PL244292B1

PL244292B1 - Naproksenian estru alkilowego aminokwasu i sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu

Info

Publication number: PL244292B1
Application number: PL439049A
Authority: PL
Inventors: Ewa Janus; Paula Ossowicz-Rupniewska; Joanna Klebeko; Ewelina Świątek
Original assignee: Univ West Pomeranian Szczecin Tech
Priority date: 2021-09-28
Filing date: 2021-09-28
Publication date: 2024-01-03
Also published as: PL439049A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest naproksenian estru alkilowego aminokwasu, według wynalazku, gdzie w części kationowej ma ester alkilowy aminokwasu, zaś część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy, ester ma łańcuch o długości od C1 do C4, zaś aminokwas stanowi glicyna, L-izoleucyna, L-metionina, L-seryna lub L-treonina. Zgłoszenie obejmuje także sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu, według wynalazku, polegający na reakcji równomolowej ilości, która charakteryzuje się tym, że chlorowodorek estru alkilowego aminokwasu poddaje się reakcji z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 60°C w czasie od 30 do 120 minut wytwarzając pochodną. Stosuje się ester z łańcuchem o długości od C1 do C4 i naturalny aminokwas.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest naproksenian estru alkilowego aminokwasu i sposób jego wytwarzania. Otrzymane związki mogą znaleźć zastosowanie, jako substancje aktywne w preparatach farmaceutycznych wykorzystywanych w leczeniu bólu różnego pochodzenia.

Z artykułu autorstwa I.T. Harrison, B. Lewis, P. Nelson, W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis, J.H. Fried w Nonsteroidal Antiinflammatory Agents, 1970, vol. 13, 203-205 znane są naprokseniany sodu i potasu. Z artykułu C. Goia, E. Matijevic w J. Colloid Interface Sci. 206 (1998) 583-591 znane naprokseniany baru i wapnia. Z opisu patentowego US3904682 znane są naprokseniany sodu, wapnia, manganu, żelaza(II), żelaza(III), cynku, glinu, amonu, prokainy, etanoloaminy, 2-hydroksyetylo(dietylo)amoniowy, 2-hydroksyetylo(dmsetylo)amoniowy. Znany jest także naproksenian tetrabutyloamoniowy [K. Martin, J. Noges, K. Haav, S. A. Kadam, A. Pung, I, Leito, Eur. J Org. Chem. (2017) 5231-5237]. Z opisu wynalazku BE903568 znane są naprokseniany cetylotrimetyloamoniowy, benzalkoniowy, benzetoniowy, dekwaliny, cetylopirydyniowy, domifenu. Z opisu patentowego PL237318 znane jest otrzymywanie naproksenianów estrów alkilowych waliny o długości łańcucha C2-C4, w wyniku równomolowej reakcji estru alkilowego aminokwasu z kwasem (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego (eteru dietylowego lub chloroformu) w temperaturze od 25°C do 35°C. Z publikacji T. Aboul-Fadl, S. S. Al-Hamad, K. Lee, N. Li, B. D. Gary, A. B. Keeton, G. A. Piazza, M. K. Abdel-Hamid w Medicinal Chemistry Research, 2014; 23(9): 4177-4188 znane są amidy naproksenu z estrami aminokwasów, takimi jak estry metylowe: L-alaniny, D-alaniny, kwasu α-aminomasłowego, D-waliny, L-leucyny, ester dimetylowy kwasu L-asparaginowego, estry etylowe glicyny, β-alaniny, D,L-alaniny, L-waliny, L-metioniny, L-fenyloalaniny. Badania biodostępności in vivo dwóch najsilniejszych proleków (pochodnych glicynianu etylu i L-walinianu etylu) wykazały, że związki te charakteryzują się wyższą biodostępnością (nawet do 200%) w porównaniu z naproksenem. Ponadto znany jest również naproksenian choliny o zwiększonej w porównaniu do naproksenu rozpuszczalności [Azevedo A., Costa S., Dias A., Marques A., Pinto P., Bica K., Ressmann A., Passos M., Araύjo A., Reis S., Saraiva L. Antiinflammatory choline based ionic liquids: Insights into their lipophilicity, solubility and toxicity parameters. Journal of Molecular Liquids. 2017, 232, 20-26]. Poprawa rozpuszczalności związków bezpośrednio wpływa na zwiększenie biodostępności leków.

Problemem technicznym jaki rozwiązuje wynalazek jest zwiększenie biodostępności otrzymanych związków.

Naproksenian estru alkilowego aminokwasu, według wynalazku, o Wzorze, którego część kationową stanowi ester alkilowy aminokwasu gdzie R oznacza łańcuch boczny aminokwasu, tj. -H, -CH2OH, CH2CH(CHb)2, CH(OH)CH3, CH2CH2SCH3, n=1-4, aminokwas stanowi glicyna, L-izoleucyna, L-metionina, L-seryna lub L-treonina, a część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy.

Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu, według wynalazku, o Wzorze opisanym powyżej, charakteryzuje się tym, że reakcji poddaje się chlorowodorek estru alkilowego aminokwasu z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w równomolowym stosunku, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od 25°C do 60°C, w czasie od 30 do 120 minut. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub toluen. Po reakcji produkt oczyszcza się z nieorganicznego chlorku, poprzez dodanie wody i ekstrakcję produktu ubocznego w postaci chlorku sodu do warstwy wodnej. Następnie warstwy rozdziela się, a czynność powtarza się do całkowitego usunięcia chlorków z warstwy organicznej, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Wytworzony naproksenian suszy w temperaturze 40-70°C pod obniżonym ciśnieniem.

Zaletą rozwiązania według wynalazku jest otrzymanie naproksenianów estrów alkilowych aminokwasów z dostępnych komercyjnie substratów. Za względu na właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne anionu (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowego oraz wpływ organicznego kationu estru alkilowego aminokwasu, związki te mogą być wykorzystane jako składniki aktywne preparatów farmaceutycznych o zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności. Metoda ta w porównaniu do znanych z literatury metod otrzymywania naproksenianów estrów alkilowych L-aminokwasów jest jednoetapowa, a jej wydajność bardzo wysoka. Wytworzone związki charakteryzują się zwiększoną w porównaniu do naproksenu rozpuszczalnością w płynach ustrojowych, zwiększoną przenikalnością przez błony biologiczne oraz zwiększoną biozgodnością.

PL 244292 Β1

Wynalazek ilustrują bliżej poniższe przykłady wykonania.

