PL26784B1

PL26784B1 - Sposób wytwarzania zwiazków acylowych szeregu cyklo-pentano-wielohydro-fenantrenowego.

Info

Publication number: PL26784B1
Application number: PL26784A
Authority: PL
Filing date: 1936-02-22
Publication date: 1938-08-31

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania acylowych zwiazków alkoho¬ li wielopierscieniowych, a zwlaszcza acy¬ lowych zwiazków szeregu cyklopentano - - wielohydro - fenantrenowego, wykazuja¬ cych charakterystyczne wlasciwosci hor¬ monów plciowych Sposób wedlug wynalazku niniejszego polega na tym, ze dzialaniu srodków acy¬ lujacych poddaje sie zwiazki szeregu cy- kio - pentano - wielohydro - fenantrenowe- ,0H go, zawierajace w czasteczce grupe C< w której litera X oznacza rodnik weglowo¬ dorowy.Wymienione materialy wyjsciowe moz¬ na otrzymywac wprowadzajac np. w reak- .cje zwiazki szeregu cyklo - pentano - wielo¬ hydro - fenantrenowego, zawierajace w czasteczce grupe ketonowa, ze zwiazkami metalo - organicznymi, np. wedlug metodyGrignarda z haloidkaml alkylo - magnezo¬ wymi, po c?ym prodjikty reakcji rozklada sie srodkami hydrolizujacymi, np* woda i kwasami. Tak wiec zwiazki, stanowiace hormon pecherzykowy lub zwiazki bedace substancja hormonowa zawarta w jadrach, wprowadzone w reakcje w ten sposób, da¬ ja polaczenia, w których grupa CO, zawar¬ ta w powyzszych substancjach, przeksztal- ,OH eona zostala na grupe cS , w której li- tera X oznacza, rodnik weglowodorowy u- zytego zwiazku metalo - organicznego.Proces ten opisano w patencie polskim nr 22 472.Wedlug wynalazku niniejszego acylo- wanie tych materialów wyjsciowych moze byc dokonywane dzialaniem chlorków kwa¬ sowych, bezwodników kwasowych, a takze samych kwasów w obecnosci katalizato¬ rów lub bez nich, jak opisano np. w „Hou- ben - Weyl, Handbuch der organischen Arbeitsmethoden" wyd. II, tom 2, str. 481 i nast. Szczególnie odpowiednimi srodkami acylujacymi okazaly sie chlorek benzoylu i bezwodnik octowy, aczkolwiek takze i in¬ ne kwasy mozna zastosowac do tej reakcji./OH Jesli oprócz grupy C<^ w czasteczce materialu wyjsciowego znajduje sie rów¬ niez inna wolna grupa wodorotlenowa al¬ bo grupa uprzednio zacylowana, to mozna Otrzymywac zwiazki dwuacylowe odpo¬ wiednich dwualkoholi, przy czym mozna otrzymywac nawet mieszane zwiazki dwu¬ acylowe stosujac srodek acylujacy inny, nii uzyty poprzednio.Mozna równiez stosowac takie materia* ly wyjsciowe, w których druga grupa wo\ dorotlenowa zamiast byc wolna lub zacy* lowana, jak wyzej, moze byc przeksztalco¬ na w inny sposób, np. przez eteryfikacje, chlorowcowanie, lub za pomoca podobnego procesu w grupe, która podczas hydrolizy 'daje se przemieniac z powrotem w grupe wodorotlenowa. W tym przypadku za po¬ moca sposobu wedlug wynalazku niniejsze¬ go otrzymuje sie zwiazek jednoacylowy odpowiedniego materialu wyjsciowego.W celu wytwarzania jednoacylowych zwiazków dwualkoholi material wyjsciowy, posiadajacy dwie wolne grupy wodorotle¬ nowe, mozna rozpuscic w rozpuszczalniku, w którym powstajacy najpierw zwiazek jednoacylowy jest nierozpuszczalny oraz wytraca sie i dzieki temu nie ulega juz dalszemu dzialaniu srodka acylujacego.Mozna równiez postepowac w ten sposób, iz material wyjsciowy acyluje sie naj¬ pierw w odpowiednim rozpuszczalniku na odpowiedni zwiazek dwuacylowy, który sie nastepnie czesciowo zmydla na produkt jednoacylowy.Jesli zwiazki zacytowane, otrzymywa¬ ne wedlug wynalazku mniejszego, zawie¬ raja podiwójne wiazanie miedzy atomami wegla, to mozna je poddac dzialaniu srod¬ ków uwodorniajacych, przy czym powstaja odpowiednie nasycone lub czesciowo nasy¬ cone produkty acylowania. Oczywiscie a^ cylowante i uwodornianie mozna przepro¬ wadzac w dowolnej zadanej kolejnosci o- trzymujac ostatecznie ten sam produkt koncowy. Sposób wedlug wynalazku ni¬ niejszego wyjasniaja nastepujace wzory strukturalne, w których litera R oznacza grupy OH albo grupe, która za pomoca hydrolizy daje sie przemienic z powrotem w grupe