PL248268B1 - 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie - Google Patents

1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL248268B1
PL248268B1 PL444395A PL44439523A PL248268B1 PL 248268 B1 PL248268 B1 PL 248268B1 PL 444395 A PL444395 A PL 444395A PL 44439523 A PL44439523 A PL 44439523A PL 248268 B1 PL248268 B1 PL 248268B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cha
methyl
chloro
substituent
phenyl
Prior art date
Application number
PL444395A
Other languages
English (en)
Other versions
PL444395A1 (pl
Inventor
Dariusz Matosiuk
Dominik Straszak
Sylwia Woźniak
Original Assignee
Uniwersytet Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniwersytet Medyczny W Lublinie filed Critical Uniwersytet Medyczny W Lublinie
Priority to PL444395A priority Critical patent/PL248268B1/pl
Publication of PL444395A1 publication Critical patent/PL444395A1/pl
Publication of PL248268B1 publication Critical patent/PL248268B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są 1-(1-aryloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym jak wodór, 2-metyl, 3-metyl, 4-metyl, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 4-metoksy, R2 oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl lub furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5-metylotiofen-2-yl a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2 oraz sposób ich otrzymywania i ich zastosowanie.
W znanym stanie techniki opisany jest pięcioczłonowy układ heterocykliczny, zawierający dwa atomy azotu w położeniu 1, 3 połączony z atomem N1 mocznika i podstawnik aromatyczny połączony z atomem N3 mocznika, i badany w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy [D. Matosiuk et al. European Journal of Medicinal Chemistry 36 (2001) 783-797. Antinociceptive activity of new imidazolidine carbonyl derivatives. Part 1. Synthesis and pharmacological activity of chain derivatives of 1-aryl-2-aminoimidazoline containing urea moiety.].
Znane są z opisu wynalazku nr PL 181837 (B1) 1 -fenylo-3-(1-aryloimidazolin-2-yl) moczniki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, atom chlorowca, grupę alkilową, grupę alkoksylową, a R1 oznacza fenyl, chlorofenyl, 1-naftyl, cykloheksyl, otrzymywane w reakcji odpowiednich 1-arylo-2-aminoimidazolin-2 z odpowiednimi izocyjanianami; PL 207564 (B1) 1-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)-3-aryloalkilomoczniki o wzorze ogólnym 1 i 2, w którym R we wzorze 1 i 2 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl a N3 atom azotu w moczniku zawiera podstawnik benzylowy (wzór 1) lub fenyloetylowy (wzór 2), otrzymywane w reakcji odpowiednich 1-fenylo-2-aminoimidazolin-2 z odpowiednimi izocyjanianami; PL 220449 (B1) 1 -podstawione-3-(4-chlorobenzylo) pochodne mocznika o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl a N3 atom azotu w moczniku zawiera podstawnik 4-chlorobenzylowy, otrzymywane z estrów etylowych kwasów 1-fenyloimidazolidyn-2-ylidenokarbaminowego o wzorze ogólnym 3 oraz 4 -chlorobenzyloaminy; PL 228356 (B1) 1-(1-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazo)-3- aryloalkilo pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl a R1 we wzorze ogólnym 2 i 3 oznacza podstawnik 4-metoksy, 4-metylo, 4-fluoro, otrzymywane z estrów etylowych odpowiednich kwasów benzylokarbaminowych i odpowiednich 1-arylo-2-aminoimidazolin-2. Analogi zawierające pierścień imidazoliny z podstawnikami w pozycji 1 i 4 znane są z patentów PL 228782 (B1) 1 -(1-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazo)-3-podstawione pochodne mocznika i PL 231316 (B1) 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3podstawione pochodne mocznika.
Wynalazek rozwiązuje problem otrzymywania nowych związków wykazujących aktywacje cyklazy adenylowej, które mogą znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii, prowadząc do akumulacji cAMP w wyniku pobudzenia receptora opioidowego MOP (OP3).
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym jak wodór, 2-metyl, 3-metyl, 4-metyl, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 4-metoksy, R2 oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl taki jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5-metlotiofen-2-yl a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2.
Związki według wynalazku otrzymuje się w reakcji kondensacji odpowiednio podstawionych aryloalkiloamin o wzorze ogólnym 2, gdzie R2 oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, taki jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5-metylotiofen-2-yl a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2, z trifosgenem o wzorze ogólnym 3 a następnie poddaje kondensacji z 2-amino-1-fenyloimidazolinami-2 o wzorze ogólnym 4, gdzie podstawnik R1 ma wyżej podane znaczenie, stosując proporcje równomolowe, przy czym oba etapy kondensacji prowadzi się w obecności amin trzeciorzędowych, korzystnie trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, pirydyny, w suchym rozpuszczalniku aromatycznym jak benzen, toluen, ksylen, powstały produkt reakcji po odsączeniu chlorowodorku trzeciorzędowej aminy i oddestylowaniu rozpuszczalnika wydziela się przez rozpuszczenie w temperaturze wrzenia alkoholu, korzystnie propan-2-olu, a następnie kry stalizację z rozpuszczalnika polarnego korzystnie alkoholu korzystnie propan-2-olu lub metodą preparatywnej chromatografii z wykorzystaniem kolumn litych, stosując układ elucyjny polarny-niepolarny, korzystnie n-heksan/octan etylu korzystnie w proporcji: n-heksan : octan etylu jak 7 : 3.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez czas od 2 do 10 godzin, a następnie w temperaturze od 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika korzystnie przez 5 do 10 godzin.
