PL42437B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania fla- dwóch i co najwyzej 5 atomach wegla, a R3 lazonów podstawionych zasadowo przy azocie amidowym o ogólnym wzorze /\Z^u V /k3 We wzorze tym oznaczaja: Rj — reszte ary Io¬ wa lub aralkylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu, R2 — dwuwartosciowy prosty albo rozgaleziony lancuch alifatyczny o co najmniej R4 — niiskoczasteczkowe reszty alkilowe, które moga byc zamkniete do pierscienia heterocy¬ klicznego.Zgodnie z wynalazkiem otrzymuje sie nowe zwiazki przez poddawanie reakcji ftalazonów o ogólnym wzorze f V 'NH •) wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwórcami w postaci ich zwiazków alkalicznych, z halogen- ISke^ifegfrd^Su/r?30111111 Engelbrecht' dr Dieter kami alkiloatnin o ogólnym wzorzeM-Ri-rN We wzorach tych Hal — oznacza atom chlorow- I ca, podczas gdy Ri, R2 R3 i R4 posiadaja po¬ przednio podane znaczenie.Jako materialy wyjsciowe dla tego sposobu mozna na przyklad wymienic nastepujace ftala- zony: 4-fenyloftalazon, 4-mnkrezyloftalazon, 4-a- naftyloftalazon, 4-benzyloftalazon, 4-benzylo-6 (7)-chloroftalazon, 4-p-bromobenzyloftalazon, 4-o-metoksybemzyloftalazon, 4-p-izopropoksy- benzyloftalazon. Jako halogenki alkiloamin slu¬ zace do kondensacji wchodza w gre: chlorek dwumetyloaminoetylowy, chlorek dwuetyloami- noetylowy, chlorek piperydynoetylowy, chlorek pyrolidynoetylowy, chlorek morfolinoetylowy, chlorek imidoazolinoetylowy, 1-dwumetyloami- no-3-chloroprapan, 2^etyloamino-3-chlorcpro- pan, l-metyloetyloamino-3-chlorobutan.W celu przeprowadzenia kondensacji, która przeprowadza sie wedlug znanych metod, najle¬ piej jest rozpuscic ftalazon w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, jak na przyklad w benzenie, toluenie lub ksylenie i dodac, pod¬ czas mieszania i chlodzenia, równowazna ilosc metalu alkalicznego lub amidku alkalicznego, zwlaszcza amidku sodowego. Powstaja przy tym zwiazki metali alkalicznych z ftalazonami. Ce¬ lowym jest ogrzewac mieszanine reakcyjna po dodaniu amidku sodowego jeszcze przez pewien czas w umiarkowanej temperaturze, najlepiej w temperaturze 50—80°C, az do ustania wydziela¬ nia sie amoniaku.Nastepnie dodaje sie halogenek alkiloaminy w temperaturze pokojowej lub nieco podwyz¬ szonej i dalej prowadzi sie reakcje przez wielo¬ godzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Mozna jednak (równiez ftalazon i halogenek alkiloaminy rozpuscic w rozpuszczalniku i nastepnie dopiero wprowadzic amidek sodowy, korzystnie w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze, na przyklad 40— 50°C i równiez reakcje doprowadzic do konca przez ogrzewanie. Reakcje mozna dalej prowa¬ dzic w ten sposób, ze ftalazon najpierw prze¬ prowadza sie w sól metalu alkalicznego iza po¬ moca wodnego lub alkoholowego roztworu alka¬ liów zracych; sól te wydziela sie w zwykly sposób i nastepnie zawiesza w wymienionych rozpuszczalnikach i ogrzewa, podczas mieszania z halogenkiem alkiloaminy w celu przeprowa¬ dzenia reakcji. Dalsza obróbke produktów re¬ akcji prowadzi sie w znany sposób, na przyklad przez wymycie roztworu reakcyjnego rozcien¬ czonym roztworem dwuweglanu sodowego i na¬ syconym roztworem soli kuchennej albo przez przeprowadzenie do rozcienczonego kwasu sol¬ nego powstalego ftalazonu podstawionego zasado¬ wo, stracenie wolnej zasady za pomoca alkaliów i wyekstrahowanie rozpuszczalnikiem, nie mie¬ szajacym sie z woda, na przyklad eterem lufb ibenzenem.Oczyszczenie produktu koncowego moze byc przeprowadzone albo za pomoca destylacji próz¬ niowej albo przez zamiane w odpowiednia sól.Wolne zasady mozna w znany sposób przepro¬ wadzic w czwartorzedowe sole amoniowe.Ftalazony uzywane jako surowce wyjsciowe sa znane albo daja sie wytwarzac w znany spo¬ sób, na przyklad przez kondensacje hydrazyny z