Przykład 1 - naproksenian estru etylowego glicyny

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 50 cm³ zaopatrzonym w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i układ dozujący, umieszcza się 1,9878 g (7,88 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) do którego dodano 20 cm³ chlorku metylenu. Następnie wprowadza się do kolby 1,0999 g (7,88 mmola) chlorowodorku estru etylowego glicyny rozpuszczonego w 10 cm³chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się przez 60 minut w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Naproksenian estru etylowego glicyny otrzymuje się z wydajnością 96,5%. Temperatura topnienia wynosi 134,1°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 77,9°C, [(a]o²⁰ = +29,899 (c=0,495 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,65-7,71 (s+d, 3H, H13, H15, H17); 7,39-7,42 (dd, 1H, H18); 7,08-7,13 (s+d, 2H, H10, H12); 5,28 (s, 3H, H1); 4,11-4,18 (q, 1,49H, H4); 3,90 (s, 3H, H19); 3,783,84 (m, 1H, H8); 3,37-3,40 (m, 1,42H, H2); 1,54-1,56 (dd, 3H, H7); 1,24 (t, 3H, H5).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,21 (C6); 172,81 (C3); 157,59 (C16); 135,90 (C9); 133,69 (C14); 129,30 (C17); 128,94 (C11); 127,12 (C13); 126,26 (C10); 126,02 (C12); 118,92 (C18); 105,59 (C15); 61,26 (C4); 55,31 (C19); 43,88 (C8); 42,62 (C2); 18,40 (C7); 14,15 (C5).

FT-IR: ν™χ (ATR): 2986, 2963, 2926, 2739, 2647, 2588, 2516, 2446, 1759, 1744, 1728, 1620, 1605, 1560, 1551, 1503, 1483, 1451, 1443, 1389, 1362, 1344, 1289, 1273, 1257, 1227, 1212, 1191, 1160, 1121, 1096, 1059, 1031, 1018, 940, 925, 897, 879, 855, 814, 672, 471 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228,5 nm.

Przykład 2 - naproksenian estru propylowego glicyny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm³ wyposażonego w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne, termometr, i wkraplacz, wprowadza się 2,0976 g (8.32 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 20 cm³ toluenu. Następnie wkrapla się 1.2774 g (8,32 mmol) chlorowodorku estru propylowego glicyny. Reakcję prowadzono przez 120 min w temperaturze 60°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x15 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godziny. Naproksenian estru propylowego glicyny otrzymuje się z wydajnością 97,9%. Temperatura topnienia wynosi 135,8°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 87,1 °C, [a]_D ²⁰ = +25,198 (c = 0,504 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,66-7,68 (s+d, 3H, H14, H16, H18); 7,40-7,42 (dd, 1H, H19); 7,08-7,13 (s+d, 2H, H11, H13); 5,28 (s, 3H, H1); 4,05 (t, 2H, H4); 3,90 (s, 3H, H20); 3,78-3,83 (m, 1H, H9); 3,41 (s, 2H, H2); 1,60-1,67 (m, 2H, H5); 1,55 (d, 3H, H8); 0,92 (t, 3H, H6).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh)6wppm: 179,00(07); 173,08 (C3); 157,57(017); 136,10 (C10); 133,66 (C15); 129,30 (C18); 128,95 (C12); 127,09 (C14); 126,39 (C11); 125,99 (C13); 118,89 (C19); 105,58 (C16); 66,81 (C4); 55,31 (C20); 45,76 (C9); 42,68 (C2); 21,91 (C5); 18,44 (C8); 10,31 (C6).

FT-IR: v (ATR): 2965, 2930, 2875, 2649, 2572, 2507, 1756, 1747, 1636, 1630, 1604, 1560, 1555, 1504, 1486, 1457, 1442, 1405, 1383, 1361, 1351, 1307, 1264, 1252, 1210, 1176, 1161, 1119, 1061, 1025, 925, 893, 863, 815, 809, 473 cm'¹.

PL 244292 Β1

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.7 nm.

Przykład 3 - naproksenian estru izopropylowego glicyny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, umieszcza się 2,0657 g (8,19 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,2580 g (8,19 mmola) chlorowodorku estru izopropylowego glicyny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru izopropylowego glicyny otrzymuje się z wydajnością 99,1%. Temperatura topnienia wynosi 132,3°C, temperatura początku rozkładu T_onset = 117,1°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +23,782 (c = 0,513 g/100 cm³ EtOH).

a

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,63-7,66 (s+d, 3H, H14, H16, H18); 7,39-7,41 (dd, 1H, H19); 7,07-7,11 (s+d, 2H, H11, H13); 5,77 (s, 3H, H1); 4,97-5,03 (m, 1H, H4); 3,89 (s, 3H, H20); 3,743,80 (m, 1H, H9); 3,34 (s, 2H, H2); 1,53 (d, 3H, H8); 1,21 (d, 6H, H5, H6).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ w ppm: 179,00 (C7); 172,01 (C3); 157,51 (C17); 136,52 (C10), 133,59 (C15); 129,29 (CI8); 128,96 (C12); 127,02 (C14); 126,47 (C11); 125,94 (C13); 118,82 (C19); 105,58 (C16); 69,01 (C4); 55,30 (C20); 46,06 (C9); 42,63 (C2); 21,75 (C5; C6); 18,55 (C8).

FT-IR: vmax (ATR): 3030, 2974, 2935, 2873, 2655, 2495, 1743, 1653, 1645, 1637, 1630,1627,

1623, 1616, 1603, 1525, 1521, 1516, 1512, 1507, 1505, 1498, 1496, 1487, 1476, 1464, 1456,1443,

1436, 1384, 1362, 1349, 1307, 1271, 1264, 1229, 1213, 1177, 1162, 1146, 1120, 1105, 1059,1026,

925, 893, 880, 866, 812, 473 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228,4 nm.

