PL237698B1 - Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu - Google Patents
Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL237698B1 PL237698B1 PL427716A PL42771618A PL237698B1 PL 237698 B1 PL237698 B1 PL 237698B1 PL 427716 A PL427716 A PL 427716A PL 42771618 A PL42771618 A PL 42771618A PL 237698 B1 PL237698 B1 PL 237698B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- organic
- alkyl ester
- ketoprofen
- valine
- derivative
- Prior art date
Links
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- SAOYIXDBAFJPAH-UHFFFAOYSA-N phenyl-(3-propylphenyl)methanone Chemical compound CCCc1cccc(c1)C(=O)c1ccccc1 SAOYIXDBAFJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KIVHHEUXDIMERT-QMMMGPOBSA-N butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C KIVHHEUXDIMERT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- GJJLNXZGOBJOFF-ZETCQYMHSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](N)C(C)C GJJLNXZGOBJOFF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LVTMTRYOHIIDOO-ZETCQYMHSA-N propyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C LVTMTRYOHIIDOO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 amino acid cation Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest organiczna pochodna ketoprofenu, która charakteryzuje się tym, że stanowi ją chiralna sól estru alkilowego L-waliny o wzorze. Pochodna zawiera w części kationowej, ester alkilowy L-waliny, gdzie łańcuch alkilowy stanowi łańcuch etylowy lub izopropylowy lub propylowy lub butylowy. Część anionową pochodnej stanowi anion kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu, polegający na równomolowej ilości kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego z odpowiednim esterem alkilowym aminokwasu. Sposób ten charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję estru alkilowego L-waliny z kwasem (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest organiczna pochodna ketoprofenu tj. kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego i sposób jej wytwarzania. Pochodna ta może być wykorzystana jako składnik preparatów farmaceutycznych.
Ketoprofen należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jest pochodną kwasu propionowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Działanie ketoprofenu polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz - zarówno konstytutywnej (COX-1), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne, jak i indukowalnej (COX-2), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Ponadto ketoprofen hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy) i uwalnianie enzymów lizosomalnych.
Z artykułu autorstwa H. Fujimura i współpracowników w Oyo Yakuri 13 (1977) 709 znane są ketoprofenian sodu i cynku. Z opisu patentowego EP245126 znana jest sól wapniowa. Z opisu wynalazku DE3505582 znana jest sól glinu. Z publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO9616017 znane są ketoprofeniany sodu, potasu, wapnia, magnezu, cynku i glinu. Sole te otrzymywane są w wyniku reakcji równomolowej ilości kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego z odpowiednim wodorotlenkiem (sodu, potasu, cynku) lub soli np. sodowej kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylopropanowego z chlorkiem wapnia, glinu, cynku lub octanem wapnia lub cynku. W celu zwiększenia rozpuszczalności i biodostępności ketoprofenu, kation metalu zastępuje się kationem organicznym.
Z opisu wynalazku FR2580641 znana jest sól organiczna ketoprofenu -(RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian imidazoliowy. Natomiast z innych opisów wynalazków EP136470, BE882889 i DE2508895 znany jest ketoprofenian lizyny. Znany jest także (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian tetrabutyloamoniowy [K. Martin, J. Noges, K. Haav, S.A. Kadam, A. Pung, I, Leito, Eur. J. Org. Chem. (2017) 5231-5237]. Z publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 94/11332 znane są sole trometaminy.
Organiczna pochodna ketoprofenu, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że stanowi ją chiralna sól estru alkilowego L-waliny o Wzorze. Pochodna zawiera w części kationowej, ester alkilowy L-waliny, gdzie łańcuch alkilowy stanowi łańcuch etylowy lub izopropylowy lub propylowy lub butylowy. Część anionową pochodnej stanowi anion kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego.
Sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu, według wynalazku, polegający na równomolowej ilości kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego z odpowiednim esterem alkilowym aminokwasu charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję estru alkilowego L-waliny z kwasem (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut.
Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform lub eter dietylowy.
