PL44531B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych estrów 5-[l'-metylopiperydylo-(4')]- -pentanolu-(2) o wzorze ogólnym (1), w którym R oznacza rodnik naftylowy albo fenyIowy, ewentualnie podstawiony grupami nitrowa i (albo) metoksylowa oraz soli tych estrów, np. chlorowodorków, bromowodorków albo nad¬ chloranów.Najbardziej wartosciowymi zwiazkami sa ta¬ kie, które posiadaja rolnik acylooksylowy kwa¬ su benzoesowego, kwasu a-naftoesowego, kwasu p-nitrobenzoesowego, albo kwasu 3, 4, 5-trój- metoksybenzoesowego.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji 5-[l,-metylopiperydylo-(4')]-pentanolu-(2) z ha- loidkiem kwasu o wzorze ogólnym R—CO—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R posiada wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadzeniu otrzymanego chlorowodorku estru przez dzialanie zasada w wolny ester al¬ bo w inna sól addycyjna kwasu.* Ester wytwarza sie najkorzystniej w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika, do czego na¬ daje sie zwlaszcza bezwodny dioksan. Przemia¬ ne soli, otrzymanej przy estryfikacji w inna kwasowa sól addycyjna, mozna prowadzic za pomoca wymieniaczy jonowych, albo poprzez wolna zasade i nastepnie traktowanie za po¬ moca odpowiedniego kwasu.Stosowany jako material wyjsciowy (5-[l'- -metylopiperydyló-(4')]-pentanolu-(2) mozna o- trzymac przez redukcje 5-[piperydylo-(4')]-pen- tanonu-(2) za pomoca wodorku litowo-glinowe- go, albo przez katalityczne uwodornienie, prze¬ prowadzenie otrzymanego 5-{pirydylo-(4')]-pen- tanolu-(2) w odpowiedni mctylojodek, albo me- tylosiarczan i redukcje tej czwartorzedowej so¬ li przez uwodornienie w obecnosci niklu Ra- ney'a. Dalsze szczególy postepowania wynika¬ ja z podanego nizej przykladu wykonania.Otrzymane wedlug wynalazku estry i ich so¬ le stanowia srodki dzialajace rozszerzajaco na naczynia wiencowe serca i nadaja sie do le¬ czenia arteriosklerozy.Przyklad. 3.2 ml chlorku benzoilu doda¬ je sie do 4.7 g 5-[l'-metylopiperydylo-(4')]- -pentanoiu-P) rozpuszczonego ,*w 25 ml suchego dioksaifu*. KastCpuje nla^chniiastowe wydziela¬ nie sie krysztalów i mieszanina zestala sie w ciaga kilku minut. Po ogrzewaniu w cia¬ gu pól godziny pod chlodnica zwrotna do¬ daje sie do ochlodzonego roztworu 25 ml 40°/o-owego roztworu weglanu potasowego, od¬ dziela warstwe organiczna odparowuje, a po¬ zostalosc przeprowadza w bromowodorek, któ¬ ry z mieszaniny etanolu i octanu etylu krysta¬ lizuje w postaci slupków. Otrzymuje sie 6.6 g bromowodorku 5 - [V - metylopiperydylo - (4)]- pentylo-(2)-benzoesanu topniejacego w tempe¬ raturze 188—189°C. Odpowiedni metylojodek krystalizuje w izopropanolu i eterze w prawie bezbarwnych blaszkach topniejacych w tempe¬ raturze 117—119°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie naste¬ pujace substancje: 1. 5-[l'-metylopj|perydylo-(4')]-pentylo-(2)-p-ni- tro-benzoesan. Temperatura topnienia 53°C.Odpowiedni bromowodorek krystalizuje w izopropanolu w postaci igiel topniejacych w temperaturze 140—142°C. 2. 5-[l'-metylopiperydylo - (4')] - pentylo-(2) - a - naftoesan. Odpowiedni nadchloran krystali¬ zuje w octanie etylu i eterze w postaci slup¬ ków topniejacych w temperaturze 92—94°C. 3. 