Przykład 4 - naproksenian estru butylowego glicyny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm³ wprowadza się 1,9986 g (7,92 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 20 cm³ chloroformu. Następnie wkrapla się 1,3282 g (7,92 mmol) chlorowodorku estru butylowego glicyny. Reakcję prowadzono przez 80 min w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x15 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Naproksenian estru butylowego glicyny otrzymuje się z wydajnością 99,3%. Temperatura topnienia wynosi 132,3°C, temperatura początku rozkładu Tonset= 117,1°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +23,782 (c = 0,513% (m/v) w EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 7,59-7,63 (s+d, 3H, H15, H17, H19); 7,37-7,39 (dd, 1H, H20); 7,05-7,09 (s+d, 2H, H12, H14); 6,50 (s, 3H, H1); 4,01 (t, 2H, H4); 3,88 (s, 3H, H21); 3,71-3,76 (m, 1H, H10); 3,31 (s, 2H, H2); 1,48-1,56 (m, 5H, H5, H9); 1,27-1,36 (m, 2H, H6); 0,90 (t, 3H, H7).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ w ppm: 179,51 (C8); 171,70 (C3); 157,46 (C18); 136,92 (C11); 133,51 (C16); 129,26 (C19); 128,94 (C13); 126,95 (C15); 126,56 (C12); 125,89 (C14); 118,77 (C20); 105,57 (C16); 65,29 (C4); 55,27 (C21); 46,38 (C10); 41,85 (C2); 30,48 (C5); 19,00 (C6); 18,66 (C9); 13,66 (C7).

FT-IR: ν™χ (ATR): 3030, 2974, 2935, 2873, 2655, 2495, 1743, 1653, 1645, 1637, 1630, 1627, 1623, 1616, 1603, 1525, 1521, 1516, 1512, 1507, 1505, 1498, 1496, 1487, 1476, 1464, 1456, 1443,

PL 244292 Β1

1436, 1384, 1362, 1349, 1307, 1271, 1264, 1229, 1213, 1177, 1162, 1146, 1120, 1105, 1059, 1026, 925, 893, 880, 866, 812, 473 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228,4 nm.

Przykład 5 - naproksenian estru etylowego L-izoleucyny

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 50 cm³ umieszcza się 1,8756 g (7,44 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) do którego dodano 25 cm³ chlorku metylenu. Następnie wprowadza się do kolby 1,4625 g (7,44 mmola) chlorowodorku estru etylowego L-izoleucyny rozpuszczonego w 10 cm³ chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się przez 45 minut w temperaturze 60°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3 x 10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru etylowego L-izoleucyny otrzymuje się z wydajnością 96,6%. Temperatura topnienia wynosi 98,1°C, temperatura początku rozkładu Tonset= 96,4°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ +40.877 (c = 0.570 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,68-7,63 (s+d, 3H, H8, H6, H11); 7,41 (d, Jio,n = 6,8 Hz, 1H, H10); 7,13-7,06 (s+d, 2H, H5, H13); 5,85 (s, 3H, H20); 4,22-4,05 (m, 2H, H22); 3,90 (s, 3H, H14); 3,84-3,74 (dd, 1H, H2); 3,43 (d, J₁₉,₁₇ = 4,5 Hz, 1H, H19); 1,81-1,69 (m, 1H, H17); 1,53 (d, J₃,₂ = 7,1 Hz, 3H, H3); 1,42-1,32 (m, 1 H,H16 ); 1,22 (t, J²³·²² = 7,1 Hz, 3H, H23); 1,19-1,07 (m, 1H, H16”); 0,93-0,78 (m, 6H, H15, H18).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃)5wppm: 179,19(01); 173,95 (C21); 157,52(09); 136,26 (C4); 133,63 (C7); 129,29 (C11); 128,96 (C12); 127,02 (C5); 126,46 (C13); 125,98 (C6); 118,82 (C10); 105,58 (C8); 61,01 (C22); 58,12 (C19); 55,30 (C14); 45,91 (C2); 38,53 (C17); 24,87 (C16); 18,50 (C3); 15,34 (C18); 14,21 (C23); 11,67 (C15).

FT-IR: ν™χ (ATR): 2962, 2930, 2602, 2196, 1739, 1629, 1604, 1583, 1523, 1504, 1481, 1463, 1415, 1387, 1377, 1364, 1346, 1308, 1272, 1266, 1252, 1211, 1195, 1160, 1117, 1092, 1064, 1030, 969, 956, 925, 894, 881, 856, 840, 819, 809, 788, 761, 747, 697, 659, 607, 553, 531, 522, 497, 473, 435 cm-1.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,1 nm.

Przykład 6 - naproksenian estru propylowego L-izoleucyny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, umieszcza się 1,9532 g (7,74 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,6239 g (7,74 mmola) chlorowodorku estru propylowego L-izoleucyny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru propylowego L-izoleucyny otrzymuje się z wydajnością 98,7%. Temperatura topnienia wynosi 83,8°C, temperatura początku rozkładu T_onset = 109,4°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰= + 44,275 (c = 0,594 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,70-7,63 (s+d, 3H, H8, H6, H11); 7,41 (d, jio,n = 7,2 Hz, 1H, H10); 7,15-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 5,74 (s, 3H, H20); 4,15-3,94 (m, 2H, H22); 3,90 (s, 3H, H14); 3,83-3,75 (m, 1H, H2); 3,45 (d, Ji₉,i7 = 4,4 Hz, 1H, H19); 1,83-1,68 (m, 1H, H17); 1,69-1,57 (m, 2H,

PL 244292 Β1

H23); 1,54 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,43-1,32 (m, 1H, H16); 1,22-1,09 (m, 1H, H16”); 1,01-0,70 (m, 9H, H24, H18, H15).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) 5w ppm: 179,19(01); 174,23 (C21); 157,54(09); 136,11 (C4); 133,65 (C7); 129,30 (C11); 128,95 (C12); 127,04 (C5); 126,43 (C13); 125,99 (C6); 118,84 (C10); 105,58 (C8); 66,66 (C22); 58,19 (C19); 55,30 (C14); 45,82 (C2); 38,58 (C17); 24,85 (C16); 21,94 (C23); 18,47 (C3); 15,40 (08); 11,69 (C24); 10,42 (05).

FT-IR: ν™χ (ATR): 2959, 2928, 2874, 2596, 2185, 1737, 1630, 1604, 1503, 1485, 1464, 1454, 1438, 1414, 1384, 1367, 1345, 1309, 1284, 1263, 1249, 1210, 1159, 1116, 1106, 1061, 1035, 959, 944, 925, 892, 877, 861, 839, 812, 792, 764, 746, 692, 658, 569, 529, 522, 472, 433 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,0 nm.

