PL241669B1 - Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego - Google Patents
Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego Download PDFInfo
- Publication number
- PL241669B1 PL241669B1 PL432085A PL43208519A PL241669B1 PL 241669 B1 PL241669 B1 PL 241669B1 PL 432085 A PL432085 A PL 432085A PL 43208519 A PL43208519 A PL 43208519A PL 241669 B1 PL241669 B1 PL 241669B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino acid
- acid derivative
- alkyl ester
- inflammatory drug
- leucine
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- -1 tetrabutylammonium (RS)-2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound 0.000 description 7
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 2
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- QZGWRJHBXISPLO-NSHDSACASA-N hexyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QZGWRJHBXISPLO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical class C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- KDESEECZHLTGMH-QMMMGPOBSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)C KDESEECZHLTGMH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CXGIMIWBPZOBIP-QMMMGPOBSA-N propyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C CXGIMIWBPZOBIP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RVDUTAJUOSJFPW-XFNAGHOKSA-N (2S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 RVDUTAJUOSJFPW-XFNAGHOKSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;1h-imidazol-1-ium Chemical class C1=CNC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRWGKGPUFESNE-UHFFFAOYSA-M 2-carboxyphenolate;tetrabutylazanium Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZWRWGKGPUFESNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKGDIZQNNBXBC-UHFFFAOYSA-M 2-carboxyphenolate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O CSKGDIZQNNBXBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXSFDXXYYHZFU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-(trimethylazaniumyl)acetate Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1[O-] CFXSFDXXYYHZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXCYNGTSCSHND-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1C=C[N+](CCCO)=C1 ZFXCYNGTSCSHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical group C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041488 betaine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- HYPLQEHLQMSBKE-VIFPVBQESA-N butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C HYPLQEHLQMSBKE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego, która charakteryzuje się tym, że ma postać o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie część anionową stanowi anion ibuprofenianowy, naproksenianowy lub ketoprofenianowy, a część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, zaś łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy, butylowy lub heksylowy. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego, polegający na reakcji równomolowej estru alkilowego aminokwasu z kwasem arylopropionowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego, charakteryzuje się tym, że ester alkilowy L-leucyny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym lub (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowym lub (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowym w temperaturze od 25°C do 45°C w czasie od 5 do 45 minut wytwarzając pochodną o wzorze przedstawionym na rysunku.
Description
PL 241 669 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Sole te mogą być wykorzystane jako nowe formy niesteroidowych leków przeciwzapalnych o zwiększonej biodostępności.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, to duża i bardzo zróżnicowana pod względem budowy chemicznej grupa związków wykazująca charakter kwasowy. Należą do niej związki będące kwasami średniej mocy (pKa 3-5). Większość tej grupy leków stanowią pochodne kwasów karboksylowych i enolowych, mające wolne grupy funkcyjne o charakterze kwasowym. Niesteroidowe leki przeciwzapalne charakteryzują się działaniem przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. W związku z ich mechanizmem działania i kwaśnym charakterem mogą wywoływać szereg działań niepożądanych, szczególnie dotyczących przewodu pokarmowego i układu krążenia. W celu uniknięcia efektów ubocznych, np. działania wrzodotwórczego, związanego z hamowaniem biosyntezy PGI2, wprowadzono wiele preparatów, w których aktywne grupy kwasowe uzyskiwane są po enzymatycznej hydrolizie. Po podaniu doustnym leki tego typu przechodzą przez żołądek w praktycznie nie zmienionej postaci. Są to proleki, estry (np. bonorylat) lub inne struktury, które umożliwiają w procesie biotransformacji (np. utleniania) uzyskanie ugrupowania kwasowego.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane są zarówno w postaci kwasu jak i soli sodowych, potasowych, barowych, wapniowych, glinowych, miedziowych czy cynkowych. Z uwagi na ograniczenia w stosowaniu związane z ograniczoną rozpuszczalnością, a tym samym biodostępnością, soli z kationem metalicznym wprowadza się bardziej biokompatybilny kation organiczny. Znany i powszechnie stosowany w medycynie, jako środek o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym jest salicylan choliny. Kation choliny obniża właściwości drażniące błonę śluzową żołądka oraz wspomaga o działanie miejscowo odkażające, kwas salicylowy. Znany jest również salicylan tetraetyloamoniowy, który znalazł zastosowanie jako absorber promieniowania UV i konserwant w kosmetykach oraz salicylan monoetanoloamoniowy, który stosowany jest jako konserwant w kosmetykach.