5-[l'-metylopiperydylo-(4')]-pentylo-(2)-3, 4, 5-trójmetoksybenzoesan i odpowiedni bro¬ mowodorek krystalizuje w izopropanolu w postaci blaszek, o temperaturze topnienia 163—164°C.Stosowany jako material wyjsciowy 5-[lame¬ tylopiperydylo-(4')]-pentanol-(2) mozna otrzy¬ mac w nastepujacy sposób: 458 g 4-winylopiry- dyny dodaje sie do roztworu 10 g sodu w 1.11 litra goracego estru etylowego kwasu aceto- octowego, przy czym nastepuje wzrost tempe¬ ratury. Reakcje zakoncza sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Ochlo¬ dzona mieszanine wlewa sie na lód i dodaje 500 ml 11 n kwasu solnego. Po trzykrotnej ekstrakcji, kazdorazowo 250 ml eteru dwuetylo- wego, alkalizuje sie wodna czesc za pomoca 500 g weglanu potasowego i nastepnie ekstra¬ huje ponownie trzy razy, stosujac kazdorazowo 500 ml eteru. Wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje i destyluje az do tem¬ peratury maksymalnej 100°C przy 12 mm w atmosferze azotu. Destylat sklada^ sie z wo¬ dy i 4-etylopirydyny (n20 1.5010; d20 = 0.9417; pikrynian: temperatura topnienia 168°C) i utle¬ nia sie za pomoca kwasu azotowego do kwasu izonikotynowego (temperatura topnienia 317°C z rozkladem).Pozostalosc podestylacyjna poddaje sie de¬ stylacji z kolby o pojemnosci 500 ml, stosujac pompe próznicowa, przy czym utrzymuje sie w kolbie temperature 190—200°C. Otrzymuje sie 633 g estru etylowego kwasu 2-acetylo-4- [pirydylo-(4/)]-maslowego w postaci zóltego oleju, wrzacego w temperaturze 150°C przy 0.3 mm (n20 = 1.4990; d20 = 1.08). Ester daje barwna reakcje z chlorkiem zelazawym, zabar¬ wienie bursztynowe i wykazuje zielona fluore- scencje w swietle ultrafioletowym. Pikrynian krystalizuje z mieszaniny zawierajacej meta¬ nol, (eter), eter naftowy (granice wrzenia 40— 60°C) w postaci zóltych igiel topniejacych w temperaturze 83°C. 300g estru etylowego kwasu 2-acetylo-4-[pi- rydylo-(4')]-maslowego dodaje sie kroplami mieszajac do wrzacego roztwpru zawierajacego 30 g bezwodnego weglanu sodowego w 3 li¬ trach wody i mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna. Mniej wiecej po jednej godzinie mieszanina klaruje sie. Ogrzewanie pod chlod¬ nica zwrotna kontynuuje sie jeszcze w ciagu dalszych 4 godzin. Po dodaniu 500 g chlorku sodowego oddziela sie warstwe wodna i ekstra¬ huje trzykrotnie, stosujac kazdorazowo 25 ml octanu etylu. Warstwe organiczna wytrzasa sie do calkowitego odwodnienia wielokrotnie z ma¬ lymi porcjami bezwodnego weglanu sodowego.Otrzymany produkt i wyciagi octanu etylu la¬ czy sie i suszy nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje i destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w atmosferze azotu, przy czym otrzymuje sie 198 g 5-[pirydylo-(4')]-pentanonu-(2) o tem¬ peraturze wrzenia 160°C przy 12 mm (n20 = 1.5103; d20 = 1.02) w postaci bezbarwnego ole¬ ju wykazujacego w swietle ultrafioletowym zie¬ lona fluorescencje.Redukcje tego zwiazku mozna prowadzic za pomoca trzech nizej podanych sposobów: a. Redukcja za pomoca wodorku litowo-glino- wego: 213 g 5-[pirydylo-(4')]-pentanonu-(2) w 500 ml eteru dwuetylowego dodaje sie do 50 g wodorku litowo-glinowego w'2 li¬ trach eteru dwuetylowego, przy czym mie¬ szanine poddaje sie mechanicznemu miesza¬ niu, stosujac ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Dodawanie trwa trzy godziny, po czym ogrzewa sie jeszcze w ciagu dwóch go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu rozklada sie zwiazek kompleksowy przez kolejne dodawanie 50 ml octanu etylu, 50 ml — 2 —¦wody, 50 ml 5ii wodorotlenku potasowego i 200 ml wody. Po odsaczeniu suszy sie roz¬ twór nad siarczanem sodowym, odparowuje i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu, przy czym otrzymuje sie 208 g 5-[pirydylo-(4')]-pentanolu-(2) (n23 = 1.5157; d20 = l.oi). Temperatura wrze¬ nia 109—119°C przy 0.05—0.07 mm. b. Przez katalityczne uwodornienie: 163 g 5- -[pirydylo-(4')]-pentanonu-(2) w 500 ml eta¬ nolu uwodarnia sie w obecnosci 15 ml swie¬ zo wytworzonego niklu Raney'a (W 7) i 5 ml 5n wodorotlenku potasowego. W ciagu 2 go¬ dzin pobrane zostaja 2 mole wodoru przy temperaturze 100°C i 100 atmosferach. Po zobojetnieniu za pomoca 1.5 ml kwasu octo¬ wego i przesaczeniu