Związki o wzorze ogólnym 1 pokazanym na rysunku, gdzie podstawniki mają wyżej podane znaczenie do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.
Związki otrzymane według wynalazku wykazują działanie na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na udział układu opioidowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych i ma on charakter allosterycznego działania jako negatywny modulator.
Związki według wynalazku wykazują aktywację cyklazy adenylowej prowadząc do akumulacji cAMP w wyniku pobudzenia receptora opioidowego MOP (OP3). Dzięki potwierdzonej aktywności farmakologicznej mogą znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii jako środki przeciwbólowe w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku poddano funkcjonalnym badaniom farmakologicznym w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych przedstawiono w Tabeli nr 2.
W tabelach umieszczono także związki otrzymane wcześniej (zw. 1, 2, 4-7, 15, 18-21) z uwagi na udokumentowany nowy sposób otrzymywania oraz nowe zastosowanie.
Przykład 1: W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 cm3 umieszczono 2.46 g (0.0083 mola) trifosgenu w 30 cm3 suchego toluenu, do którego dodano kroplami roztwór 3.03 g (0.025 mola) 1-fenyloetyloaminy i 2.53 g (0.025 mola) trietyloaminy w 30 cm3 suchego toluenu. Zawartość kolby mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono roztwór 4.03 g (0.025 mola) 1-fenylo-2-aminoimidazoliny-2 i 2.53 g (0.025 mola) trietyloaminy w 30 cm3 suchego toluenu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu odsączono wydzielony osad chlorowodorku trietyloaminy, przesącz zatężono do sucha pod próżnią a wydzielony żółty olej rozpuszczono w 15 cm3 propan-2-olu. Wydzielony osad wysuszono i oczyszczono przy pomocy chromatografii preparatywnej flash z zastosowaniem aparatu PuriFlash 430 na kolumnie PF-15SIHP w układzie heksan octan etylu w stosunku 7 : 3.
Alternatywnie prowadzono reakcję kondensacji opisanym wyżej sposobem używając jako aminy trzeciorzędowej diizopropyloetyloaminy.
Alternatywnie prowadzono reakcję kondensacji opisanym wyżej sposobem używając jako aminy trzeciorzędowej pirydyny.
Otrzymano 4.48 g (58% wydajności) białego osadu związku nr 8, o t.t. 183-185°C.
Analiza elementarna dla wzoru C18H20N4O (m. cz. 309.17) obliczono : %C = 69.93 %H = 6.52 %N = 18.12 oznaczono : %C = 69.82 %HI = 6.49 %N = 18.07
Widmo 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds, δ, ppm)
8.55 (s, 1 H, NH), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.33-7.27 (m, 5H, Ar-H), 7.18-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH), 4.80-4.77 (m, 1H, CH), 3.79 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H, CH2), 3.51 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3).
13C NMR (151 MHz, DMSO-ds, δ, ppm)
159.7, 154.0, 143.2, 141.7, 129.6, 128.3, 127.4, 126.3, 124.9, 121.0, 50.5, 49.9, 48.1,22.6.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ oznaczono: 309.1667 (obliczono: 309.1710).
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilowych mocznika zamieszczono w Tabeli Nr 1, przy czym związki wskazane w pozycjach 1, 2, 4, 5, 6, 7, 15, 18, 19, 20, 21 otrzymywane sposobem według wynalazku 21 są znane.
Wyniki badań farmakologicznych związków według wynalazku przedstawiono w tabeli nr 2.
W testach farmakologicznych wykorzystano zestaw do oznaczania aktywności cyklazy adenylowej Lance Ultra cAMP (Perkin Elmer). Zestaw zawiera stabilna linię komórkową CHO-K1 z ekspresją receptora opioidowego mu (OP3). Badane związki rozpuszczone w DMSO były wykorzystane do badań według procedury dostawcy. Hodowla komórek (odżywka Ham’s F-12, suplement GlutaMAX™) była przemywana roztworem DPBS bez wapnia i magnezu. Komórki został y odklejone od
PL 248268 Β1 podłoża mieszanina DPBS i EDTA podczas inkubacji w temp. 37°C przez 10 minut. Komórki odwirowano przez 10 minut przy 275 g a supernatant zawieszony w HBSS IX. Żywotność i stężenie komórek określono stosując Trypan Blue. Do dalszych badań użyto jedynie komórek o żywotności powyżej 90%. Komórki wirowano przez 5 minut przy 275 g I umieszczono w dołkach Optiplate-384 mikropłytki (Corning) w rozworze buforu stymulującego (HBSS IX, HEPES, ΙΒΜΧ, BSA, pH 7.4). Związki w stężeniach 10-4 M do 10'9 M w buforze stymulującym otrzymane przez rozcieńczenie wyjściowego roztworu w dimetylosulfotlenku wraz z roztworem forskoliny dodano do dołków. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej i 60 minutach inkubacji z roztworami Eu-cAMP i ULight-anti-cAMP w ciemności, płytka obserwowana była w czytniku TR-FRET (BioTek, Synergy H1 )z filtrem Ex: 360/40, Em: 620/20 and Ex: 360/40, Em: 665/8. Wykresy wykonano jako EC50 przy pomocy programu Graph Pad 5.0.
