PL237699B1 - Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu - Google Patents
Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL237699B1 PL237699B1 PL427718A PL42771818A PL237699B1 PL 237699 B1 PL237699 B1 PL 237699B1 PL 427718 A PL427718 A PL 427718A PL 42771818 A PL42771818 A PL 42771818A PL 237699 B1 PL237699 B1 PL 237699B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino acid
- ibuprofen
- acid derivative
- alkyl ester
- valine
- Prior art date
Links
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 4
- TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- GJJLNXZGOBJOFF-ZETCQYMHSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](N)C(C)C GJJLNXZGOBJOFF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LVTMTRYOHIIDOO-ZETCQYMHSA-N propyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C LVTMTRYOHIIDOO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- KIVHHEUXDIMERT-QMMMGPOBSA-N butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C KIVHHEUXDIMERT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest aminokwasowa pochodna ibuprofenu, która charakteryzuje się tym, że ma postać o wzorze, gdzie łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy lub butylowy, a w części kationowej ma ester alkilowy L-waliny, zaś część anionową stanowi anion ibuprofenianowy. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu, polegający na reakcji równomolowej ilości estru alkilowego aminokwasu z kwasem, charakteryzuje się tym, że ester alkilowy L-waliny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym, w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut wytwarzając pochodną o wzorze.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest aminokwasowa pochodna ibuprofenu, tj. kwasu (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego i sposób jej wytwarzania. Sole te mogą być wykorzystane jako składniki preparatów farmaceutycznych.
Ibuprofen jest powszechnie stosowanym lekiem z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych zarówno w postaci kwasu, ale także w postaci soli sodowych, potasowych, wapniowych, magnezowych, glinowych, miedziowych oraz cynkowych. Coraz częściej jednak kation metaliczny, w lekach będących pochodnymi kwasów, wymienia się na kation organiczny, z uwagi na ograniczenia związane z rozpuszczalnością, biodostępnością i możliwością wprowadzania w gotowe formy leków soli metalicznych. Z opisu patentowego EP424028 znany jest ibuprofenian lizyny, otrzymany przez połączenie kwasu (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego i lizyny w stosunku molowym 1:1. Związek ten wchodzi w skład preparatu handlowego o nazwie Lizymax. Ta nowa pochodna ibuprofenu jest znacznie szybciej wchłaniana po podaniu doustnym i uzyskuje 3-krotnie szybciej maksymalne stężenie w osoczu niż ibuprofen w formie kwasu. Znana jest także z publikacji autorstwa S.-Y. Furukawa, G. Hattori, S. Sakai, N. Kamiya, RSC Advances 6 (2016) 87753-87755, sól ibuprofenu, w której kation pochodzi od L-proliny, otrzymywana w reakcji estru etylowego L-proliny i ibuprofenu.
Aminokwasowa pochodna ibuprofenu, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że ma postać o Wzorze, gdzie łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy lub butylowy, a w części kationowej ma ester alkilowy L-waliny, zaś część anionową stanowi anion ibuprofenianowy.
Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu, według wynalazku, polegający na reakcji równomolowej ilości estru alkilowego aminokwasu z kwasem, charakteryzuje się tym, że ester alkilowy L-waliny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym, w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut wytwarzając pochodną o Wzorze. Ester alkilowy L-waliny wykorzystywany w przedstawionym sposobie, otrzymuje się w reakcji zobojętnienia chlorowodorku estru alkilowego L-waliny wodnym roztworem amoniaku w stosunku 1:1 lub 1:1,5 lub 1:2 lub 1:2,5 lub 1:3. Następnie ester ekstrahuje się z roztworu wodnego eterem dietylowym, a po osuszeniu warstwy eterowej nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, i oddestylowaniu rozpuszczalnika - eteru dietylowego uzyskuje się czysty ester alkilowy L-waliny. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform lub eter dietylowy. Po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, a następnie wytworzoną pochodną suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest to, że połączenie właściwości przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych ibuprofenu z aminokwasowym pochodzeniem sprawia, że wytworzone sole mogą być wykorzystane jako składniki preparatów farmaceutycznych o zwiększonej rozpuszczalności i przyswajalności substancji aktywnej.
Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania.
P r z y k ł a d I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 cm3, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,571 g (2,78 mmol) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu) oraz 5 cm3 eteru dietylowego. Intensywnie mieszając dodaje się 0,404 g (2,78 mmola) estru etylowego L-waliny rozpuszczonego w 3 cm3 eteru dietylowego. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 10 minut w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie oddestylowuje się eter dietylowy na wyparce rotacyjnej w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godzin. (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S)-1-etoksy-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru etylowego L-waliny) otrzymuje się z wydajnością 99%. Temperatura topnienia wynosi 79,8°C, a skręcalność właściwa [a]D20= +8,867 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,23 (d, J=6,1 Hz, 2H); 7,08 (d, J=6,1 Hz, 2H); 5,41 (s, 3H); 4,13-4,22 (m, 2H); 3,62-3,57 (m, 2H); 3,40 (d, J=4,6Hz, 1H); 2,45 (d, J=7,1 Hz, 2H); 2,02-2,10 (m, 1H); 1,80-1,87 (m, 1H); 1,47 (d, J=7,1 Hz, 3H); 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3H); 0,89-0,98 (m, 12H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,27; 173,94; 140,27; 138,36; 129,22; 127,28; 61,06; 59,01; 45,63; 45,07; 31,51; 30,20; 22,42; 18,79; 18,50; 17,30; 14,23.