Po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt pochodną ketoprofenu, którą następnie suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Ester alkilowy L-waliny otrzymuje się w reakcji zobojętniania chlorowodorku estru alkilowego L-waliny wodnym roztworem amoniaku w stosunku 1:1 lub 1:1,5 lub 1:2 lub 1:2,5 lub 1:3, a następnie ekstrahuje się eterem dietylowym, a warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, następnie oddestylowuje eter dietylowy. Natomiast chlorowodorek estru alkilowego L-waliny otrzymuje się w wyniku estryfikacji L-waliny odpowiednim alkoholem, w obecności chlorotrimetylosilanu w temperaturze 60-70°C, w czasie 4-72 godzin. Po zakończeniu reakcji nadmiar użytego alkoholu oddestylowuje się w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymany chlorowodorek estru alkilowego L-waliny przemywa się eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza się w chloroformie lub w chlorku metylenu i roztwór przesącza. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, otrzymując chlorowodorek estru alkilowego L-waliny w postaci ciała stałego, które suszy się w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem przez 24 godziny.
Zaletą rozwiązania jest to, że połączenie ketoprofenu z aminokwasowym kationem sprawia, że sole te mogą być wykorzystane jako składniki preparatów farmaceutycznych o właściwościach przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych o zwiększonej rozpuszczalności i przyswajalności w porównaniu do dotychczas stosowanych. W szczególności sole te będą mogły znaleźć zastosowanie w formulacjach farmaceutycznych do stosowania na skórę. Pochodne według wynalazku są związkami o silnym działaniu przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym pozbawionymi działań niepożądanych ze strony, przede wszystkim układu pokarmowego.
PL 237 698 B1
Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania.
P r z y k ł a d I
Do szklanego reaktora, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadzono 0,524 g (3,61 mmol) estru etylowego L-waliny. Następnie do estru dodano 0,918 g (3,61 mmol) kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego (ketoprofenu) rozpuszczonego w 5 ml chloroformu. Całość mieszano przez 5 min w temperaturze 25°C. Po tym czasie roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian (2S)-1-etoksy-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ketoprofenian estru etylowego L-waliny) z wydajnością 94%. Miał on postać białego bezpostaciowego ciała stałego o skręcalności właściwej [a]D20 = +4,679 (c = 1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,80 (d, J=6,9 Hz, 3H); 7,65 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,54-7,60 (m, 2H); 7,47 (t, J=7,3Hz, 2H); 7,40 (t, J=7,6Hz, 1H); 5,75 (s, 3H); 4,13-4,21 (m, 2H); 3,70-3,76 (m, 1H); 3,44 (d, J=5,6 Hz, 1H); 2,05-2,10 (m, 1H); 1,50 (d, J=7,1 Hz, 3H); 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H); 0,88-0,95 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 196,66; 178,49; 173,58; 141,63; 137,72; 137,54; 132,45; 131,76; 130,10; 129,31; 128,79; 128,37; 128,28; 61,16; 58,95; 45,99; 31,39; 18,72; 18,51; 17,28; 14,21.
FT-IR: vmax (cienki film): 3059,63; 2972,53; 2935,23; 2875,90; 1740,23; 1659,30; 1617,62; 1597,02; 1578,09; 1559,85; 1458,11; 1447,83; 1388,99; 1363,58; 1318,25; 1283,39; 1223,19;
1179,91; 1138,57; 1096,78; 1075,09; 1028,57; 999,63; 966,39; 954,35; 859,60; 757,39; 720,67; 703,78; 642,87 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 296,9 nm;
P r z y k ł a d II
Do naczynia reakcyjnego wprowadzono 2,88 mmola (0,731 g) kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego (ketoprofenu), 2,88 mmol (0,458 g) estru propylowego L-waliny i 10 ml eteru dietylowego. Całość mieszano i ogrzewano do temperatury 30°C przez 15 minut na łaźni olejowej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Po tym czasie roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian (2S)-3-metylo-1-(propyl-1-oks)butanoilo-2-amoniowy (ketoprofenian estru propylowego L-waliny) z wydajnością 93% w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego. Skręcalność właściwa [a]D20 = +5,455 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,77-7,80 (s, d, 3H); 7,64-7,66 (dt, 1H); 7,55-7,60 (m, 2H); 7,47 (t, J=7,6Hz, 2H); 7,41 (t, J=7,7Hz, 1H); 4,84 (s, 3H); 4,04-4,11 (m, 2H); 3,72-3,78 (m, 1H); 3,42 (d, J=4,7 Hz, 1H); 2,04-2,12 (m, 1H); 1,61-1,70 (m, 2H); 1,52 (d, J =7,1 Hz, 3H); 0,88-0,96 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 196,65; 178,35; 174,20; 141,41; 137,76; 137,52; 132,47; 131,74; 130,11; 129,32; 128,88; 128,42; 128,29; 66,72; 59,14; 45,81; 31,59; 21,95; 18,88; 18,46; 17,23; 10,41.