Tabela 1 Dane fizykochemiczne otrzymanych 1-(1-aryloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilowych pochodnych mocznika (związki 1, 2, 4-7, 15, 18-21 są znane).
L.p. Ri Ra r3 n Wzór sumar. Masa cząst Wyd. [%] t.t. [°C] Widma 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds)
1. H — £— 0 0ι?ΗιβΝ40 295.155 51 199-200 8.64 (s, 1 Η, NH), 7.76 (t, J = 2.5 Hz, 1H, NH), 7.35-7.23 (m, 8H, Ar-H), 7.03 (tt, J = 7.7, 1.3, 2H, Ar-H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CHz), 3.85 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 2H, CHz), 3.55 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H,CH2).
2. 2-CH3 — £— 0 GisHzoNiO 309.171 31 119-121 8.42 (s, 1 H, NH), 7.26-7.20 (m, 7H, Ar-H), 7.19-7.17 (m, 2H, Ar-H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 4.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H. CHz), 3.65 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 2H, CHz), 3.61 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.23 (s, 3H, CH3).
3. 3-CH3 — 0 C18H20N4O 309.171 41 125-1 27 8.63 (s, 1H, NH), 7.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H, NH), 7.32-7.25 (m, 6H, Ar-H), 7.24—7.18 (m, 2H. Ar-H). 7.18 (ddd, J = 8.1,2.5, 1.0 Hz, 1 H, Ar-H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CHz), 3.83 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 2H, CHz), 3.54 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CHa).
4. 4-CH3 — £— 0 C18H20N4O 309.171 43 146-148 8.60 (Ξ, 1 H, NH), 7.39-7.32 (m, 5H, Ar-H), 7.28-7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.27-7.11 (m, 2H. Ar-H), 6.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 4.22 (d. J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 3.84 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 2H, CHz), 3.57 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H,CH2), 2.25 (s,3H, CHg).
5. 2-CI — £— 0 C17H17CIN4O 329.116 32 114-116 8.49 (s, 1H, NH), 7.54 (ddd, J = 8.1, 1.6, 0.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.447.31 (m, 7H, Ar-H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 4.10 (d, J =5.9 Hz, 2H, CHz), 3.67 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CHz), 3.63 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H, CH2).
PL 248268 Β1
6. 3-CI — 0 CI7H17CIN4O 329.116 44 171-173 8.72 (s, 1 Η, NH), 7.93 (t, J = 2.2 Hz, 1H, NH), 7.77 (td, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.32-7.20 (m, 7H, Ar-H), 7.07 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H, CHa), 3.86 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H, CH2), 3.56 (dd, J = 9.3, 7.3 Hz, 2H, CHa).
7. 4-CI — 0 C17H17CIN4O 329.116 56 174-175 8.66 (S, 1H, NH), 7.84 (t, J = 2.9 Hz, 1H, NH), 7.35 (ddd, J = 8.1, 1.5,05 Hz, 2H, Ar-H), 7.32-7.20 (m, 7H, ArH), 4.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CHa), 3.84 (dd, J = 9.6, 7.0, 2H, CHa), 3.55 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H, CHa).
8. H CH3 0 C1BH20N4O 309.171 58 183-185 8.11 (s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H, NH), 7.08-7.78 (m, 13H, CHar), 4.09-4.35 (m, 2H, C4), 4.13-4.06 (m, 1H, C5), 3.11-(s,3H, CHa), 2.64.-2.91 (m, 2H. CHa), 1.12-1.35 (t, 3H, CHa)
9. 2-CH3 ch3 0 C19H22N4O 323.187 34 140-141 8.59 (s, 1H, NH), 7.69-7.27 (m, 7H, Ar-H), 7.22-7.12 (m, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 4.814.78 (m, 1H, CH), 3.82 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 2H, CHa), 3.51 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H, CHa), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3).
10. 3-CH3 CH3 0 C19H22N4O 323.187 46 157-158 8.57 (s, 1H, NH), 7.70 (ddd, J = 8.2, 1.7,1.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.41-7.27 (m, 5H, Ar-H), 7.20-7.18 (m, 2H, Ar-H), 7.13 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NH), 4.80-4.77 (m, 1H, CH), 3 82 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.52 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 2H, CHa), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.35 (d, J - 7.2 Hz, 3H, CH3).
11. 4-CHg ch3 0 C19H22N4O 323.187 39 154-156 8.55 (s, 1 H, NH), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H, NH), 7.33-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.18-7.13 (m, 5H, Ar-H), 4.80-4.78 (m, 1H, CH), 3.79 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 2H, CHa), 3.51 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 2H, CHa), 2.28 (s, 3H, CH3), 1 34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
12. 2-CI ch3 0 C18HI9CIN4O 343.162 46 172-174 8.69 (S, 1H, NH), 7.87 (ddd, J = 8.1, 1.6, 0.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H. NH), 7.34 (ddd, J = 7.7, 1.3,1.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.32-7.07 (m, 7H, Ar-H), 4.82-4.80 (m, 1H, CH), 3.84 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CHa), 3.52 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H, CHa), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3).
13. 3-CI ch3 0 C18H19CIN4O 343.162 42 174-176 8.68 (S, 1 H, NH), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H, NH), 7.77 (td, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.35-7.18 (m, 7H, Ar-H), 7.07 (dt, J = 8.2, 1 6 Hz, 1H, Ar-H), 4 82—4.81 (m, 1H, CH), 3.85 (dd, J = 9.2, 7 1 Hz, 2H, CHa), 3.52 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 2H, CHa), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3).