FT-IR: vmax (cienki film): 3050,36; 3088,80; 3021,83; 2955,43; 2930,51; 2869,44; 2850,04; 1742,88; 1708,88; 1643,00; 1544,37; 1512,90; 1463,70; 1419,23; 1383,80; 1366,49; 1281,52; 1259,00; 1223,61; 1186,14; 1121,39; 1091,77; 1067,80; 1021,89; 858,64 cm-1;
UV-VIS (0,1 M NaOH): widoczne maksimum absorpcji przy 290,0 nm.
PL 237 699 B1
P r z y k ł a d II
W zakręcanej fiolce o pojemności 16 cm3, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,645 g (3,13 mmola) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), oraz 5 cm3 chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 0,498 g (3,13 mmola) estru izopropylowego L-waliny rozpuszczonego w 3 cm3 chloroformu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 15 minut w temperaturze 30°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 6 godzin. (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2S)-1-(propyl-2-oksy)-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru izopropylowego L-waliny) otrzymuje się z wydajnością 95%. Ma on postać białego ciała stałego o skręcalności właściwej [u]d20=+1 1,852 (c=1% (m/v) w EtOH) i temperaturze topnienia Tt = 77,5°C.
Widma 1H NMR i 13C NMR, FT-IR i UV-Vis potwierdzają strukturę (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanianu (2 S)-1-metyloetoksy-3-metylobutanoilo-2-amoniowego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ w ppm: 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,1 Hz, 2H); 5,59 (s, 3H); 5,02-5,08 (m, 1H); 3,62-3,65 (m, 1H); 3,37 (d, J=4,0 Hz, 1H); 2,45 (d, J=7,3 Hz, 2H); 2,04-2,08 (m, 1H); 1,81-1,87 (m, 1H); 1,47 (d, J=7,3 Hz, 3H); 1,23-1,26 (m, 6H); 0,95 (d, J=6,9 Hz, 3H); 0,88-0,90 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,21; 173,36; 140,20; 138,48; 129,20; 127,27; 68,72; 58,95; 45,73; 45,06; 31,47; 30,19; 22,41; 21,79; 18,73; 18,53; 17,23.
FT-IR: vmax (cienki film): 2966,59; 2925,52; 2869,49; 1742,27; 1615,38; 1509,81; 1465,00;
1385,01; 1366,46; 1329,52; 1287,88; 1228,54; 1181,54; 1106,07; 1053,66; 961,03; 916,62; 880,45; 825,39; 807,76; 785,81; 675,94; 591,76; 523,92; 485,56 cm-1;
UV-VIS (0,1 M NaOH): widoczne maksimum absorpcji przy 290,0 nm.
P r z y k ł a d III
Do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło wprowadzono 2,55 mmola (0,527 g) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), 2,55 mmol estru propylowego L-waliny i 5 ml eteru dietylowego. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze 25°C przez 5 minut. Roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S)-3-metylo-1-(propyl-1-oksy)butanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru propylowego L-waliny) z wydajnością 94%, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 80,9°C i skręcalności właściwej [a]D20= +9,760 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H); 5,47 (s, 3H); 4,06-4,11 (m, 2H); 3,65-3,66 (m, 1H); 3,41 (d, J=4,5 Hz, 1H); 2,45 (d, J=7,1 Hz, 2H); 2,07-2,08 (m, 1H); 1,83-1,86 (m, 1H); 1,64-1,69 (m, 2H); 1,48 (d, J=7,3 Hz, 3H); 0,89-0,96 (m, 15H).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,27; 174,35; 140,38; 138,11; 129,26; 127,27; 66,65; 59,16; 45,44; 45,07; 31,65; 30,19; 22,41; 21,96; 18,89; 18,42; 17,25; 10,41.
FT-IR: vmax (cienki film): 2967,14; 2932,91; 2868,28; 2846,90; 2193,38; 1744,33; 1679,76;
1609,09; 1547,97; 1513,08; 1466,77; 1390,04; 1360,17; 1320,94; 1289,88; 1260,05; 1221,21; 1175,68; 1153,38; 115,86; 1086,92; 1061,46; 929,47; 883,24; 785,95; 785,95; 693,46 cm-1;
UV-VIS (0,1 M NaOH): widoczne maksimum absorpcji przy 291,0 nm.
