PL245375B1 - Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny - Google Patents
Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL245375B1 PL245375B1 PL446045A PL44604521A PL245375B1 PL 245375 B1 PL245375 B1 PL 245375B1 PL 446045 A PL446045 A PL 446045A PL 44604521 A PL44604521 A PL 44604521A PL 245375 B1 PL245375 B1 PL 245375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- naproxenate
- alkyl ester
- leucine
- producing
- methoxynaphthalen
- Prior art date
Links
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 anion (2S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl )propanoate Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- RVDUTAJUOSJFPW-XFNAGHOKSA-N (2S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 RVDUTAJUOSJFPW-XFNAGHOKSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- HYPLQEHLQMSBKE-VIFPVBQESA-N butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C HYPLQEHLQMSBKE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RKKKHPJVQQEHHM-FVGYRXGTSA-N butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C RKKKHPJVQQEHHM-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229960000840 dequalinium Drugs 0.000 description 1
- PCSWXVJAIHCTMO-UHFFFAOYSA-P dequalinium Chemical compound C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 PCSWXVJAIHCTMO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical class CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- XKTHEYZJHAEELX-QRPNPIFTSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)C XKTHEYZJHAEELX-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CXGIMIWBPZOBIP-QMMMGPOBSA-N propyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C CXGIMIWBPZOBIP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KSGADLHUTAGQLX-QRPNPIFTSA-N propyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C KSGADLHUTAGQLX-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-luecyny, o wzorze którego część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, gdzie n=l-4, a część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy, charakteryzuje się tym, że reakcji poddaje się chlorowodorek estru alkilowego L-leucyny z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w równomolowej ilości, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od 25°C do 60°C, w czasie od 30 do 120 minut.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny. Otrzymany związek może znaleźć zastosowanie, jako substancja aktywna w preparatach farmaceutycznych wykorzystywanych w leczeniu bólu różnego pochodzenia.
Z artykułu autorstwa I.T. Harrison, B. Lewis, P. Nelson, W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis, J.H. Fried w Nonsteroidal Antiinflammatory Agents, 1970, vol. 13, 203-205 znane są naprokseniany sodu i potasu. Z artykułu C. Goia, E. Matijevic w J. Colloid Interface Sci. 206 (1998) 583-591 znane naprokseniany baru i wapnia. Z opisu patentowego US3904682 znane są naprokseniany sodu, wapnia, manganu, żelaza(II), żelaza(III), cynku, glinu, amonu, prokainy, etanoloaminy, 2-hydroksyetylo(dietylo)amoniowy, 2-hydroksyetylo(dimetylo)amoniowy. Znany jest także naproksenian tetrabutyloamoniowy [K. Martin, J. Noges, K. Haav, S.A. Kadam, A. Pung, I. Leito, Eur. J. Org. Chem. (2017) 52315237]. Z opisu wynalazku BE903568 znane są naprokseniany cetylotrimetyloamoniowy, benzalkoniowy, benzetoniowy, dekwaliny, cetylopirydyniowy, domifenu. Z opisu patentowego PL237318 znane jest otrzymywanie naproksenainów estrów alkilowych waliny o długości łańcucha C2-C4, w wyniku równomolowej reakcji estru alkilowego aminokwasu z kwasem (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego (eteru dietylowego lub chloroformu) w temperaturze od 25°C do 35°C. Z publikacji T. Aboul- Fadl, S. S. Al-Hamad, K. Lee, N. Li, B. D. Gary, A. B. Keeton, G. A. Piazza, M. K. Abdel-Hamid w Medicinal Chemistry Research, 2014; 23(9): 4177-4188 znane są amidy naproksenu z estrami aminokwasów, takimi jak estry metylowe: L-alaniny, D-alaniny, kwasu α-aminomasłowego, D-waliny, L-leucyny, ester dimetylowy kwasu L-asparaginowego, estry etylowe glicyny, β-alaniny, D,L-alaniny, L-waliny, L-metioniny, L-fenyloalaniny. Badania biodostępności in vivo dwóch najsilniejszych proleków (pochodnych glicynianu etylu i L-walinianu etylu) wykazały, że związki te charakteryzują się wyższą biodostępnością (nawet do 200%) w porównaniu z naproksenem. Ponadto znany jest również naproksenian choliny o zwiększonej w porównaniu do naproksenu rozpuszczalności [Azevedo A., Costa S., Dias A., Marques A., Pinto P., Bica K., Ressmann A., Passos M., Araujo A., Reis S., Saraiva L. Anti-inflammatory choline based ionic liquids: Insights into their lipophilicity, solubility and toxicity parameters. Journal of Molecular Liquids. 2017, 232, 20-26]. Poprawa rozpuszczalności związków bezpośrednio wpływa na zwiększenie biodostępności leków.