wodorotlenowa, jak np. grup% 0¦*¦ acylowa, O-* alkylowa, O * arytowa lub chlorowiec, litera X zas— rodnik we< glowodorowy, litera R' —-grupe wodoron tlenowa lub grupe O - acylowa. a} Zwiazki podobne do substancji sta* nowiacej hormon pecherzykowy — 2 —CH, H 0H C"« X,R R acylowanie, /j- uwodornianie uwodornianie CH.. X ° lyOH CH, X I \ acylowanie, H\ H\- R ' \ /\/ R' bl Zwiazki podobne do substancji stanowiacej hormon zawarty w jadrach CHa H OH CH, X ™ CH.. CH., H R acylowanie rj R uwodornianie uwodornianie CH, X OH acylowanie y i R/ CH,X R, -- 3 —Produkty , acylowania, otrzymywane wedlug "wynalazku niniejszego, sa substan¬ cjami o duzej wartosci leczniczej; wyka¬ zuja one aktywnosc fizjologiczna, trwaja- ca znacznie dluzej, niz aktywnosc materia¬ lu wyjsciowego; w niektórych przypadkach mozna równiez zauwazyc spotegowanie tej aktywnosci. Szczególna wartosc posiadaja alkohole acylowane, pochodzace od sub¬ stancji, stanowiacych hormony meskich gruczolów plciowych, oraz podobnych sub¬ stancji i otrzymywane przez dzialanie zwiazków metalo - organicznych, w tym przypadku przede wszystkim jedno - ben¬ zoesany i octany wykazuja zadziwiajaca aktywnosc. Prócz tego produkty otrzymy¬ wane wedlug wynalazku niniejszego moga sluzyc jako materialy wyjsciowe do wy¬ twarzania innych cennych substancji.Nastepujace przyklady sluza do wyja¬ snienia wynalazku.Przyklad I. Ig hormonu 17 - metylo - - dwuhydro - pecherzykowego benzoyluje sie w znany sposób wedlug Schottem-Bau- manna. W ten' sposób straca sie trudho rozpuszczalny ester jedtiobenzoylowy o wzorze C26H30O2, który w wyniku izome¬ ryzacji nie wykazuje ostrego punktu top¬ nienia.Przyklad II. 4 g 17 - metylo - andro- stendiolu - 3,17 rozpuszcza sie w 200 cm3 pirydyny, traktuje 50 cm3 bezwodnika oc¬ towego i utrzymuje przez pewien czas w niskiej temperaturze, np. w 0°C. Nastepnie mase reakcyjna wylewa sie do wody, przy czym straca sie zwiazek jednoacetylowy.Odsacza sie go przez odessanie, przemywa rozcienczonym kwasem, nastepnie woda i przekrystalizowuje z alkoholu rozcienczo¬ nego. Otrzymuje sie bezbarwne igly o punkcie topnienia 174 — 175°C.Podczas gdy w przypadku androsteno- lonu jednostka kaplonia odpowiada 0,7 mg; to w przypadku odpowiedniego metylo- androstendiolu, a wiec materialu wyjscio¬ wego, uzytego do wykonania sposobu we¬ dlug niniejszego przykladu, wynosi ona 0,23 mg, w przypadku zas octanu 17 - me¬ tylo - androstendiolu -3,17, otrzymanego wedlug powyzszych wskazówek — 0,12 mg.A zatem aktywnosc octanu 17 - metylo - - androstendiolu jest w przyblizeniu wiek¬ sza szesciokrotnie w porównaniu z aktyw¬ noscia androstenolonu.Przez ostrozne uwodornianie otrzyma¬ nego nienasyconego zwiazku jednoacetylo- wego, np. katalitycznie zaktywowanym wo¬ dorem, mozna zwiazek powyzszy prze¬ ksztalcic w odpowiedni nasycony zwiazek jednoacetylowy.Przyklad III. 5 g substancji, otrzyma¬ nej wedlug przykladu II, rozpuszcza sie w 200 cm3 pirydyny, traktuje 20 cm3 chlorku benzoylu i utrzymuje przez pewien czas w temperaturze pokojowej. Przeróbka ta¬ ka sama, jak w przykladzie II. Otrzymu* je sie 3 - acetylo - 17 - benzoylo - andro- stendiol -3,17. Przez czesciowe zmydlenie mozna z tego zwiazku otrzymac ester kwa¬ su bezoesowego androstendiolu t. j. jedno - benzoylan.Zwiazki nienasycone, otrzymywane we¬ dlug powyzszego przykladu, mozna rów¬ niez przetwarzac w odpowiednie zwiazki nasycone uwodorniajac je ostroznie, az do nasycenia podwójnego wiazania, zawarte¬ go w czasteczce.Przyklad IV. 5 g 17 - metylo - andro- standiolu -3,17, topniejacego w 173 — 175,5*0, acetyluje sie wedlug przykladu II w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 3 - acetylo - 17 - metylo - androstandiol - -3,17 topniejacy nieostro w temperaturze 89 — 113°C.Podczas, gdy aktywnosc 17 - metylo - - androstandiolu -3,17, zastosowanego do próby na grzebien kaploni w dawce wy¬ noszacej 1 jednostke kaplonia w ciagu 2 dni, zanikla po 8 — 10 dniach, to octan 17 - metylo - androstandiolu, otrzymany — 4 —wedlug powyzszego przykladu i zastoso¬ wany w sposób podobny wykazal aktyw¬ nosc, trwajaca do 5 tygodni.Równiez w próbie n* pecherzyk nasien¬ ny okazal sie on znacznie aktywniejszy od materialu wyjsciowego, W doswiadcze¬ niach na kastrowanych szczurach dawki po 0,4 mg, 0,6 mg i 3 mg 17 - metylo - atidro- standiolu — 3,17 podawano dziennie w ciagu 3 tygodni. Dzialanie na pecherzyki nasienne bylo nastepujace: Przy dawce 0,4 mg: pecherzyki nasien¬ ne nieco zwiekszone, slabo wypelnione.Przy dawce 0,6 mg: pecherzyki nasien¬ ne wyraznie zwiekszone, dobrze wypel¬ nione.Przy dawce 3 mg: pecherzyki nasienne mocno zwiekszone i calkowicie wypelnione.W przypadku stosowania octanu 17 - - metylo - androstandiolu - 3,17 wstrzyki¬ wano go zwierzetom tylko dwa razy tygod¬ niowo po 2 mg i po 3 mg. Dzialanie na pe¬ cherzyki nasienne bylo nastepujace: Po 2 tygodniach przy dawce 2 mg: pe¬ cherzyki nasienne mocno zwiekszone i do¬ brze wypelnione.Po 2 tygodniach przy dawce 3 mg pe¬ cherzyki nasienne osiagnely pierwotna wielkosc i byty calkowicie wypelnione.Tak wiec oprócz mozliwosci wywiera¬ nia zadanego dzialania przy mniej czestym podawaniu tego srodka (2 razy tygodnio¬ wo w porównaniu z codziennym podawa¬ niem) zauwazono znacznie lepszy efekt.Przyklad V. 1 g 17 - etylo - trans - - androstandiolu - 3,17 zbenzoylowano przez dzialanie chlorkiem benzoylu w pi¬ rydynie. Otrzymany produkt reakcji oka¬ zal sie równiez znacznie aktywniejszy od materialu wyjsciowego.Przyklad VI. Do roztworu, przygoto¬ wanego z 1 g magnezu, 7 g jodku metylo¬ wego i 50 cm3 eteru dodano roztwór 20 cm3 eteru, zawierajacy 3 g androstenolonu.Mieszanine gotowano mieszajac w ciagu godziny i dodano do niej roztwór 6 £ chlor¬ ku benzoylowego w 20 cm3 eteru, po czym mase reakcyjna starannie mieszajac ogrze¬ wano w ciagu godziny. Nastepnie wylano ja do wody i wyciagnieto eterem, roztwór eterowy wysuszono i eter odparowano. Po¬ zostalosc rozpuszczono w alkoholu metylo¬ wym, a po odparowaniu roztworu otrzyma¬ no dwubenzoylo - 17 - metylo * androsten- W tym przykladzie chlorek benzayiii mozna np. zastapic bezwodnikiem kwasu benzoesowego. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania zwiazków acy- lowych szeregu cyklo - pentano - wielohy- dro - fenantrenowego, znamienny tym, ze zwiazki szeregu cyklo - pentano - wielohy* dro - fenantrenowego, pochodzace od zen¬ skich wzglednie meskich hormonów i za¬ wierajace szkielet weglowy o 18 lub 19 a- tomach wegla w czasteczce, a w szkielecie /OH tym grupe C\ » w której litera X ozna- ^X cza reszte arylowa lub alkylowa, np. me¬ tylowa, etylowa, poddaje sie dzialaniu srod¬ ków acylujacych.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek, który zamiast grupy CO, za¬ warte] w substancji stanowiacej meski hor- mon plciowy, zawiera grupeQ\ i w której litera X oznacza rodnik etylowy.
3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jako material wyjscio¬ wy stosuje sie takie substancje, w których druga grupa wodorotlenowa, zawarta w czasteczce materialu wyjsciowego, jest za¬ stapiona grupa, która podczas hydrolizymoze byc przeksztalcana z powrotem na grupe wodorotlenowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamien¬ ny tym, ze stosuje sie srodek acylujacy, który powoduje zacetylowanie.
5. Sposób wedlug zastrz;. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze stosuje sie srodek acyluja¬ cy, który powoduje zbenzoylowanie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze otrzymane zwiazki dwuacy- lowe hydrolizuje sie czesciowo na odpo¬ wiednie zwiazki jednoacylowe.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, 6, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazki nienasycone, które pod¬ daje sie dzialaniu srodków acylujacych i u- wodorniajacych w dowolnej kolejnosci, przy czym powstaja odpowiednie czesciowo nasycone lub nasycone produkty acylowa- nia. Schering - Kahlbaum A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa PL