FT-IR: vmax (cienki film): 3059,91; 3026,63; 2969,92; 2934,89; 2878,98; 1741,90; 1659,60;
1597,04; 1578,37; 1460,01; 1448,21; 1390,26; 1359,19; 1318,03; 1283,42; 1248,39; 1221,48; 1179,47; 1139,21; 1074,83; 1059,56; 998,75; 965,94; 954,44; 928,74; 910,01; 720,93; 704,02; 642,95 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 292,1 nm.
P r z y k ł a d III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszczono 3,84 mmola (0,977 g) kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego (ketoprofenu). Następnie dodano 3,84 mmola (0,612 g) estru izopropylowego L-waliny rozpuszczonego w 10 ml chloroformu. Całość mieszano w temperaturze 35°C przez 10 minut. Po tym czasie z roztworu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, w temperaturze 35°C, pod obniżonym ciśnieniem 4 hPa. Następnie produkt suszono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian (2S)-1-(propyl-2-oksy)-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ketoprofenian estru izopropylowego L-waliny) z wydajnością 90%. Produkt miał postać białego bezpostaciowego ciała stałego i skręcalność właściwą [a]D20 = +8,083 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,77-7,80 (s, d, 3H); 7,62-7,75 (dt, 1H); 7,54-7,60 (m, 2H); 7,47 (t, J=7,6Hz, 2H); 7,39 (t, J=7,7Hz, 1H); 5,63 (s, 3H); 5,01-5,07 (m, 1H); 3,70-3,75 (m, 1H); 3,40 (d, J=4,7Hz, 1H); 2,05-2,10 (m, 1H); 1,50 (d, J=7,1 Hz, 3H); 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6H); 0,95 (d, J=7,1 Hz, 3H); 0,90 (d, J=7,1 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 196,70; 178,49; 172,92; 141,96; 137,65; 137,55; 132,44; 131,79; 130,10; 129,31; 128,69; 128,33; 128,28; 68,90; 58,90; 46,21; 31,31; 21,77; 18,65; 18,61; 17,26.
PL 237 698 B1
FT-IR: vmax (cienki film): 3060,58; 2975,50; 2932,72; 2876,95; 1738,14; 1659,56; 1597,02;
1577,03; 1558,08; 1448,31; 1386,68; 1357,97; 1318,27; 1282,95; 1232,69; 1179,53; 1144,39; 1105,25; 954,43; 822,10; 774,55; 721,19; 704,59; 642,69 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 298,6 nm;
P r z y k ł a d IV
Do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło wprowadzono 2,29 mmola (0,581 g) kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego (ketoprofenu), 2,29 mmola (0,396 g) estru butylowego L-waliny i 15 ml chloroformu. Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 15 minut. Roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian (2 S)-1-(butyl-1-oksy)-3-metylobutanoilo-2-amoniowy (ketoprofenian estru butylowego L-waliny) z wydajnością 95%, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 57,4°C i skręcalności właściwej [a]D20= +4,167 (c=1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,77-7,80 (s, d, 3H); 7,62-7,64 (dt, 1H); 7,54-7,60 (m, 2H); 7,46(t, J=7,6Hz, 2H); 7,39 (t, J=7,7Hz, 1H); 5,62 (s, 3H); 4,07-4,15 (m, 2H); 3,71-3,73 (m, 1H); 3,45 (d, J=4,4 Hz, 1H); 2,04-2,09 (m, 1H); 1,57-1,62 (m, 2H); 1,49 (d, J =7,1 Hz, 3H); 1,33-1,39 (m, 2H); 0,88-0,95 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 196,70; 178,53; 173,52; 141,94; 137,66; 137,53; 132,45; 131,80; 130,11; 129,32; 128,71; 128,33; 128,28; 65,11; 58,92; 46,21; 31,32; 30,56; 19,09; 18,68; 18,60; 17,32; 13,65.