P r z y k ł a d IV
Do szklanego reaktora umieszczonego w łaźni ogrzanej do temperatury 35°C, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadzono 3,74 mmola (0,771 g) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), 3,74 mmol (0,648 g) estru butylowego L-waliny i 6 ml eteru dietylowego. Reakcję prowadzono 15 minut. Po tym czasie z roztworu usunięto eter dietylowy na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C//4 hPa). Otrzymano (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2S)-1-(but-1-oksy)-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru butylowego L-waliny) z wydajnością 94%. Miał on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia 79,6°C i skręcalności właściwej [a]D20= +11,094 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,0 Hz, 2H); 5,09 (s, 3H); 4,08-4,15 (m, 2H); 3,63-3,66 (m, 1H); 3,39 (d, J=4,6 Hz, 1H); 2,44 (d, J=7,0 Hz, 2H); 2,04-2,08 (m, 1H); 1,80-1,87 (m, 1H); 1,58-1,65 (m, 2H); 1,47 (d, J=7,1 Hz, 3H); 1,33-1,42 (m, 2H); 0,88-0,96 (m, 15H).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,18; 174,37; 140,38; 138,13; 129,26; 127,26; 64,89; 59,21; 45,43; 45,08; 31,69; 30,63; 30,19; 22,41; 19,13; 18,92; 18,43; 17,24; 13,66.
PL 237 699 Β1
FT-IR: vmax (cienki film): 2962,01; 2932,55; 2870,49; 1742,74; 1679,76; 1606,14; 1545,06; 1511,00; 1465,96; 1391,22; 1361,25; 1319,57; 1288,38; 1214,58; 1176,32; 1117,11; 1062,23; 1020,58; 935,07; 881,31; 853,18; 812,12; 800,58; 727,14; 693,69; 599,43; 540,85; 418,62 cm1;
UV-VIS (0,1 M NaOH): widoczne maksimum absorpcji przy 290,0 nm.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Aminokwasowa pochodna ibuprofenu, znamienna tym, że ma postać o Wzorze, gdzie łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy lub butylowy, a w części kationowej ma ester alkilowy L-waliny, zaś część anionową stanowi anion ibuprofenianowy.
- 2. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu polegający na reakcji równomolowej ilości estru alkilowego aminokwasu z kwasem, znamienny tym, że ester alkilowy L-waliny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut wytwarzając pochodną o Wzorze.
- 3. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że ester alkilowy L-waliny otrzymuje się w reakcji zobojętniania chlorowodorku estru alkilowego L-waliny wodnym roztworem amoniaku w stosunku 1:1 lub 1:1,5 lub 1:2 lub 1:2,5 lub 1:3, a następnie ekstrahuje się eterem dietylowym, a warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, następnie oddestylowuje eter dietylowy.
- 4. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform lub eter dietylowy.
- 5. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, a następnie wytworzoną pochodną suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427718A PL237699B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427718A PL237699B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL427718A1 PL427718A1 (pl) | 2020-05-18 |
| PL237699B1 true PL237699B1 (pl) | 2021-05-17 |
Family
ID=70725767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL427718A PL237699B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237699B1 (pl) |
-
2018
- 2018-11-13 PL PL427718A patent/PL237699B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL427718A1 (pl) | 2020-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| US9550716B2 (en) | Process for treprostinil salt preparation | |
| US8399500B2 (en) | Method of synthesizing ergothioneine and analogs | |
| US20150183789A1 (en) | Improved process for the preparation of pralatrexate | |
| KR101720885B1 (ko) | (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체 | |
| WO2019140265A1 (en) | Trna synthetase inhibitors | |
| JP2023011670A (ja) | 光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸、光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸塩、及びこれらの水和物 | |
| HK1008016A1 (en) | Analogues of vpa used as anti-epileptica | |
| HK1008016B (en) | Analogues of vpa used as anti-epileptica | |
| PL237699B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu | |
| Adamovich et al. | New Method of Synthesis of Biologically Active Get (aryl) chalcogenylacetates of Tris (2-hydroxyethyl) ammonium | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| IE63162B1 (en) | 5-substituted ornithine derivatives | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| PL237698B1 (pl) | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu | |
| EP2006279B1 (en) | Method for production of a phosphate salt of an amino acid | |
| PL237318B1 (pl) | Pochodna naproksenu i sposób wytwarzania pochodnej naproksenu | |
| PL241669B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego | |
| PL111073B1 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonopropionic acid | |
| JP2005537229A (ja) | 光学活性β−アミノケトン、光学活性１，３−アミノアルコール、およびそれらの製造方法 | |
| Csóka et al. | Synthesis of optically active α-(nonafluoro-tert-butoxy) carboxylic acids | |
| PL236161B1 (pl) | Organiczna sól kwasu salicylowego i sposób wytwarzania organicznej soli kwasu salicylowego | |
| US10626102B2 (en) | Process for the synthesis of efinaconazol | |
| US20080139845A1 (en) | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |