- droizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza wodór lub grupe alkilowa,, jedna z reszt R2 i R3 oznacza grupe metoksy- lowa, a druga wodór lub grupe metoksylowa, lub obie reszty razem oznaczaja grupe me- tylenodwuoksylowa, a n symbolizuje liczbe 1 lub 2, lub soli tych zwiazków, znamienny tym, ze podstawiona czterohydiroizoohinoli- ne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R? i n maja wyzej podane znaczenie metyluje sie przy drugorzedowej grupie aminowej i wytworzona pochodna N-rnetylowa ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie l-(4- -tfiitrofenyloetylo)-6, 7-dwumetoksy-l, 2,3,4- czileiohyb^oizochinoline.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie l-[3- (4-nitrofenylo)-propylo]-6, 7-dwumetoksy- 1, Z, 3, 4-czterohydroizochinoline.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie l-(3- nitrofenyloetylo)-6, 7-dwuJmetoksy-l, 2, 3, 4-czterohydirodzochinoline.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie racemiczne lub optycznie czynne substan¬ cje.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze racemat uzyskany przy uzyciu racemiicznego materialu wyjsciowego rozszczepia sie na optycznie czynne amtypody. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschdft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 4744$ 0,N N-CH5 ^^-(CH2)n CH-R, WZOF / lAhzórl 1216. RSW „Prasa", Kielce PL