1 Ą. 4-CI ch3 0 C18H19CIN4O 343.162 51 162-164 8.62 (s, 1H, NH), 7.85 (ddd, J = 8.1, 1.5, 0.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.36-7.18 (m, 7H, Ar-H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H,
PL 248268 Β1
NH), 4.81-4.78 (m, 1H, CH), 3.82 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.52 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H, CHa), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CHa).
15. Η — | 1 C18H20N4O 309.171 49 121-122 8.66 (s, 1H, NH), 7.34-7.25 (m, 6H, Ar-H), 7.21 (tt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.08-7.00 (m, 3H, Ar-H), 6.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H, NH), 3.82 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.62 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H, CHa), 3.27-3.20 (m, 2H, CHs), 2.76-2.69 (m, 2H, CHa).
16. 2-CH3 — 1 C19H22N4O 323.187 42 148-150 8.69 (s, 1H, NH), 7.39-7.28 (m, 6H, Ar-H), 7.26-7.22 (m, 3H, Ar-H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH), 4.11 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H, CHa), 4.01 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz. 2H, CH2), 3.91-3.87 (m, 2H, CH2), 2.82-2.79 (m, 2H, CH2), 2.25 (s, 3H, CHs).
17. 3-CHs — I— 1 C19H22N4O 323.187 45 115-117 8.83 (s, 1H, NH), 7.92 (ddd, J = 5.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 2.2, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.34-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.26-7.18 (m, 4H, Ar-H), 6.88 (t, J = 2.1 Hz, 1H, NH), 3.89 (dd, J = 9 5, 7.0 Hz, 2H, CHa), 3 64 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2H, CHa), 3.263.22 (m, 2H, CHa), 2.75-2.71 (m, 2H, CHs), 2.29 (s,3H, CH3).
18. 4-CHs — 1 Ci9H22N4O 323.187 51 97-99 8.67 (s, 1H, NH), 7.85-7.84 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.21-7.19 (m, 3H. Ar-H), 6.68 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 4.45 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H, CH2), 3.53 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 2H CHa), 3.22-3.20 (m, 2H, CHs), 2.67-2.65 (m, 2H, CHa), 2.29 (s, 3H, CH3).
19. 2-Cl — 1 C1BH1&CIN4O 343.132 32 113-115 8.70 (s, 1H, NH), 7.58-7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.29-7.21 (m, 5H, Ar-H), 7.21-7.20 (m, 2H. Ar-H), 7.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 3.82 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H, CHs), 3.55 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H, CHs), 3.29-3.20 (m, 2H, CHs), 2.68-2.65 (m, 2H, CHs).
20. 3-CI — I— 1 C18H19CIN4O 343.132 41 105-107 8.73 (s, 1H, NH), 7.91 (td, J = 1.7, 0.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.72 (dt, J = 8.4, 2.2, 0.9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.35-7.17 (01, 5H, Ar-H), 7.11-7.08 (m, 1H, Ar-H), 6.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH), 3.87 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H, CHa), 3.56 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H, CHa), 3.253.21 (m, 2H, CH2), 2.74-2.69 (m, 2H, CHa).
21. 4-CI — 1 CbH^CINO 343.132 48 122-123 8.67 (s, 1H, NH), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.5, 0.5, Hz, 2H, Ar-H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.237.16 (m, 5H, Ar-H), 6.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 3.86 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 2H, CHs), 3.57 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 2H, CHa), 3.24-3.18 (m, 2H, CHa), 2.76-2.68 (m, 2H, CHs).
PL 248268 Β1
22. 4-CH3 ch3 1 C20H24N4O 337.202 41 152-153 8.42 (s, 1H, NH), 7.83-7.79 (m, 1H, Ar-H), 7.46-7.28 (m, 5H, Ar-H), 7.28-7.16 (m, 3H, Ar-H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 Η, NH), 4.32 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.03-3.98 (m, 1H, CH), 3.77 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz 2H, CHa), 2.75 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H, CHa), 2.62 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H, CHa), 2.32 (s. 3H, CH3), 1 12 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3).
23. 4-CI ch3 1 C19H21CIN4O 357.148 38 141-142 8.56 (s, 1H, NH), 7.56-7.51 (m, 1H, Ar-H), 7.44-7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.40-7.37 (m, 1H, Ar-H), 7.36-7.31 (m, 1H, Ar-H), 7.25-7.20 (m, 2H, ArH), 7.19-7.08 (m, 3H, Ar-H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 4.05 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.88-3.84 (m, 1H, CH), 3.60 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H, CHa), 2.81 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H, CHa), 2.68 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H, CHa), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3).
24. 4-CH3 ch3 Cl 1 C2DH2SCIN4O 371.163 46 121-122 8.37 (s, 1H, NH), 7.66-7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7 19 (m, 3H, Ar-H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 4.29 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 2H, CHa),4.03-3.99 (m, 1H, CH), 3.70 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 2H, CHa), 2.67-2.54 (m, 2H, CHa), 2.33 (s, CHs), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3).