Problemem technicznym jaki rozwiązuje wynalazek jest alternatywny, jednoetapowy, sposób wytwarzania naproksenianu o zwiększonej biodostępności.
Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny, według wynalazku, o Wzorze, którego część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, gdzie n=1-4, a część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy, charakteryzuje się tym, że chlorowodorek estru alkilowego L-leucyny poddaje się reakcji z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w równomolowej ilości, w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 60°C w czasie od 30 do 120 minut. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub toluen. Po reakcji produkt oczyszcza się z nieorganicznego chlorku, poprzez dodanie wody i ekstrakcję produktu ubocznego w postaci chlorku sodu do warstwy wodnej. Następnie warstwy rozdziela się, a czynność powtarza się do całkowitego usunięcia chlorków z warstwy organicznej, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Wytworzony naproksenian suszy w temperaturze 40-70°C pod obniżonym ciśnieniem.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest otrzymanie naproksenianu estru alkilowego L-leucyny z dostępnych komercyjnie substratów. Za względu na właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne anionu (2 S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowego oraz wpływ organicznego kationu estru alkilowego L-leucyny, związek ten może być wykorzystany jako składnik aktywny preparatów farmaceutycznych o zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności. Metoda ta w porównaniu do znanych z literatury metod otrzymywania naproksenianów estrów alkilowych L-aminokwasów jest jednoetapowa, a jej wydajność bardzo wysoka. Wytworzone związki charakteryzują się zwiększoną w porównaniu do naproksenu rozpuszczalnością w płynach ustrojowych, zwiększoną przenikalnością przez błony biologiczne oraz zwiększoną biozgodnością.
Wynalazek ilustrują bliżej poniższe przykłady wykonania.
P rzy kład 1 - naproksenian estru etylowego L-leucyny
Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm3 wprowadza się 2,1209 g (8,41 mmola) (2 S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 20 cm3 chloroformu. Następnie wkrapla się 1,6538 g (8,41 mmol) chlorowodorku estru etylowego L-leucyny. Reakcję prowadzono przez 80 min
PL 245375 Β1 w temperaturze 35°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x15 cm3). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Naproksenian estru etylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 98,9%. Temperatura topnienia wynosi 132,2°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 116,3°C, a skręcalność właściwa [α]ο20 = +29,042 (c = 0,496 g/100 cm3 EtOH).
H3c. 3
CH3 2 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,63-7,66 (s+d, 3H, H18, H20, H22); 7,39-7,42 (dd, 1H, H23); 7,07-7,12 (s+d, 2H, H15, H17); 5,47 (s, 3H, H6); 4,09-4,16 (m, 1H, H8); 3,89 (s, 1H, H24); 3,753,81 (dd, 1H, H13); 3,49-3,52 (dd, 1H, H5); 1,64-1,72 (m, 1H, H4); 1,52-1,57 (m, 4H, H3; H12); 1,381,45 (m, 1H, H4); 1,22 (t, 3H, H9); 0,83-0,88 (dd, 6H, Η1, H2).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,12 (C10); 175,13 (C7); 157,50 (C21); 136,36 (C14); 133,61 (C19); 129,29 (C22); 128,96 (C16); 127,00 (C18); 126,48 (C15); 125,96 (C17); 118,80 (C23); 105,57 (C20); 61,17 (C8); 55,30 (C24); 52,14 (C5); 45,97 (C13); 43,10 (C4); 24,64 (C3); 22,76 (C2); 21,83 (C1); 18,53 (C12); 14,15 (C9).