roztwór odparowuje sie, przy czym otrzymuje sie 165 g 5-[pirydylo- -(4/)]-pentanolu-(2), który jest identyczny z produktem otrzymanym przez redukcje za pomoca wodorku litowo-glinowego, albo przez podana nizej redukcje za pomoca wo¬ dorku potasowoborowego. Bromowodorek krystalizuje w etanolu i eterze w postaci blaszek, topniejacych w temperaturze 122°C. c. Przez redukcje za pomoca wodorku potaso- wo-borowego: roztwór 106 g 5-[pirydylo-(4')] -pentanonu-(2) w 500 ml metanolu zadaje sie mieszajac porcjami 17.6 g wodorku potaso- wo-borowego, przy czym temperature utrzy¬ muje sie przez zewnetrzne chlodzenie w gra¬ nicach 25—30°C. Dodaje sie 50 ml wody i miesza roztwór w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 20°C. Metanol usuwa sie przez odparowanie w prózni i zadaje pozostalosc mieszanina zlozona z 250 ml wody i 250 ml benzenu. Wodna warstwe oddziela sie i ek¬ strahuje dwa razy benzenem, stosujac kaz¬ dorazowo po 250 ml. Wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje, a po¬ zostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w atmosferze azotu, przy czym otrzy¬ muje sie 102 g 5-[pirydylo-(4')]-pentanolu- -(2) (n20 = 1.5163; d20 = l.oi) wrzacego w temperaturze 117—122°C przy 0,20 mm. 57.8 g 5-[pirydylo-(4/)]-pentanolu-(2) w 116 ml etanolu zadaje sie 24 ml metylojodku i zakon¬ cza reakcje przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny. Ochlodzona mie¬ szanine wprowadza sie nastepnie do rozdziela¬ cza i wytrzasa z 500 ml eteru. Ciekly metylo- jodek oddziela sie, rozpuszcza w 500 ml etano¬ lu i razem z 10 ml niklu Raney'a (W 7) oraz 100 ml eteru dwuetylowego uwodarnia w auto¬ klawie z nierdzewnej stali w temperaturze 100° i 100 atm az do pobrania 3 moli wodoru, co trwa okolo 5 godzin. Po usunieciu katalizatora i rozpuszczalnika dodaje sie pozostalosc do 200 ml 2n wodorotlenku sodowego i eteru. Wodna warstwe oddziela sie i wyczerpujaco ekstjrahu- je eterem. Polaczone warstwy organiczne wy¬ trzasa sie wielokrotnie z malymi ilosciami we¬ glanu sodowego az do usuniecia wody, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i de¬ styluje, przy czym otrzymuje sie 60.9 g 5- -[l'-metylopiperydylo-(4')]-pentanolu-(2) (n20 = 1.4748; d20 = 0.93) wrzacego w temperaturze 145—150°C przy 12 mm. Bromowodorek kry¬ stalizuje z mieszaniny etanolu i eteru w po¬ staci hygroskopijnych blaszek, topniejacych w temperaturze 111°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów metylopiperydy- lopentanolu oraz soli tych estrów, znamien¬ ny tym, ze 5-[l'-metylopiperydylo-(4')]-pen- tanol-(2) poddaje sie reakcji z haloidkiem kwasu, o wzorze ogólnym R — CO — Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R oznacza rodnik naftylowy lub fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa nitrowa i(al- bo) grupami metoksylowymi i jesli to jest pozadane otrzymany chlorowodorek estru przeprowadza sie dzialaniem zasady w wol¬ ny ester, albo w inna sól addycyjna kwa¬ su.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako haloidek kwasu stosuje sie haloidek kwasu benzoesowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako haloidek kwasu stosuje sie haloidek kwasu p-nitrobenzoesowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako haloidek kwasu stosuje sie haloidek kwasu a-naftoesowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako haloidek kwasu stosuje sie haloidek kwasu 3, 4, 5-trójmetoksybenzoesowego. F. Hoffmann —La Roche & Co Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy/ Do opisu patentowego nr 44431 CH, CHrCH2-CH2-CH /^l OOCR P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. ^¦¦i gr?i liOi li 88J 18 Lgz. Al plsm ki
3. 3. BIBLIOTEKA! Uriedu Patentowego PL