25. 4-CI ch3 C1 1 C19H20G2N4O 391.109 49 133-134 δ 8.46 (s, 1H, NH), 7.57-7.46 (m, 2H, Ar-H), 7 29-7.21 (m, 2H, Ar-H), 7.20-7.10 (m, 4H, Ar-H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 4.18 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H, CHa), 3.98-3.91 (m, 1H, CH), 3.64 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H, CHa), 2.65-2 57 (m, 2H, CHa), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3).
26. 4-CH3 ch3 1 C20H23FN4O 355.193 54 149-150 8.47 (s, 1H, NH), 7.54-7.48 (m, 2H, Ar-H), 7.29-7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.18-7.11 (m, 3H, Ar-H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH), 4.13 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.88-3.82 (m, 1H, CH), 3.68 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H, CHa), 2.64-2.53 (m, 2H, CHa), 2.25 (S, 3H, CHa), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H, CH3).
27. 4-CI ch3 |F 1 C19H20CIFN4O 375.138 44 125-126 8.66 (s, 1H, NH), 7.92-7.87 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.32 (m, 4H, Ar-H), 7.20-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 4.09 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 2H, CHa), 3.80-3.77 (m, 1H, CH), 3.59 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H, CHa), 2.68-2.61 (m, 2H, CHa), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CHs).
28. 4-CH3 ch3 — 1 C21H/eNiO 351.218 39 133-134 δ 8.59 (s, 1H, NH), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 7.43-7.32 (m, 6H, ArH), 7.27-7.21 (m, 2H, Ar-H), 4.29 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 2H, CHa), 4.04-
PL 248268 Β1
4.01 (m, 1H, OH), 3.65 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H, CH2), 2.64-2.52 (m, 2H, CHz), 2.31 (s, 3H, CHs), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CHs).
29. 4-CI CHS — 1 C2oH23CIN40 371.163 36 139-140 8.48 (S, 1 Η, NH), 7.52-7.49 (m, 1H, Ar-H), 7.45-7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.39-7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.34-7.30 (m, 1H, Ar-H), 7.28-7.20 (m, 2H, ArH), 7.19-7.11 (m,2H, Ar-H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.07 (d, J = 8.9, 7.0 Hz, 2H, CHz), 3.72-3.69 (m, 1H, CH), 3.59 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 2H, CH2), 2.61-2 53 (m, 2H, CH2), 2 30 (s, 3H, CH3), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H, ch3).
30. 4-CH3 CH3 1 C21H26N4O2 367.213 32 147-148 8.62 (s, 1 Η, NH), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 7.53-7.47 (m, 3H, Ar-H), 7.44-7.38 (m, 3H, Ar-H), 7.32-7.27 (m, 2H, Ar-H), 4.19 (dd, J - 9.0, 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.99-3.88 (m, 1H, CH), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.63 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 2H, CHz), 2.87-2.75 (m, 2H, CHz), 2.30 (s, 3H, CH3) 1 07 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CHs).
31. 4-CHa ch3 Cl 1 C20H22CI2N4O 405.124 44 117-118 8.72 (s, 1H, NH), 7.38-7.20 (m, 4H, Ar-H), 7.19-7.08 (m, 3H, Ar-H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 4.19 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H, CHz), 3.90-3.85 (m, 1H, CH), 3.53 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H, CHs), 2.65-2.53 (m, 2H, CHz), 2.30 (m, 3H, CHs), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3).
32. 4-CI ch3 Cl 1 C19H19CI3N4O 425.067 45 109-110 8.68 (s, 1H, NH), 7.84-7.76 (m, 4H, Ar-H), 7.76-7.68 (m, 3H, Ar-H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 4.25 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H, CH2), 3.67-3.51 (m, 1H, CH), 3.51 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 2H, CHs), 2.67-2.51 (m, 2H, CHz), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CHs).
33. 4-CHa CH3 1 C1BH22N4O2 327.182 37 170-171 8.18 (s, 1H, NH), 7.41-7.19 (m, 5H, Ar-H), 6.70-6.65 (m, 2H, Ar-H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, NH), 4.39 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHz), 4.23-4.19 (m, 1H, CH), 4.04 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 2H, CHs), 2.71-2.61 (m, 2H, CHz), 2.30 (s. 3H, CHs), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H, CHs).
34. 4-CI ch3 1 C17H19CIN4O2 347.127 42 162-163 8.20 (s, 1H, NH), 7.29-7.07 (m, 5H, Ar-H), 6.71-6.62 (m, 2H, Ar-H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 4 29 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 2H, CH2), 4.11-4 09 (m, 1H, CH), 3.93 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 2H, CHz), 3.31-3.22 (m, 2H, CHz), 1.13 (d. J = 5.1 Hz, 3H, CHs).
35. 4-CH3 ch3 17 1 C18H22N4OS 343.159 33 144-145 8.22 (s, 1H, NH), 7.48-7.31 (m, 4H, Ar-H), 7.08-7.04 (m, 2H, Ar-H), 6.81-6.77 (m, 1H, Ar-H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, NH), 4.14 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 2H, CHz), 4.02-3.97 (m, 1H, CH), 3.81 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H,
PL 248268 Β1
CHz), 3.19-3.07 (m, 2H, CHz), 2.31 (S, 3H, CH3), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H, CHs).
36. 4-CI ch3 1 C17H19CIN4OS 363.104 39 151-152 8.29 (s, 1 Η, NH), 7.46-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.10-7.06 (m, 2H, Ar-H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, Ar-H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.19 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H, CH2), 4.03-3.99 (m, 2H, CH), 3.79 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 2H, CHz), 3.18-3.10 (m, 2H, CH?), 1.21 (d, J-5.3 Hz, 3H, CH3).