FT-IR: vmax (ATR): 2962, 2950, 2935, 2868, 2789, 2722, 2649, 2531, 2520, 2499, 1738, 1629, 1605, 1587, 1503, 1487, 1471, 1458, 1419, 1387, 1379, 1365, 1357, 1266, 1255, 1232, 1194, 1176, 1159, 1127, 1121, 1094, 1030, 927, 893, 857, 812, 473 cm1.
UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.6 nm.
Przykład 2 - naproksenian estru propylowego L-leucyny
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 cm3, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i układ dozujący, umieszcza się 1,9990 g (7,92 mmol) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) oraz 15 cm3 chloroformu. Intensywnie mieszając d od aj e się 1,6620 g (7,92 mmola) chlorowodorku estru propylowego L-leucyny. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 45 minut w temperaturze 30°C, mieszając. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x5 cm3). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje chloroform na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 6 godzin. Naproksenian estru propylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 98,8%. Temperatura topnienia wynosi 105,1°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 112,5°C, a skręcalność właściwa [α]ο20 = +29,741 (c = 0,501 g/100 cm3 EtOH).
H3Cs. 3
CH3 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,63-7,66 (s+d, 3H, H18, H20, H22); 7,40-7,42 (dd, 1H, H23); 7,07-7,11 (s+d, 2H, H15, H17); 5,71 (s, 3H, H6); 3,98-4,08 (m, 1H, H8); 3,89 (s, 1H, H24); 3,753,81 (dd, 1H, H13); 3,50-3,54 (dd, 1H, H5); 1,58-1,74 (m, 4H, H4, H9); 1,51-1,56 (m, 3H, H12); 1,391,46 (m, 1H, H3); 0,85-0,93 (m, 9H, H1, H2, H10).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,06 (C11); 175,22 (C7); 157,50 (C21); 136,43 (C14); 133,61 (C19); 129,29 (C22); 128,96 (C16); 126,98 (C18); 126,50 (C15); 125,95 (C17); 118,78 (C23); 105,57 (C20); 66,75 (C8); 55,29 (C24); 52,18 (C5); 46,00 (C13); 43,18 (C4); 29,72 (C9); 24,67 (C3); 22,72 (C2); 21,90 (C1); 18,55 (C12); 10,34 (C10).
FT-IR: vmax (ATR): 2961, 2927, 2872, 2707, 2631, 2439, 1741, 1624, 1605, 1582, 1560, 1517, 1505, 1488, 1469, 1454, 1417, 1383, 1355, 1330, 1264, 1253, 1230, 1194, 1175, 1158, 1131, 1122, 1032, 1011,927, 893, 852, 813, 473 cm1.
UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.5 nm.
PL 245375 Β1
Przykład 3 - naproksenian estru izopropylowego L-leucyny
Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm3 zaopatrzonego w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, wprowadza się 1,9877 g (7,88 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 15 cm3 chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,6526 g (7,88 mmol) chlorowodorku estru izopropylowego L-leucyny w 5 cm3 chloroformu. Reakcję prowadzono przez 45 min w temperaturze 45°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm3). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. Naproksenian estru izopropylowego L-leucuny otrzymuje się z wydajnością 98,1%. Temperatura topnienia wynosi 102,6°C, temperatura początku rozkładu Tonset =111,5°C, a skręcalność właściwa [α]ο20 = +30,120 (c = 0,498 g/100 cm3 EtOH).