kwasem. o-benzoilo-benzoesowym, z kwasem m-toluilobenzoesowym, benzaloftalidem, p-chlo- robenzaloftalidem, p-metoksybenzaloftalidem, naftobenzaloftalidem.Zwiazki, wytworzone wedlug opisanego spo¬ sobu, dotychczas nie opisane w literaturze, sa cennymi srodkami leczniczymi, które wyróznia¬ ja sie przede wszystkim dzialaniem histamino- litycznym, spazmolitycznym i miejscowo znie¬ czulajacym.Nalezy podkreslic szczególnie silnie specyficz¬ ne i dlugotrwale dzialanie antyhLstaminowe tych nowych zwiazków. Odrózniaja sie one znacznie swoja budowa od znanych juz podob¬ nie dzialajacych substancji i przedstawiaja za tym nowy typ silnie dzialajacych srodków anty- histaminowyeh.Zwiazki te mozna tez stosowac do wytwarza¬ nia soli penicyliny o dzialaniu zwlekajacym, po¬ legajacym na zapobieganiu szylbkiemu wchlania¬ niu srodka leczniczego przez organizm i na stopniowym wydzielaniu go organizmowi przez te sole z utworzonego zasobu.Przyklad 1. Roztwór, skladajacy sie z 23,6 czesci wagowych 4-benzyloftalazonu, 5,6 czesci wagowych wodorotlenku potasowego, 200 czesci objetosciowych wody i 50 czesci objetos¬ ciowych alkoholu odparowuje sie do sucha; po¬ zostalosc przemywa sie -acetonem i suszy w tem¬ peraturze 110°C. 14,8 czesci wagowych otrzyma¬ nej przy tym soli potasowej 4r-benzyloftalazonu zawiesza sie w 75 czesciach objetosciowych to¬ luenu, zadaje powoli w temperaturze okolo 90°C 8,2 czesciami wagowymi chlorku jl — dwuetylo- aminoetylowego i jeszcze przez pare godzin, przy silnym mieszaniu, ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu mieszanine zadaje sie — 2 —100 czesciami objetosciowymi wody, wodna war¬ stwe oddziela od warstwy toluenowej i te ostat¬ nia wytrzasa sie dwuweglanu sodowego. Po wysuszeniu i odde¬ stylowaniu toulenu otrzymuje sie 15,1 czesci wagowych 2-((}-dwuetyloaminoetylo (-4-benzy- iloftaiazonu-(l), (temperatura wrzenia pod cis¬ nieniem 0,1 mm Hg — 208—214°C), którego chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 142—143°C.W analogiczny sposób wytwarza sie, z soli po¬ tasowej 4-benzyloftalazonu i chlorku p-dwume- tyloaminoetylu, 2-(|}-dwumetyloaminoetylo (-4- benzyloftala'zon-(l), (temperatura wrzenra pod cisnieniem 0,3 mm Hg = 215 — 222°C), które¬ go chlorowodorek topnieje w temperaturze 178°C. Jodometylari zasady topnieje w tempera¬ turze 200°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie 24,3 czes¬ ci wagowych soli potasowej 4-benzyloftalazonu- (1, 13 czesci wagowych l-dwumetyloamino-3- ohloropropanu, 20,6 czesci wagowych 2-(3'-dwu- metyloaminopropylo) -4^benzyloftalazonu -(1), (temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,5 mm Hg = 218°C), którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 173—174°C.Przyklad II. 22,2 czesci wagowych 4-fe- nyloftalazonu zawiesza sie w 300 czesciach obje¬ tosciowych toluenu, zadaje 10 czesciami wago¬ wymi amidku sodowego, dokladnie rozdrobnio¬ nego w toluenie, i podczas mieszania ogrzewa do temperatury 90°C, dopóki nie przestanie wy¬ dzielac sie amoniak. Nastepnie wkrapla sie w ciagu pól godziny 15 czesci wagowych Chlorku (3-dwuetyloaminoetylu i gotuje jeszcze kilka go¬ dzin . pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu i przesaczeniu roztwór przemywa sie dwukrotnie nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacji otrzy¬ muje sie 18,6 czesci wagowych 2-(|5-dwuetylo- aminoeltylo)-4-fenyloftalazonu-(l) (temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,5 mm Hg = 225— 230°C), którego chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 198°C.W analogiczny sposób z 30,4 czesci wagowych 4-p^chlorobenzyloftalazonu, (temperatura top¬ nienia 218°C; wytworzony przez reakcje kwasu p-chlorofenylooctowego z bezwodnikiem kwasu ftalowego w obecnosci octanu sodowego i na¬ stepna kondensacje powstalego p-chlorobenzalo- ftalidu, o