37. 4-CH3 ch3 1 C19H24N4OS 357.164 29 146-147 8.20 (s, 1 H, NH), 7.21-7.12 (m, 4H, Ar-H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 6.74-6.67 (m, 2H, Ar-H), 4.11 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H, CHz), 3.96-3.92 (m, 1H, CH), 3.58 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CH2), 3.12-3.08 (m, 2H, CH?), 2.32 (s, 3H, CHa), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.11 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3).
38. 4-CI ch3 1 C18H21CIN4OS 377.120 31 139-140 8.24 (s, 1H.NH), 7.38-7.17 (m,4H, Ar-H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 6.63-6.59 (m, 2H, Ar-H), 4.19 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 2H, CHz), 3.91-3.88 (m, 1H, CH), 3.61 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H, CHz), 3.21-3.12 (m, 2H, CHz), 2.24 (S, 3H, CH3), 1.21 (d, J = 5.1 Hz, 3H, CHs).
39. 4-OCHs ch3 —c 2 C2IH26N4O2 367.213 34 156-157 8.64 (s, 1 H, NH), 7.87-7.84 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.34 (m, 2H, Ar-H), 7.29-7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.21-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 3.87 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H, CHz), 3.68-3.64 (m, 1H, CH), 3 75 (s, 3H, OCH3), 3.55 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H, CHs) 2.60-2.53 (m, 2H. CHz), 1.74-1.63 (m, 1H, CHz), 1.621.52 (m, 1H, CHz), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3).
40. 4-CI ch3 —c 2 C2oH23CIN40 371.163 42 167-168 8 68 (s, 1 H, NH), 7.62-7.51 (m, 2H, Ar-H), 7.56-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH), 7.38-7.11 (m, 5H, Ar-H), 3.86 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CH2), 3.71-3.62 (m, 1H, CH), 3.59 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H, CHz), 2.63-2.52 (m, 2H, CHz), 1.781.67 (m, 1H, CHz), 1.66-1.56 (m, 1H, CHz), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3).
41. 4-CH3 ch3 —C 2 C2iHzeN4O 351.218 38 134-135 8.67 (s, 1 H, NH), 7.66-7.62 (m, 2H, Ar-H), 7.58-7.52 (m, 1H, Ar-H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH), 7.38-7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.19 (m, 4H, ArH), 4.08 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H, CHz), 3.75-3.71 (m, 1H, CH), 3.56 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 2H, CHz), 2.692.60 (m, 2H, CHz), 2.31 (s, 3H, CHs), 1.63-1.55 (m, 2H. CHz), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CHs).
PL 248268 Β1
42. 4-OCH3 ch3 —c — 2 CssHssNąOs 381.228 32 131-132 8.55 (s, 1H, NH), 7.68-7.51 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 4.08 (dd, J = 9.3, 7.4 Hz, 2H, CHa), 3.87-3.82 (m, 1H, CH), 3.77 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H, CHa), 3.57 (s, 3H, OCH3), 2.64-2.52 (m, 2H, CHa), 2.34 (s, 3H, CH3), 1.72-1.61 (m, 1H, CH2), 1.601.56 (m, 1H, CHa), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3).
43. 4-CH3 ch3 — 2 G22H2BN4O 365.234 30 120-121 8.67 (s, 1 H, NH), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.63-7.44 (m, 4H, Ar-H), 7.43-7.35 (m, 2H, Ar-H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, NH), 3.98 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CHa), 3.87-3.82 (m, 1H, CH), 3.67 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H, CHa), 2.63-2.58 (τι, 2H, CHa), 2.36 (s, 3H, CHg), 2.29 (s, 3H, CHs), 1.67-1.58 (m, 2H. CHa), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
44. 4-OCH3 ch3 2 C21H25CIN4O2 401.174 39 168-169 8.18 (Ξ, 1H, NH), 7.68-7.49 (m, 6H, Ar-H),7.39-7.35 (m, 2H, Ar-H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH), 4.14 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H, CHg), 3.90-3.86 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.58 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 2H, CHa), 2.71-2.63 (m, 2H, CHa), 1.94-1.90 (m, 1H, CHa), 1.89-1.86 (m, 1H, CHa), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3).
45. 4-CHa ch3 Cl 2 C21H25CIN4O 385.179 45 176-177 8.68 (s, 1 H, NH), 7.81-7.53 (m, 8H, Ar-H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH) 4.22 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 2H, CHa), 3.84-3.78 (m, 1H, CH), 3.59 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz. 2H, CHa), 2.76-2.70 (m, 2H, CHa), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.941.87 (m, 2H, CHa), 1.22 (d, J = 5.9 Hz, 3H, CH3).
46. 4-OCH3 ch3 hq~f 2 C21H25FN4O2 385.203 42 183-184 8.93 (s, 1 H, NH), 7.77-7.55 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.32 (m, 4H, Ar-H), 7.30-6.28 (m, 2H, Ar-H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, NH), 3.98 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 2H, CHa), 3.83-3.80 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCHs), 3.43 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.68-2.61 (m, 2H, CH2), 1.42-1.35 (m, 2H, CHa), 111 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3).