Przykład 7 - naproksenian estru izopropylowego L-izoleucyny

W znajdującym się w łaźni olejowej reaktorze szklanym o pojemności 50 ml zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, termometr elektryczny oraz układ dozujący, umieszcza się 1,8923 g (7,50 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 25 cm³ rozpuszczalnika - chloroformu. Całość ogrzewa się do temperatury 25°C, po czym w ciągu 15 min wkrapla się do niego roztwór 1,5733 g (7,50 mmol) chlorowodorku estru izopropylowego L-izoleucyny w 10 cm³ chloroformu. Reakcję prowadzi się przez 90 min. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Naproksenian estru izopropylowego L-izoleucyny otrzymuje się z wydajnością 96,6%. Temperatura topnienia wynosi 98,3°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 92,5°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = + 34,343 (c = 0,524 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 7,69-7,61 (s+d, 3H, H8, H6, H11); 7,41 (d, J-10,11 = 8,5 Hz, 1H, H10); 7,14-7,05 (s+d, 2H, H13, H5); 5,83 (s, 3H, H20); 5,09-4,95 (m, 1H, H22); 3,89 (s, 3H, H14); 3,83-3,73 (m, 1H, H2); 3,40 (d, Ji₉,i₄ = 4,4 Hz, 1H, H19); 1,80-1,69 (m, 1H, H17); 1,53 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,42-1,31 (m, 1H,H16 ); 1,28-1,16 (m, 6H, H24, H23); 1,18-1,07 (m, 1H, H16”); 0,90-0,79 (m, 6H, H18, H15).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃)5wppm: 179,15(01); 173,42(021); 157,49(04); 136,40 (C7); 133,61 (C11); 129,29 (C12); 128,97 (C5); 126,99 (C13); 126,50 (C6); 125,96 (C10); 118,78 (C8); 105,57 (C8); 68,71 (C22); 58,12 (C19); 55,29 (C14); 45,99 (C2); 38,51 (C17); 24,89 (C26); 21,79 (23); 18,55 (C3); 15,30 (C18); 11,72 (C15).

FT-IR: ν™χ (ATR): 3061, 2973, 2933, 2879, 2658, 2189, 1741, 1628, 1604, 1505, 1481, 1468, 1455, 1417, 1383, 1356, 1314, 1272, 1263, 1226, 1211, 1194, 1175, 1158, 1117, 1105, 1060, 1031, 998, 965, 942, 925, 907, 897, 880, 855, 818, 808, 794, 771, 762, 750, 711, 683, 652, 621, 572, 532, 523, 507, 477, 420 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,6 nm.

Przykład 8 - naproksenian estru butylowego L-izoleucyny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, umieszcza się 2,0912 g (8,29 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,8549 g (8,29 mmola) chlorowodorku estru butylowego L-izoleucyny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod 121,6°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = + 37,977 (c = 0,570 g/100 cm³ EtOH).

PL 244292 Β1

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,70-7,62 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,41 (d, J-10,11 = 6,9 Hz, 1H, H10); 7,15-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 5,79 (s, 3H, H20); 4,19-3,96 (m, 2H, H22); 3,90 (s, 3H, H14); 3,85-3,75 (m, 1H, H2), 3,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H, H19), 1,82-1,67 (m, 1H, H17), 1,64-1,56 (m, 2H, H23), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H24, H16’), 1,43-1,27 (m, 3H, H16”), 1,21-1,08 (m, 1H,), 0,98-0,55 (m, 9H, H15, H18, H25).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ w ppm: 179,22 (C1); 174,26 (C21); 157,55 (C9); 136,06 (C4); 133,66 (C7); 129,30 (C11); 128,95 (C12); 127,05 (C5); 126,42 (C13); 126,00 (C6); 118,85 (C10); 105,58 (C8); 64,91 (C22); 58,20 (C19); 55,30 (C14); 45,79 (C2); 38,57 (C17); 30,59 (C23); 24,83 (C16); 19,12 (C24); 18,46 (C3); 15,41 (C25); 13,66 (C18); 11,69 (C15).

FT-IR: ν™χ (ATR): 3057, 3009, 2969, 2935, 2873, 2191, 1741, 1630, 1604, 1583, 1504, 1486, 1463, 1415, 1384, 1365, 1348, 1309, 1272, 1253, 1213, 1160, 1117, 1062, 1038, 1029,959,937,925, 894, 879, 860, 840, 820, 812, 793, 770, 747, 695, 659, 604, 569, 528, 522, 506, 484, 472, 432, 402 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228,9 nm.

Przykład 9 - naproksenian estru etylowego L-seryny

W znajdującym się w łaźni olejowej reaktorze szklanym o pojemności 50 ml zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, termometr elektryczny oraz układ dozujący, umieszcza się 2,1341 g (8,46 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 30 cm³ rozpuszczalnika - chloroformu. Całość ogrzewa się do temperatury 55°C, po czym w ciągu 10 min wkrapla się do niego mieszaninę 1,4350 g (8,46 mmol) chlorowodorku estru etylowego L-seryny w 10 cm³chloroformu. Reakcję prowadzi się przez 120 minut. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x15 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 30°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. Naproksenian estru etylowego L-seryny otrzymuje się z wydajnością 98,5%. Temperatura topnienia wynosi 80,7°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 125,0°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +25,388 (c = 0,516 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃)6wppm: 7.59-7.63 (s+d, 3H, H6, H8, H11); 7.36-7.39 (dd, 1H, H10); 7.04-7.09 (s+d, 2H, H5, H13); 6.18 (s, 3H, H15, H8); 4.04-4.12 (m, 2H, H20); 3.88 (s, 3H, H14); 3.633.75 (m, 3H, H16, H17); 3.41-3.43 (m, 1H, H2); 1.48 (d,J3,2 = 7.1 Hz, 2H, H3); 1.17 (t, J21,20 = 7.1 Hz, 3H, H21);

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ w ppm: 180.58 (C1); 170.95 (C19); 157.45 (C9); 137.32 (C4); 133.45(07); 129.23 (C11); 128.93 (C12); 126.92 (C6); 126.59 (C13); 125.84 (C5); 118.79 (C10); 105.56 (C8); 61.94 (C20); 61.82 (C16); 55.28 (C14); 55.16 (C17); 46.93 (C2); 18.77 (C3); 14.00 (C21).

FT-IR: Vmax (ATR): 3272, 3214, 3204, 3056, 2977, 2918, 2904, 2886, 2849, 2762, 2657, 2504, 2499, 2482, 2447, 2417, 2409, 1746, 1633, 1606, 1576, 1560, 1558, 1523, 1504, 1482, 1463, 1415, 1389, 1365, 1340, 1328, 1299, 1264, 1233, 1211, 1161, 1119, 1098, 1069, 1044, 1030, 1023, 983, 925, 889, 852, 836, 822, 805, 790, 748, 681, 668, 659, 468 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.6 nm.