temperaturze topnienia 150°C, z hy¬ drazyna) i 16,7 czesci chlorku (5-dwumetyloami- noetylowego otrzymuje sie 26,3 czesci wagowych 2-(p-dwumetyloaminoetylo) -4-p-chlorobenzylof- talazonu-(l) (temperatura wrzenia pod cisnie¬ niem 0,2 mm Hg = 215—220°C), którego chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 248°C.Tak samo z 4-p-propoksybenzyloftalazonu-(l) (temperatura topnienia 190 °C, wytworzony przez reakcje kwasu p-propoksyfenylooctowego z bez¬ wodnikiem kwasu ftalowego w obecnosci octa¬ nu sodowego i nastepna kondensacje powstalego p-^propoksyibenzaloftalidu o temperaturze top¬ nienia 100°C z hydrazyna) i chlorku (}-dwume- tyloaminoetylowego otrzymuje sie 2-(|J-dwume- tyloaminoetylo) -4-p-propoksybenzyloftalazon- (1), którego chlorowodorek topnieje w tempe¬ raturze 142° C.Przyklad III. 26,6 czesci wagowych 4-p- -imetoksybenzyloftalazonu, (temperatura topnie¬ nia 196°C) wytworzony przez reakcje kwasu p-metoksyfenyloioctowego z bezwodnikiem kwa¬ su ftalowego w obecnosci octanu sodowego nastepna kondensacje powstalego metoksyben- zaloftalidu o temperaturze topnienia 148°C z hydrazyna), 400 czesci Objetosciowych toluenu i 20 czesci wagowych chlorowodorku (l-dwume- tyloaminoetylowego zadaje sie, w czasie miesza¬ nia, w temperaturze 40—50°C, 13 czesciami wa¬ gowymi sproszkowanego amidku sodowego i nastepnie gotuje kilka godzin pod chlodnica zwrotna. Po zakonczonej reakcji mieszanine studzi sie, zadaje woda, oddziela warstwe wod¬ na od warstwy toluenowej i te ostatnia wy¬ trzasa sie z rozcienczonym kwasem solnym.Z toluenu, po wysuszeniu i oddestylowaniu roz¬ puszczalnika, mozna otrzymac z powrotem nie zmieniony material wyjsciowy. Roztwór w kwa¬ sie solnym zadaje sie lugiem sodowym i wy¬ dzielona zasade ekstrahuje eterem. Po wysu¬ szeniu i oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 23 czesci wagowe 2-(|5-dwuTnetyloaminoetylo)-4-p- -metoksybenzyloftalazonu-(l), (temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,2 mm Hg = 220— 223°C), którego chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 202—203°C.W analogiczny sposób z 4-izopropoksybenzy- loftalazonu i chlorku morfolinoetylu otrzymuje sie z 2-(p-morfolinoetylo)-4-izo-propoksybenzy- loftalazon-(l), którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 100—101°C. Analogicznie do te¬ go z 49,5 czesci wagowych 4Hbenzylo-6(7)-cMo- roftalazonu, (temperatura topnienia 163°C, wy¬ tworzony przez reakcje kwasu fenylooctowego z bezwodnikiem kwasu chloroftalowego i na¬ stepna kondensacje powstalego benzalo-4-(5)- -chloroftalidu o temperaturze topnienia 156— 157°C z hydrazyna) i 21 czesci wagowych chlor¬ ku dwumetyloaminoetylu otrzymuje sie 29,7 czesci wagowych 2-((}-dwumetyloaminoetylo)-4- -benzylo-6(7)-chlOiroftalazonu-(l), (temperatura — 3 —wrzenia pod cisnieniem 0,5 mm Hg = 230 -— 240°C), którego chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 203—204°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych ftalazonów o ogólnym wzorze ^V^N.n 0 w postaci ich zwiazków alkalicznych, poddaje sie reakcji z trzeciorzedowymi halogenkami al- kiloamin o wzorze w którym Ri oznacza reszte arylowa luib asral- kilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu, R2 oznacza dwuwartosciowy prosty lub rozgale¬ ziony lancuch alifatyczny o co najmniej dwóch i co najwyzej pieciu atomach wegla, a R3 i R4 oznaczaja niskoczasteczkowe reszty alkilowe, -które wspólnie z azotem moga byc czlonami he-" terocyklicznego pierscienia, znamienny tym, ze ftalazony o ogólnym wzorze w którym Hal oznacza atom chlorowca, zas Rt R2, R3 i R4 posiadaja znaczenie podane wyzej. VEB Deutsches Hydrierwerk Rod¬ le b e n. Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy RSW „Prasa" W-wa, Okopowa 58/72. Zam. 1304. Pap, druk, sat. ki. III 70 g. 100 egz. Bfl^UOTEKA lUrredi? rentowego PL