CHa H3C\3 ch3 2 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,63-7,66 (s+d, 3H, H18, H20, H22); 7,40-7,42 (dd, 1H, H23); 7,07-7,11 (s+d, 2H, H15, H17); 5,90 (s, 3H, H6); 4,96-5,02 (m, 1H, H8); 3,89 (s, 1H, H24); 3,743,80 (dd, 1H, H13); 3,46-3,49 (dd, 1H, H5); 1,63-1,73 (m, 1H, H4); 1,48-1,55 (m, 4H, H3, H12); 1,371,44 (m, 1H, H4); 1,19-1,21 (dd, 6H, H9, H10); 0,85 (t, 6H, H1, H2).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,09 (C11); 174,49 (C7); 157,47 (C21); 136,55 (C14); 133,59 (C19); 129,29 (C22); 128,97 (C16); 126,97 (C18); 126,52 (C15); 125,94 (C17); 118,75 (C23); 105,58 (C20); 66,78 (C8); 55,29 (C24); 52,19 (C5); 46,09 (C13); 43,00 (C4); 24,64 (C3); 22,72 (C2); 21,88 (C1); 21,72 (C10); 21,69 (C9); 18,59 (C12).
FT-IR: vmax (ATR): 2960, 2949, 2925, 2870, 2718, 2622, 2581, 2568, 2520, 2517, 1735, 1636, 1624, 1606, 1584, 1560, 1504, 1487, 1470, 1457, 1419, 1382, 1353, 1327, 1267, 1257, 1233, 1194, 1177, 1159, 1131, 1121, 1100, 1072, 1030, 927, 893, 856, 811,684, 471 cm1.
UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228,7 nm.
Przykład 4 - naproksenian estru butylowego L-leucyny
Do szklanego reaktora o pojemności 50 cm3 zaopatrzonego w termometr, chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, wprowadza się 2,0345 g (8,07 mmola) (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu sodu (naproksenian sodu) i 15 cm3 chloroformu. Następnie wkrapla się roztwór 1,8046 g (8,07 mmol) chlorowodorku estru butylowego L-leucyny w 5 cm3 chloroformu. Reakcję prowadzono przez 45 min w temperaturze 45°C. Następnie ekstrahuje się produkt uboczny wodą (3x10 cm3). Warstwy rozdziela się. Z warstwy organicznej oddestylowuje rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. Naproksenian estru butylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 98,5%. Temperatura topnienia wynosi 90,0°C, temperatura początku rozkładu Tonset = 112,1 °C, a skręcalność właściwa [α]ο20 = +27,680 (c = 0,513% (m/v) w EtOH).
•CH3 ch3 nh3 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,61-7,66 (s+d, 3H, H19, H21, H23); 7,40-7,42 (dd, 1H, H24); 7,07-7,12 (s+d, 2H, H16, H18); 5,69 (s, 3H, H6); 4,04-4,12 (m, 2H, H8); 3,89 (s, 1H, H25); 3,753,81 (dd, 1H, H14); 3,50-3,53 (dd, 1H, H5); 1,55-1,72 (m, 4H, H4, H9); 1,53 (d, 3H, H13); 1,30-1,45 (m, 1H, H3, H10); 0,84-0,93 (m, 9H, H1, H2, H11).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,09 (C12); 175,27 (C7); 157,51 (C22); 136,35 (C15); 133,62 (C20); 129,29 (C23); 128,96 (C17); 127,00 (C19); 126,47 (C16); 125,96 (C18); 118,80 (C24); 105,58 (C21); 65,05 (C8); 55,29 (C25); 52,18 (C5); 45,95 (C14); 43,19 (C4); 30,56 (C9); 24,67 (C3); 22,72 (C2); 21,88 (C1); 19,08 (C13); 18,54 (C10); 13,68 (C11).
PL 245375 Β1
FT-IR: vmax (ATR): 3059, 2959, 2929, 2870, 1742, 1605, 1560, 1557, 1545, 1541, 1538, 1533, 1525, 1508, 1505, 1487, 1458, 1456, 1436, 1421, 1387, 1356, 1345, 1260, 1232, 1194, 1178, 1159, 1133, 1119, 1069, 1030, 927, 892, 858,810, 753,685,475 cm1.
UV-VIS (99,8% EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 228.8 nm.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny o Wzorze, którego część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, gdzie n=1-4, a część anionową stanowi anion (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianowy, znamienny tym, że reakcji poddaje się chlorowodorek estru alkilowego L-leucyny z (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianem sodu w równomolowej ilości, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od 25°C do 60°C, w czasie od 30 do 120 minut.
2. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub toluen.
3. Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny według zastrz. 1, znamienny tym, że po reakcji produkt oczyszcza się z nieorganicznego chlorku, poprzez dodanie wody i ekstrakcję produktu ubocznego w postaci chlorku sodu do warstwy wodnej, następnie warstwy rozdziela się, a czynność powtarza się do całkowitego usunięcia chlorków z warstwy organicznej, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a wytworzony naproksenian suszy w temperaturze 40-70°C pod obniżonym ciśnieniem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL446045A PL245375B1 (pl) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL446045A PL245375B1 (pl) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL446045A1 PL446045A1 (pl) | 2024-02-12 |
| PL245375B1 true PL245375B1 (pl) | 2024-07-08 |
Family
ID=89855697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL446045A PL245375B1 (pl) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245375B1 (pl) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2623098A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-07 | King Saud University | Amide Amino Acid Esters of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) as Potent Inhibitors of Colon Tumor Cell Growth |
-
2021
- 2021-09-28 PL PL446045A patent/PL245375B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2623098A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-07 | King Saud University | Amide Amino Acid Esters of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) as Potent Inhibitors of Colon Tumor Cell Growth |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GOOGLE; Prabodh Chander Sharma et.al. Synthesis and evaluation of novel prodrugs of naproxen Medicinal Chemistry Research (2011)20(5):648-655 * |
| GOOGLE; Tarek Aboul-Fadl .et.al Novel non-cyclooxygenase inhibitory derivatives of naproxen for colorectal cancer chemoprevention; Med Chem Res. 2014 Sep; 23(9): 4177–4188. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL446045A1 (pl) | 2024-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2395197C (fr) | Pseudodipeptides acyles porteurs d'un bras auxiliaire fonctionnalise | |
| RU2532546C2 (ru) | Окисленные соединения липидов и их применение | |
| CN105764909B (zh) | 用于治疗泛酸激酶相关神经变性(pkan)的稳定泛酰巯基乙胺衍生物及用于合成这样的化合物的方法 | |
| HU192105B (en) | Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6892083B2 (ja) | ジピコリルアミン誘導体及びそれらの薬学的使用 | |
| US10280131B2 (en) | Terpene-derived acids and esters and methods for preparing and using same | |
| RU2476436C1 (ru) | Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами | |
| Starodubtseva et al. | Design, synthesis, and biological activity of novel ammonium salts containing sterically hindered phenolic fragment and phosphoryl group | |
| KR20220128361A (ko) | 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 | |
| PL245375B1 (pl) | Sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego L-leucyny | |
| Drag et al. | Stereoselective synthesis, solution structure and metal complexes of (1S, 2S)-2-amino-1-hydroxyalkylphosphonic acids | |
| JP6081617B2 (ja) | ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料 | |
| PL244292B1 (pl) | Naproksenian estru alkilowego aminokwasu i sposób wytwarzania naproksenianu estru alkilowego aminokwasu | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| EP3319950B1 (fr) | Diamines primaires vicinales associées à des motifs chélateurs de métaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonylé et oxydant et leur utilisation | |
| FR3000959A1 (fr) | Nouveaux intermediaires de synthese permettant d'acceder avec de bons rendements a des derives de sphingosines, ceramides et sphingomyelines | |
| Xu et al. | Synthesis of new potential chelating agents: Catechol–bisphosphonate conjugates for metal intoxication therapy | |
| FR3066194B1 (fr) | Procede de synthese d'aminoacides n-acyles sans utiliser de solvants ni de chlorure d'acide | |
| FR2950890A1 (fr) | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues | |
| JP2013537883A (ja) | 表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型カテコール誘導体の合成 | |
| ES2346403T3 (es) | Hidrolisis de acil-aminoacidos. | |
| US996096A (en) | Derivative of phenylalkylacetic acid. | |
| AU2005205245A1 (en) | Sphingomyelin, intermediates thereof and methods for preparation of same | |
| PL237699B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu | |
| PL237318B1 (pl) | Pochodna naproksenu i sposób wytwarzania pochodnej naproksenu |