Przykład 10 - naproksenian estru propylowego L-seryny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cms zaopatrzonego w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, wprowadza się 2,1812 g (8,65 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 15 cm³ chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,6312 g (8,65 mmol) chlorowodorku estru propylowego L-seryny w 5 cm³ chloroformu. Reakcję prowadzono przez 45

PL 244292 Β1 min w temperaturze 45°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. Naproksenian estru propylowego L-seryny otrzymuje się z wydajnością 98,8%. Temperatura topnienia wynosi 93,6°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 127,2°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +23.062 (c = 0,529% (m/v) w EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃)5wppm: 7.59-7.63 (s+d, 3H, H6, H8, H11); 7.36-7.39 (dd, 1H, H10); 7.04-7.09 (s+d, 2H, H5, H13); 6.29 (br, 4H, H15, H18); 3.93-4.06 (m, 1H, H20); 3.88 (s, 3H, H14); 3.633.73 (m, 3H, H16, H17); 3.42-3.46 (m, 1H, H2); 1.53-1.60 (q, 2H, H21); 1.48 (d, J₃,₂ = 7.1 Hz, 3H, H3); 0.87 (t, J₂₂,2i = 7.5 Hz, 3H, H22);

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 180.54 (C1); 171.03 (C19); 157.45 (C9); 137.24 (C4); 133.46 (C7); 129.24 (C11); 128.93 (C12); 126.93 (C6); 126.59 (C13); 125.85 (C5); 118.79 (C10); 105.56 (C8); 67.44 (C20); 61.88 (C16); 55.28 (C14); 55.17 (C17); 46.89 (C2); 21.78 (C21); 18.76 (C3), 10.21 (C22).

FT-IR: ν™χ (ATR): 3269, 3223, 3055, 2971, 2918, 2876, 2849, 2767, 2658, 1748, 1633, 1606, 1560, 1558, 1520, 1505, 1482, 1462, 1436, 1414, 1389, 1365, 1340, 1327, 1300, 1247, 1228, 1210, 1161, 1119, 1099, 1069, 1057, 1034, 925, 889, 852, 805, 468 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.5 nm.

Przykład 11 - naproksenian estru izopropylowego L-seryny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr, układ dozujący i mieszadło magnetyczne umieszcza się 2,1245 g (8,42 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 20 cm³ chlorku metylenu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,5888 g (8,42 mmola) chlorowodorku estru izopropylowego L-seryny. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 75 minut w temperaturze 50°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 16 godzin. Naproksenian estru izopropylowego L-seryny otrzymuje się z wydajnością 96,7%. Temperatura topnienia wynosi 118,8°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 132,2°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = = +23,274 (c = 0,507% (m/v) w EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,62-7,65 (s+d, 3H, H16, H18, H20); 7,38-7,40 (dd, 1H, H21); 7,06-7,11 (s+d, 2H, H13, H15); 5,62 (br, 4H, H1, H4); 4,96-5,02 (m, 1H, H6); 3,89 (s, 3H, H22); 3,65-3,79 (m, 3H, H2, H3); 3,43-3,46 (m, 1H, H11); 1,51 (d, 3H, H10); 1,21 (d, 6H, H7, H8).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 180.58 (C1); 170.95 (C19); 157.50 (C9); 137.32 (C4); 133.54 (C7); 129.26 (C11); 128.94 (C12); 127.01 (C2); 126.50 (C13); 125.91 (C5); 118.85 (C10); 105.58 (C8); 69.70 (C20); 62.39 (C16); 55.33 (C14); 55.30 (C17); 46.51 (C2); 21.68 (C21, C22); 18.62 (C3).

FT-IR: Vmax (ATR): 3213, 3057, 2977, 2873, 2767, 2654, 1745, 1634, 1603, 1545, 1518, 1506, 1482, 1462, 1450, 1436, 1410, 1392, 1367, 1324, 1248, 1237, 1228, 1210, 1194, 1168, 1160, 1145, 1112, 1098, 1069, 1057, 1041, 1026, 985, 924, 900, 889, 852, 815, 809, 801, 791, 471 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.7 nm.

Przykład 12 - naproksenian estru butylowego L-seryny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz umieszcza się 2,2115 g (8,77 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się

PL 244292 Β1

1,7329 g (8,77 mmola) chlorowodorku estru butylowego L-seryny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin.

Naproksenian estru butylowego L-seryny otrzymuje się z wydajnością 97,7%. Temperatura topnienia wynosi 95,2°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 134,9°C, a skręcałność właściwa [a]o²⁰ = =+22,099 (c = 0,543 % (m/v) w EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃)5wppm: 7.58-7.63 (s+d, 3H, H6, H8, H11); 7.36-7.39 (dd, 1H, H10); 7.04-7.09 (s+d, 2H, H5, H13); 6.50-6.60 (br, 4H, H15, H8); 3.98-4.08 (m, 1H, H20); 3.88 (s, 3H, H14); 3.60-3.75 (m, 3H, H16, H17); 3.40-3.45 (m, 1H, H2); 1.50-1.56 (m, 2H, H21); 1.47 (d, J₃,₂ = 7.2 Hz, 3H, H3); 1.26-1.38 (m, 2H, H22); 0.91 (t, J₂₃.₂₂ = 7.4 Hz, 3H, H23);

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 180.66 (C1); 170.88 (C19); 157.45 (C9); 137.36 (C4); 133.45 (C7); 129.23 (C11); 128.93 (C12); 126.92 (C6); 126.60 (C13); 125.85 (C5); 118.79 (C10); 105.55 (C8); 65.82 (C20); 61.64 (C16); 55.26 (C14); 55.14 (C17); 46.97 (C2); 29.72 (C21); 18.96 (22); 18.80 (C3), 13.65 (C23).

FT-IR: Vmax (ATR): 3228, 3055, 3041, 2957, 2933, 2872, 2848, 2766, 2655, 1748, 1633, 1606, 1560, 1520, 1505, 1482, 1463, 1436, 1414, 1390, 1365, 1340, 1327, 1301, 1247, 1226, 1210, 1161, 1119, 1100, 1069, 1058, 1041, 1034, 925, 889, 852, 837, 815, 802, 790, 469 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.6 nm.