FT-IR: vmax (cienki film): 3059,93; 3026,15; 2963,89; 2933,56; 2874,63; 1741,87; 1659,69;
1597,10; 1558,18; 1463,04; 1448,44; 1435,32; 1388,40; 1358,01; 1318,16; 1283,10; 1241,55; 1218,82; 1178,98; 1140,13; 1061,84; 1020,27; 998,86; 965,55; 954,14; 933,56; 9090,02; 880,34; 858,61; 833,15; 818,42; 777,73; 721,20; 704,79; 643,01 cm-1·
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 294,0 nm.
Claims (5)
1. Organiczna pochodna ketoprofenu, znamienna tym, że stanowi ją chiralna sól estru alkilowego L-waliny o Wzorze, która zawiera w części kationowej, ester alkilowy L-waliny, gdzie łańcuch alkilowy stanowi łańcuch etylowy lub izopropylowy lub propylowy lub butylowy, zaś część anionową stanowi anion kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego.
2. Sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu, polegający na równomolowej ilości kwasu (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowego z odpowiednim estrem alkilowym aminokwasu, znamienny tym, że prowadzi się reakcję estru alkilowego L-waliny z kwasem kwasu (RS)-2(3-benzoilofenylo)propanowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 35°C w czasie od 5 do 15 minut.
3. Sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform lub eter dietylowy.
4. Sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, a następnie otrzymaną pochodną suszy się pod obniżonym ciśnieniem.
5. Sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu według zastrz. 2, znamienny tym, że ester alkilowy L-waliny otrzymuje się w reakcji zobojętniania chlorowodorku estru alkilowego L-waliny wodnym roztworem amoniaku w stosunku 1:1 lub 1:1,5 lub 1:2 lub 1:2,5 lub 1:3, a następnie ekstrahuje się eterem dietylowym, a warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, następnie oddestylowuje eter dietylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427716A PL237698B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427716A PL237698B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL427716A1 PL427716A1 (pl) | 2020-05-18 |
| PL237698B1 true PL237698B1 (pl) | 2021-05-17 |
Family
ID=70725765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL427716A PL237698B1 (pl) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237698B1 (pl) |
-
2018
- 2018-11-13 PL PL427716A patent/PL237698B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL427716A1 (pl) | 2020-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101720885B1 (ko) | (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체 | |
| JP2019052152A (ja) | トレプロスチニルの塩 | |
| JP5976322B2 (ja) | テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体塩、その製造方法及び医薬用途 | |
| JP2011506588A5 (pl) | ||
| NZ306508A (en) | Fatty acid esters as bioactive compounds | |
| JP2001509500A (ja) | 分岐鎖脂肪酸、それらの誘導体、および中枢神経系障害の処置における使用 | |
| JP6892083B2 (ja) | ジピコリルアミン誘導体及びそれらの薬学的使用 | |
| AU606621B2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| PL237698B1 (pl) | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu | |
| JPS59501211A (ja) | 燐脂質合成用の新規グリセリン誘導体 | |
| WO2018193999A1 (ja) | 光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸、光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸塩、及びこれらの水和物 | |
| PL237318B1 (pl) | Pochodna naproksenu i sposób wytwarzania pochodnej naproksenu | |
| US20110275689A1 (en) | Preparation of 3-Pyrrole Substituted 2-Indolinone Derivatives | |
| PL237699B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu | |
| PL241669B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego | |
| CA2776833C (fr) | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues | |
| PL111073B1 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonopropionic acid | |
| CN108473518B (zh) | 双膦酸化合物 | |
| FI84817B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv gem-6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodekan. | |
| US7696183B2 (en) | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof | |
| CA3031815A1 (en) | Dermatological formulations of 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino-2-oxoethyl 5-(tetradecyloxy)furan-2-carboxylate | |
| EP2878592B1 (en) | Synthesis of amide derivatives of some nonsteroidal antiinflammatory drugs as potential pro-drugs | |
| JP2002371033A (ja) | ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体 | |
| CN106061943A (zh) | 可用作gpr120的激动剂的双环吡咯类衍生物 | |
| CN103608326A (zh) | 3-羧基-n-乙基-n,n-二甲基丙-1-铵盐在治疗心血管疾病中的用途 |