47. 4-CH3 ch3 2 C21H25FIW 369.208 41 189-190 8.12(s, 1H, NH), 7.87-7.83 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.03-6.96 (m, 2H, Ar-H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, NH), 4.13 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 2H, CHa), 3.88-3.84 (m, 1H, CH) 3.55 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CHa), 2.81-2.78 (m, 2H, CHa), 2.28 (s, 3H, CH3), 1.69-1.54 (m, 2H, CHa), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3)
48. 4-CH3 ch3 2 C22H28N4O2 381.228 37 139-140 8.92 (Ξ, 1 H, NH), 7.68-7.40 (m, 6H, Ar-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 4.08 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CHa), 3.873.85 (m, 1H, CH), 3.74 (s, 3H,
PL 248268 Β1
OCH3), 3.56 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 2H, CHa), 2.58-2.53 (m, 2H, CHa), 2.31 (s, 3H, CHa), 1.76-1.61 (m, 2H, CHa), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CHa).
49. 4-CH3 ch3 2 C19H24N4O2 341.197 37 166-167 8.61 (s, 1H, NH), 7.46-7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH), 4.35 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 2H, CHa), 4.084.00 (m, 1 H, CH), 3.81 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H, CHa), 2.94-2.89 (m, 2H, CHa), 2.30 (s, 3H, CHa), 1.96-1.87 (m, 2H, CH2), 1.22 (d, J = 5.5 Hz, 3H, CHa).
50. 4CI CH3 έ,Ο 2 CieHaiCINłOa 361.143 39 149-150 8.78 (s, 1H, NH), 7.49-7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.97-6.93 (m, 1H, Ar-H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 4.38 (dd, J - 9.4, 6.9 Hz, 2H, CHa), 4.14-4.11 (m, 1H, CH), 3.91 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H, CHa), 2.98-2.91 (m, 2H, CHa), 1.83-1.76 (m, 2H, CHa) 1.11 (d, J-5.6 Hz, 3H, CHa).
51. 4-CH3 ch3 2 C19H28N4OS 357.174 31 171-172 8.39 (s, 1H, NH), 7.96-7.92 (m, 2H, Ar-H), 7.62-7.53 (m, 4H, Ar-H), 7.21-7.17 (m, 1H, Ar-H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 4.18 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 2H, CHa), 3.88-3.84 (m, 1H, CH), 3.54 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 2H, CHa), 2.76-2.69 (m, 2H, CHa), 1.841.79 (m, 2H, CHa), 1.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H, CH3).
52. 4-CI ch3 2 CieHaiCIN+OS 377.120 42 154-155 8.07 (s, 1H, NH), 7.83-7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.54-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.13-7.09 (m, 2H, Ar-H), 6.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 4.18 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 2H, CHa), 3.88-3.85 (m, 1H, CH), 3.58 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H, CHa), 2.67-2.56 (m, 2H, CHa), 1.931.88 (m, 2H, CHa), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CHa).
53. 4-CH3 ch3 2 CaoHaeNłOS 371.190 33 173-174 8.44 (s, 1H, NH), 7.74-7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.41 (m, 2H, Ar-H), 7.04-6.98 (m, 2H, Ar-H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH), 4.48 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 2H, CHa), 4.16-4.13 (m, 1H, CH), 3.92 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H, CHa), 3.08-2.97 (m, 2H, CHa), 2.34 (s, 3H, CHa) 2.22 (s, 3H, CHa), 1.811.73 (m, 2H, CHa), 1.21 (d, J = 5.0 Hz, 3H, CHa).
54. 4-CI CHa 2 C19H23CIN4OS 391.135 29 119-120 8.51 (s, 1H, NH), 7.55-7.49 (m, 4H, Ar-H), 7.12-7.06 (m, 2H, Ar-H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 4.11 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 2H, CHa), 3.79-3.72 (m, 1H, CH), 3.61 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H, CHa), 2.92-2.84 (m, 2H, CHa), 2.29 (s, 3H, CHa), 1.93-1 85 (m, 2H, CHa), 1.24 (d, J = 5.8 Hz, 3H, CH3).
PL 248268 Β1
Tabela 2 Wyniki badań farmakologicznych 1-(1-aryloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilowych pochodnych mocznika (NC - ang. not calculated).
Numer związku EC50 [M] 10nMDAMGO [% ± SEM] c = 10'5
1. 3,72 ± 10'3 6.0 ±3.9
2. 2,83 ± 10 3 3.4 ±2.5
3. 7,62 ± 10 3 9.4 ±2.6
4. NC NC
5. 8,2 ± 10'3 11.1 ±4.4
6. NC NC
7. 7,96 ± 10'3 10.7 ± 4.1
8. 6,12 ± 1D 3 8.7 ±3.1
9. 1,98 ± 10 4 13.1 ±2.1
10. NC NC
11. 9,14 ± 10-3 12.0 ±4.9
12. 2,23 ± 10 4 16.6 ± 4.1
13. 8,75 ± 1O3 11.8 ± 3.7
14. NC NC
15. 2,11 + 10'4 12.6 + 2.6
16. 7.84 ± 103 11.9 ±3.9
17. NC NC
18. 9,22 ± W 3 13.2 ±3.9
19. 8,8 ±10'3 13.0 + 3.6
20. NC NC
21. 4,13 ± 10 4 17.7 ±4.2
22. NC NC
23. NC NC
24. NC NC
25. 4,82 x 10£ 15.3 ± 3.0
26. 2,31 ± 104 20.6 ± 7.2
27. 3,78 ± 10 3 10.5 ± 1.0
28. NC NC
29. NC NC
30. NC NC
31. 3,35 x 10'3 13.4 ±4,2
32. NC NC
33. NC NC
34. NC NC
35. NC NC
36. NC NC
37. NC NC
38. 4,01 x 103 9.2 ±4.8
39. NC NC
40. NC NC
41. 4,93 x W'3 -1.5 ±2.0
42. NC NC
PL 248268 Β1
43. NC NC
44. NC NC
45. 1,98x 10'2 8.2 ±3.3
46. NC NC
47. 2,11 x 102 -1.6 ±6.4
48. NC NC
49. 1,3 x 10'3 3.7 ±6.3
50. NC NC
51. 2,42 x 10'4 3.3 ±4.7
52. NC NC
53. NC NC
54. 9,2 χ 104 6.6 ±6.5

Claims (4)

1. 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym jak wodór, 2-metyl, 3-metyl, 4-metyl, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 4-metoksy, R2oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, taki jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5-metylotiofen-2-yl, a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2.
2. Sposób otrzymywania 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodnych mocznika, gdzie R1 oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym, taki jak wodór, 2-metyl, 3-metyl, 4-metyl, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 4-metoksy, R2 oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, taki jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5-metylotiofen-2-yl, a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2 lub 3, znamienny tym, że pochodne aryloalkiloamin o wzorze ogólnym 2, gdzie podstawniki mają wyżej podane znaczenie poddaje się kondensacji z trifosgenem o wzorze ogólnym 3 a następnie z 2-amino-1-fenyloimidazolinami-2 o wzorze ogólnym 4, gdzie podstawnik R1 ma wyżej podane znaczenie stosując proporcje równo molowe, przy czym oba etapy kondensacji prowadzi się w obecności amin trzeciorzędowych: trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, pirydyny w suchym rozpuszczalniku aromatycznym korzystnie benzenie, toluenie, ksylenie, powstały produkt reakcji po odsączeniu chlorowodorku trzeciorzędowej aminy i oddestylowaniu rozpuszczalnika wydziela się przez rozpuszczenie w temperaturze wrzenia alkoholu, korzystnie propan-2-olu. a następnie krystalizację z rozpuszczalnika polarnego korzystnie alkoholu korzystnie propan2-olu lub metodą preparatywnej chromatografii z wykorzystaniem kolumn litych, stosując układ elucyjny polarny-niepolarny, korzystnie n-heksan/octan etylu korzystnie w proporcji: n-heksan : octan etylu jak 7 : 3.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez czas od 2 do 10 godzin, a następnie w temperaturze od 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika korzystnie przez 5 do 10 godzin.
4. 1-(1-aryloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika, gdzie R1 oznacza podstawnik w pierścieniu fenylowym, taki jak wodór, 2-metyl, 3-metyl, 4-metyl, 2 chloro, 3-chloro, 4-chloro, 4-metoksy, R2 oznacza wodór lub podstawnik metylowy, R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, taki jak 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, 5- metylotiofen-2-yl, a n oznacza ilość atomów węgla w łańcuchu alifatycznym, zwłaszcza 0, 1 lub 2 do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego i przewlekłego.
PL444395A 2023-04-13 2023-04-13 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie PL248268B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL444395A PL248268B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL444395A PL248268B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL444395A1 PL444395A1 (pl) 2024-10-14
PL248268B1 true PL248268B1 (pl) 2025-11-17

Family

ID=93062646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL444395A PL248268B1 (pl) 2023-04-13 2023-04-13 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL248268B1 (pl)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8793082A (en) * 1981-09-03 1983-03-10 Hoechst A.G. Urea derivatives
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
WO2001036403A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
EP1170288A2 (fr) * 2000-06-29 2002-01-09 Les Laboratoires Servier Dérivés de diphenylurée et leur utilisation en tant qu'antagonistes alpha2/5-HT2c

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8793082A (en) * 1981-09-03 1983-03-10 Hoechst A.G. Urea derivatives
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
WO2001036403A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
EP1170288A2 (fr) * 2000-06-29 2002-01-09 Les Laboratoires Servier Dérivés de diphenylurée et leur utilisation en tant qu'antagonistes alpha2/5-HT2c

Also Published As

Publication number Publication date
PL444395A1 (pl) 2024-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2299200C2 (ru) Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью
RU2286988C2 (ru) Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью
RU2230742C2 (ru) Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
NL7908031A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP0185429A1 (en) New bicyclic heteroaryl piperazines
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
DK156826B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer
O'Brien et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 8. Incorporation of amide or amine functionalities into a series of disubstituted ureas and carbamates. Effects on ACAT inhibition in vitro and efficacy in vivo
WO2010107115A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
AU2008288897A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
CH623321A5 (en) Process for the preparation of heterocyclic aminoalcohol derivatives
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
KR19990023859A (ko) 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약
PL248268B1 (pl) 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
CH639078A5 (fr) Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant.
JPH06508378A (ja) 新規アミドアルキル−およびイミドアルキル−ピペラジン類
EP0015615B1 (en) Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them
DK169701B1 (da) Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne
SU1042612A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CA2630860A1 (en) Urea derivatives useful as calcium receptor modulators
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
SU922109A1 (ru) Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола
PL94923B1 (pl)