Przykład 13 - naproksenian estru etylowego L-metioniny

W znajdującym się w łaźni olejowej reaktorze szklanym o pojemności 50 ml zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, termometr elektryczny oraz układ dozujący umieszcza się 1,7675 g (7,01 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 25 cm³ rozpuszczalnika - chloroformu. Całość ogrzewa się do temperatury 25°C, po czym w ciągu 15 min wkrapla się do niego roztwór 1,4976 g (7,01 mmola) chlorowodorku estru etylowego L-metioniny w 10 cm³ chloroformu. Reakcję prowadzi się przez 90 min. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Naproksenian estru etylowego L-metioniny otrzymuje się z wydajnością 96,4%. Temperatura topnienia wynosi 111,5°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 133,6°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +30,847 (c = 0,496 g/100 cm³ EtOH)‘.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,73-7,62 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,41 (d, Jio.i 1 = 7,0 Hz, 1H, H10); 7,15-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 5,32 (s, 3H, H19); 4,22-4,10 (m, 2H, H21); 3,90 (s, 3H, H14); 3,87-3,76 (m, 1H, H2); 3,67-3,59 (m, 1H, H18); 2,56 (t, Ji₆,i7 = 8,1 Hz, 2H, H16); 2,05 (s, 3H, H15), 2,09 -1,96 (m, 1H, H17 ); 1,90-1,77 (m, 1H, H17”); 1,55 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H, H22).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 179,16 (C1); 174,71 (C20); 157,58 (C9); 135,88 (C4); 133,69 (C7); 129,30 (C11); 128,94 (C12); 127,10 (C5); 126,37 (C13); 126,02 (C6); 118,90 (C10); 105,58 (C8); 61,32 (C21); 55,31 (C14); 52,90 (C18); 45,67 (C2); 33,15 (C17); 30,23 (C16); 18,39 (C3); 15,29 (C15); 14,19 (C22).

PL 244292 Β1

FT-IR: Vmax (ATR): 3061, 2968, 2914, 2869, 2193, 1742, 1684, 1604, 1525, 1504, 1486, 1452, 1420, 1387, 1353, 1302, 1265, 1230, 1195, 1177, 1159, 1117, 1096, 1069, 1030, 1011, 989, 957, 927, 893, 854, 810, 762, 715, 684, 655, 627, 574, 532, 523, 475, 442, 420, 406 cm-1.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.9 nm.

Przykład 14 - naproksenian estru propylowego L-metioniny

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 50 cm³ umieszcza się 1,7675 g (6,87 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) do którego dodano 25 cm³ chlorku metylenu. Następnie wprowadza się do kolby 1,5657 g (6,87 mmola) chlorowodorku estru propylowego L-metioniny rozpuszczonego w 10 cm³ chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się przez 45 minut w temperaturze 60°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3 x 10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru propylowego L-metioniny otrzymuje się z wydajnością 96,6%. Temperatura topnienia wynosi 101,9°C, temperatura początku rozkładu Tonset= 9145,4°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +27,072 (c = 0,543 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 7,71-7,65 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,41 (d, J-10,11 = 6,8 Hz, 1H, H10); 7,15-7,07 (s+d, 2H, H13, H5); 5,16 (s, 3H, H19); 4,14-4,00 (m, 2H, H21); 3,90 (s, 3H, H14); 3,87-3,77 (m, 1H, H2); 3,68-3,61 (m, 1H, H18); 2,57 (t, Ji₆,i7 = 8,1 Hz, 2H, H16); 2,05 (s, 3H, H15); 2,10 -1,97 (m, 1H, H17’); 1,91-1,77 (m, 1H, H17”); 1,71-1,60 (m, 2H, H22); 1,56 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, H23).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ w ppm: 179,17 (C1); 174,96 (C20); 157,60 (C9); 135,73 (C4); 133,71 (C7); 129,30 (C11); 128,94 (C12); 127,13(05); 126,34 (C13); 126,04 (C6); 118,93 (C10); 105,59 (C8); 66,89 (C21); 55,31 (C14); 52,97 (C18); 45,57 (C2); 33,29 (CI7); 30,27 (C16); 21,94 (C22); 18,36 (C3); 15,29 (C15); 10,37 (C10).

FT-IR: Vmax (ATR): 3062, 3023, 2965, 2927, 2880, 2174, 1742, 1684, 1605, 1549, 1505, 1487, 1450, 1420, 1387, 1353, 1344, 1312, 1288, 1266, 1217, 1193, 1178, 1159, 1121, 1086, 1071, 1030, 990, 979, 961, 927, 890, 854, 823, 811, 755, 719, 684, 668, 653, 629, 531, 523, 475, 469, 425 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.9 nm.

Przykład 15- naproksenian estru izopropylowego L-metioniny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm³ zaopatrzonego w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, wprowadza się 1,7839 g (7,07 mmola) (2S')-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 15 cm³ chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,1,6107 g (7,07 mmol) chlorowodorku estru izopropylowego L-metioniny w 5 cm³ chloroformu. Reakcję prowadzono przez 45 min w temperaturze 45°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. Naproksenian estru izopropylowego L-metioniny otrzymuje się z wydajnością 98,4%. Temperatura topnienia wynosi 100,8°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 145,6°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +26,693 (c= 0,502 g/100 cm³ EtOH)/ ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 7,73-7,61 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,42 (d, J-10,11 = 6,8 Hz, 1H, H10); 7,15-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 5,55 (s, 3H, H19); 5,09-4,95 (m, 1H, H21); 3,90 (s, 3H, H14); 3,85-3,75 (m, 1H, H2); 3,63-3,56 (m, 1H, H18); 2,53 (d, Ji₆,i7 = 8,0 Hz, 2H, H16); 2,03 (s, 3H, H15); 2,06 -1,94 (m, 1H, H17’); 1,89-1,76 (m, 1H, H17”); 1,54 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,29-1,17 (2d, 6H, H23, H22).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 179,14 (C1); 174,06 (C20); 157,56 (C9); 136,00 (C4); 133,67 (C7); 129,30 (C11); 128,95 (C12); 127,08 (C5); 126,40 (C13); 126,00 (C16); 118,88 (C10); 105,58 (C8); 68,99 (C21); 55,30 (C14); 52,99 (C18); 45,75 (C2); 33,09 (CI7); 30,19 (C16); 21,77 (C22); 21,74 (C23); 18,42 (C3); 15,28 (C15).

PL 244292 Β1

FT-IR: Vmax (ATR): 3057, 3031, 2981, 2962, 2940, 2911, 2240, 2866, 2177, 1740, 1682, 1604, 1548, 1505, 1482, 1464, 1450, 1421, 1381, 1353, 1344, 1262, 1228, 1194, 1179, 1160, 1118, 1100, 1070, 1028, 990, 955, 927, 896, 885, 855, 824, 811, 761, 750, 719, 684, 667, 654, 629, 574, 531, 523, 502, 477, 469, 443, 436, 426 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,0 nm.

Przykład 16 - naproksenian estru butylowego L-metioniny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, umieszcza się 1,7553 g (6,96 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,6825 g (6,96 mmola) chlorowodorku estru butylowego L-metioniny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cms). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru butylowego L-metioniny otrzymuje się z wydajnością 96,8%. Temperatura topnienia wynosi 96,6°C, temperatura początku rozkładu T_onset = 143,7°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +28,733 (c = 0,529 g/100 cm³ EtOH.

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,71-7,64 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,41 (d, Jio,n = 7,0 Hz, 1H, H10); 7,15-7,06 (s+d, 2H, H13, 5); 5,32 (s, 3H, H19); 4,17-4,04 (m, 2H, H21); 3,90 (s, 3H, H14); 3,87-3,77 (m, 1H, H2); 3,68-3,60 (m, 1H, H18); 2,56 (t, Ji₆,i7 = 7,4 Hz, 2H, H16); 2,05 (s, 3H, H15); 2,06 -1,96 (m, 1H, H17’); 1,90-1,77 (m, 1H, H17”); 1,67-1,55 (m, 2H, H22); 1,55 (d, J₃,₂ = 7,1 Hz, 3H, H3); 1,46-1,29 (m, 2H, H23); 0,92 (t, J₂₃,2₄ = 7,4 Hz, 3H, H24).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃)5wppm: 174,76 (C1); 157,57 (C20); 135,92 (C4); 133,68 (C1); 129,30 (C11); 128,94 (C12); 127,10 (C5); 126,38 (C13); 126,02 (C6); 118,90 (C10); 105,56 (C8); 65,23 (C21); 55,31 (C14); 52,88 (C18); 45,72 (C2); 33,10 (C17); 30,57 (C16); 30,22 (C22); 19,10 (C23); 18,42 (C3); 15,27 (C15); 13,69 (C24).

FT-IR: ν™χ (ATR): 2961, 2932, 2870, 2189, 1741, 1684, 1605, 1557, 1505, 1487, 1455, 1444, 1420, 1401, 1387, 1378, 1353, 1342, 1316, 1289, 1265, 1259, 1237, 1215, 1194, 1179, 1159, 1119, 1086, 1072, 1031,989, 969, 961, 952, 928, 890, 854, 823, 807, 760, 751,720, 685, 654, 629, 577, 530, 522, 469, 431 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,9 nm.

Przykład 17 - naproksenian estru etylowego L-treoniny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm³ wprowadza się 2,2262 g (8,83 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 20 cm³ chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,6207g (8,83 mmola) chlorowodorku estru etylowego L-treoniny. Reakcję prowadzono przez 80 min w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x15 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Naproksenian estru etylowego L-treoniny otrzymuje się z wydajnością 99,3%. Temperatura topnienia wynosi 86,1 °C, temperatura początku rozkładu Tonset= 129,4°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +24,455 (c = 0,440 g/100 cm³EtOH).

nh; ° _{8 6} ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,70-7,63 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,40 (d, Jio,n = 6,9Hz, 1H, H10); 7,14-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 4,93 (s, 3H, H19); 4,23-4,12 (m, 2H, H21); 3,96-3,91 (m, 1H,

PL 244292 Β1

H17); 3,90 (s, 3H, H14); 3,84-3,77 (m, 1H, H2); 3,28 (d, Jis,i7 = 5,2 Hz, 1H, H18); 1,55 (d, J₃,₂ = 7,1 Hz, 3H, H3); 1,28-1,17 (m, 6H, H8, H2).

¹³C NMR (100 MHz; CDCI₃) δ w ppm: 179,52 (C1); 173,13 (C20); 157,59 (C9); 135,85 (C4); 133,68 (C7); 129,29 (C11); 128,92 (C12); 127,11 (C5); 126,37 (C13); 126,03 (C6); 118,93 (C10); 105,57 (C8); 67,92 (C17); 61,52 (C21); 59,57 (C18); 55,32 (C14); 45,72 (C2); 19,88 (C3); 18,40 (C15); 14,14 (C22).

FT-IR: Vmax (ATR): 3137, 2980, 2936, 2099, 1749, 1628, 1605, 1505, 1484, 1463, 1444, 1422, 1376, 1357, 1343, 1285, 1270, 1257, 1218, 1195, 1180, 1160, 1129, 1065, 1022, 999, 957, 930, 898, 865, 854, 825, 812, 759, 684, 533, 524, 499, 477, 470, 403 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229.8 nm.

Przykład 18 - naproksenian estru propylowego L-treoniny

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, umieszcza się 2,2365 g (8,87 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 25 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 1,7526 g (8,87 mmol) chlorowodorku estru propylowego L-treoniny rozpuszczonego w 5 cm³ chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze 40°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin. Naproksenian estru propylowego L-treoniny otrzymuje się z wydajnością 97,6%. Temperatura topnienia wynosi 99,1°C, temperatura początku rozkładu T_onset = 130,8°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +26,269 (c = 0,453 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCh) 5w ppm: 7,69-7,62 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,40 (d, J-10,11 = 6,9, Hz, 1H, H10); 7,15-7,05 (s+d, 2H, H13, H5); 5,44 (s, 3H, H19); 4,14-3,99 (m, 2H, H21); 3,98-3,91 (m, 1H, H17); 3,90 (s, 3H, H14); 3,84-3,74 (m, 1H, H2); 3,29 (d, Jis,i7 = 5,2 Hz, 1H, H18); 1,70-1,58 (m, 2H, H22); 1,53 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,20 (d, Ji₅,i7 = 6,4 Hz, 3H, H15); 0,92 (t, J₂₃,₂₂ = 7,4 Hz, 3H, H23).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ w ppm: 179,70 (C1); 172,92 (C21); 157,56 (C9); 136,05 (C4); 133,65 (C7); 129,29 (C11); 128,92 (C12); 127,07 (C5); 126,41 (C13); 126,01 (C6); 118,90 (C10); 105,56 (C8); 67,81 (C17); 67,15 (C21); 59,53 (C18); 55,31 (C14); 45,89 (C2); 21,87 (C22); 19,91 (C3); 18,44 (C15); 10,34 (C23).

FT-IR: ν™χ (ATR): 3405, 3155, 2966, 2936, 2625, 2227, 2048, 1743, 1630, 1605, 1505, 1454, 1419, 1392, 1365, 1345, 1311, 1292, 1263, 1227, 1178, 1161, 1121, 1060, 1031, 1004, 969, 927, 914, 903, 892, 871, 858, 853, 827.09, 811.81, 796, 747, 696, 683, 672, 533, 475, 426, 402 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,9 nm.

Przykład 19 - naproksenian estru izopropylowego L-treoniny

Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm³ wprowadza się 2,2167 g (8,79 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 20 cm³ chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,7370 g (8,79 mmol) chlorowodorku estru izopropylowego L-treoniny w 10 cm³ chloroformu. Reakcję prowadzono przez 80 min w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Naproksenian estru izopropylowego L-treoniny otrzymuje się z wydajnością 99,7%. Temperatura topnienia wynosi 96,3°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 129,1°C, a skręcalność właściwa [a]o²⁰ = +26,608 (c = 0,451 g/100 cm³ EtOH).

PL 244292 Β1 ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,70-7,63 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,40 (d, Jio,n = 6,9 Hz, 1H, H10); 7,14-7,06 (s+d, 2H, H13, H5); 5,06-5,01 (m, 1H, H21); 4,97 (s, 3H, H19); 3,94-3,85 (m, 4H, H14, H17); 3,83-3,75 (m, 1H, H2); 3,25 (d, Jis,i7 = 5,4 Hz, 1H, H18); 1,54 (d, J₃,₂ = 7,2 Hz, 3H, H3); 1,26 -1,20 (m, 9H, H23, H22, H15).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,58 (C1); 172,49 (C20); 157,56 (C9); 136,03 (C4); 133,65 (C7); 129,29 (C11); 128,93 (C12); 127,08 (C5); 126,41 (C13); 126,01 (C6); 118,90 (C10); 105,56 (C8); 69,31 (C17); 67,90 (C21); 59,66 (C18); 55,31 (C14); 45,86 (C2); 21,73 (C22); 21,70 (C23); 19,88 (C3); 18,45 (C15).

FT-IR: Vmax (ATR): 3063, 2977, 2936, 2080, 1742, 1652, 1630, 1605, 1564, 1541, 1533, 1521, 1516, 1506, 1505, 1487, 1458, 1456, 1445, 1436, 1423, 1385, 1356, 1342, 1290, 1258, 1228, 1213, 1198, 1181, 1161, 1143, 1121, 1104, 1072, 1051, 1032, 1006, 985, 957, 926, 913, 892, 858, 853, 819, 808, 784, 758, 712, 685, 671, 531, 522, 474 cm'¹.

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229.6 nm.

Przykład 20 - naproksenian estru butylowego L-treoniny

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 50 cm³ zaopatrzonym w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i układ dozujący, umieszcza się 2,2430 g (8,89 mmola) (2S)-2-(6- metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) do którego dodano 20 cm³ chlorku metylenu. Następnie wprowadza się do kolby 1,8824 g (8,89 mmola) chlorowodorku estru izopropylowego L-izoleucyny rozpuszczonego w 10 cm³ chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się przez 60 minut w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm³). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Naproksenian estru butylowego L-treoniny otrzymuje się z wydajnością 92,3%. Temperatura topnienia wynosi 90,3°C, temperatura początku rozkładu T_onset= 141,3°C, [a]o²⁰ = = +26,154 (c = 0,455 g/100 cm³ EtOH).

¹H NMR (400 MHz, CDCh) 6w ppm: 7,68-7,60 (s+d, 3H, H11, H8, H6); 7,39 (d, Jio,n = 6,7 Hz, 1H, H10); 7,14-7,04 (s+d, 2H, H13, H5); 5,81 (s, 3H, H19); 4,16-4,01 (m, 2H, H21); 3,97-3,86 (m, 4H, H17, H14); 3,81-3,73 (m, 1H, H2); 3,28 (d, Jis,i9 = 5,1 Hz, 1H, H18); 1,62-1,53 (m, 2H, H22); 1,51 (d, J₃,2 = 7,1 Hz, 3H, H3); 1,40-1,27 (m, 2H, H23); 1,17 (d, Ji₅,i7 = 6,4 Hz, 3H, H15); 0,91 (t, J₂₃,₂₄ = 7,4 Hz, 3H, H24).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,85 (C1); 172,39 (C21); 157,52 (C9); 136,39 (C4); 133,59 (C7); 129,28 (C11); 128,93 (C12); 127,01 (C5); 126,48 (C13); 125,97 (C6); 118,85 (10); 105,55 (C8); 67,58 (C17); 65,55 (C21); 59,42 (C18); 55,30 (C14); 46,15 (C2); 30,47 (C23); 19,91 (C22); 19,05 (C3); 18,54 (C15); 13,67 (C24).

FT-IR: Vmax (ATR): 3130, 2954, 2954, 2933, 2082, 1750, 1733, 1637, 1627, 1616, 1605,1561,

1560, 1557, 1554, 1545, 1541, 1540, 1525, 1522, 1520, 1516, 1508, 1506, 1505, 1496, 1485,1473,

1462, 1456, 1445, 1436, 1431, 1422, 1386, 1358, 1344, 1327, 1312, 1288, 1271, 1258, 1215,1195,

1181, 1160, 1137, 1073, 1023, 1005, 929, 898, 898, 825, 812, 685, 478, 471cm'

UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229,4 nm.

Claims

1. Naproksenian estru alkilowego aminokwasu o Wzorze, którego część kationową stanowi ester alkilowy aminokwasu gdzie R oznacza łańcuch boczny aminokwasu -H, CH₂OH, CH₂CH(CH₃)₂, CH(OH)CH₃, CH₂CH₂SCH₃, n=1-4, aminokwas stanowi glicyna, L-izoleucyna, L-metionina, L-seryna lub L-treonina, a część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy.

PL 244292 Β1

2. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu o Wzorze określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się chlorowodorek estru alkilowego aminokwasu z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w równomolowym stosunku, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od 25°C do 60°C, w czasie od 30 do 120 minut.

3. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub toluen.

4. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji produkt oczyszcza się z nieorganicznego chlorku, poprzez dodanie wody i ekstrakcję produktu ubocznego w postaci chlorku sodu do warstwy wodnej, następnie warstwy rozdziela się, a czynność powtarza się do całkowitego usunięcia chlorków z warstwy organicznej, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a wytworzony naproksenian suszy w temperaturze 40-70°C pod obniżonym ciśnieniem.