Z opisu patentowego FR2580641 znana jest sól organiczna ketoprofenu - (RS )-2-(3-benzoilofenylo)propanian imidazoliowy. Z publikacji autorstwa K. Martin, J. Noges, K. Haav, S.A. Kadam, A. Pung, I. Leito, Eur. J. Org. Chem. (2017) 5231-5237 znany jest (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanian tetrabutyloamoniowy. Z publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 94/11332 znane są sole - (RS )-2-(3-benzoilofenylo)propaniany trometaminy. Z opisu wynalazku US3904682 znane są (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propaniany prokainy, etanoloaminy, 2-hydroksyetylo(dietylo)amoniowy, 2-hydroksyetylo(dimetylo)amoniowy. Z publikacji autorstwa K. Martin, J. Noges, K. Haav, S.A. Kadam, A. Pung, I. Leito, Eur. J. Org. Chem. (2017) 5231-5237 znany jest także (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanian tetrabutyloamoniowy. Z opisu wynalazku BE903568 znane są (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanian cetylotrimetyloamoniowy, benzalkoniowy, benzetoniowy, dekwaliny, cetylopirydyniowy, domifenu. Z opisów wynalazków CN 1733704 i GB 950505 znany jest sposób otrzymywania salicylanu betainy, który znalazł zastosowanie, jako środek przeciwbakteryjny, złuszczający i keratolityczny w kosmetykach. Z publikacji w Journal of the Chinese Chemical Society, 1991,38, 221-230 autorstwa Mou-Yung Yeh, Dyi-Hwa Hwu, Cbyi Hwang, Tsao-Kuan Hwang i Yen-Ping Shih znany jest salicylan tetrabutyloamoniowy. Z artykułu autorów L. Amaral, J. Minkiewicz, B. Śljukić, D.M.F. Santos, C.A.C. Sequeira, M. Vranes, S. Gadzurić, w ACS Appl. Energy Mater, znane są salicylany 1-butylo-3-metyloimidazoliowy, 1-(3-hydroksylpropylo)-3-metyloimidazoliowy i imidazoliowy o potencjalnym zastosowaniu jako skuteczne dodatki do elektrolizy wody. Z artykułu w Phys. Chem. Chem. Phys., 2010, 12, 2011-2017 znane są: salicylan cetylopirydyniowy, benzetoniowy, benzalkoniowy, heksetydyny, tramadolu, lidokainy, prokainy, prokainamidu, a z artykułu w New J. Chem., 2013, 37, 4095-4102 salicylan 1-etylo-3-metyloimidazoliowy, określane jako aktywne farmaceutycznie ciecze jonowe łączące w jednej strukturze dwa działania farmakologiczne.
Znane są także sole, w których część kationowa stanowi kation aminokwasowy lub pochodna kationu aminokwasowego. Z opisu patentowego EP424028 znany jest ibuprofenian lizyny, otrzymany przez połączenie kwasu (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego i lizyny w stosunku molowym 1 : 1. Z opisów wynalazków EP136470, BE882889 i DE2508895 znany jest ketoprofenian lizyny.
Z publikacji R. Moshikur, R. Chowdhury, R. Wakabayashi, Y. Tahara, M. Moniruzzaman, M. Goto, w International Journal of Pharmaceutics 546 (2018) 31-38 znane są również salicylany estrów etylowych proliny, alaniny i asparaginy oraz z publikacji S.-Y. Furukawa, G. Hattori, S. Sakai, N. Kamiya,
PL 241 669 B1 w RSC Advances 6 (2016) 87753-87755, sól ibuprofenu, w której kation pochodzi od L-proliny, otrzymywana w reakcji estru etylowego L-proliny i ibuprofenu. Ze zgłoszeń patentowych PL427716, PL427717, PL427718, PL427719 znane są ketoprofeniany, naprokseniany, ibuprofeniany i salicylany estrów alkilowych L-waliny, o długości łańcucha C2-C4.
Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że ma postać o Wzorze, gdzie część anionową stanowi anion ibuprofenianowy, naproksenianowy lub ketoprotenianowy, a część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, zaś łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy, butylowy lub heksylowy.
Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego, według wynalazku, polegający na reakcji równomolowej estru alkilowego aminokwasu z kwasem arylopropionowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego, charakteryzuje się tym, że ester alkilowy L-leucyny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym lub (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowym lub (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowym w temperaturze od 25°C do 45°C w czasie od 5 do 45 minut wytwarzając pochodną o Wzorze.
Ester alkilowy L-leucyny otrzymuje się w reakcji zobojętniania chlorowodorku estru alkilowego L-leucyny wodnym roztworem amoniaku w stosunku molowym 1 : 3, następnie prowadzi się ekstrakcję eterem dietylowym, a warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, następnie oddestylowuje eter dietylowy.
Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, eter dietylowy lub octan etylu. Po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik organiczny pod obniżonym ciśnieniem, a następnie wytworzoną aminokwasową pochodną suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest to, że połączenie właściwości przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych z aminokwasowym pochodzeniem sprawia, że wytworzone sole mogą być wykorzystane jako składniki preparatów farmaceutycznych o zwiększonej rozpuszczalności i przyswajalności.
Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania.
Przykład I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 cm3, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,6601 g (3,2 mmol) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu) oraz 10 cm3 eteru dietylowego. Intensywnie mieszając dodaje się 0,5169 g (3,2 mmola) estru etylowego L-leucyny. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 15 minut w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie oddestylowuje się eter dietylowy na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 godzin. (RS )-2-[4--(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru etylowego L-leucyny) otrzymuje się z wydajnością 85%. Zakres temperatury topnienia wynosi 83-90°C, a skręcalność właściwa [a]D20 = +8,448 (c = 1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ w ppm: 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 5,77 (s, 3H); 4,13-4,18 (q, 2H); 3,60-3,63 (m, 1H); 3,51-3,55 (m, 1H); 2,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 1,80-1,87 (m, 1H); 1,68-1,75 (m, 1H); 1,53-1,60 (m, 1H); 1,41-1,48 (d, 1H; s, 3H); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 12H).
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ w ppm: 179,15; 175,08; 140,18; 138,55; 129,19; 127,26; 61,16; 52,12; 45,74; 45,07; 43,07; 30,19; 24,63; 22,76; 22,42; 21,85; 18,55; 14,16.
FT-IR: vmax (cienki film): 2956,33; 2870,21; 2198,99; 1744,34; 1618,56; 1514,42; 1465,96; 1390,34; 1357,80; 1330,05; 1303,60; 1286,29; 1259,41; 1226,75; 1191,66; 1167,65; 1130,88; 1093,97; 1062,03; 1024,11; 997,07; 883,44; 855,66; 828,73; 728,13; 695,87; 544,21 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 296 nm;
Przykład II
W zakręcanej fiolce o pojemności 16 cm3, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,7598 g (3,3 mmola) kwasu (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowego (naproksenu), oraz 10 cm3 eteru dietylowego. Intensywnie mieszając dodaje się 0,5189 g (3,3 mmola) estru etylowego L-leucyny. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 10 minut w temperaturze 30°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie oddestylowuje się eter dietylowy na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt suszy się w temperaturze 60°C pod zmniej
PL 241 669 B1 szonym ciśnieniem przez 24 godziny. (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (naproksenian estru etylowego L-leucyny) otrzymuje się z wydajnością 82%. Ma on postać białego ciała stałego o skręcalności właściwej [a]D20 = +29,042 (c = 1% (m/v) w EtOH) i o zakresie temperatury topnienia Tt = 128-132°C.
Widma 1H NMR i 13C NMR, FT-IT i UV-Vis potwierdzają strukturę (2 S )-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanianu (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowego.
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,63-7,66 (s, d, d, 3H); 7,42 (dd, 1H); 7,07-7,12 (s, d, 2H); 6,21 (s, 3H); 4,09-4,15 (dt, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,75-3,80 (dt, 1H); 3,50-3,53 (dd, 1H); 1,66-1,70 (m, 1H); 1,51-1,55 (m, s, 4H); 1,40-1,46 (m, 1H); 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,11; 174,79; 157,45; 136,51; 133,56; 129,28; 128,96; 126,94; 126,53; 125,92; 118,75; 105,55; 61,24; 55,28; 52,04; 46,15; 42,83; 24,60; 22,69; 21,83; 18,62; 14,12. FT-IR: vmax (cienki film): 3063,14; 2963,97; 2936,89; 2868,87; 2722,04; 2206,41; 1740,40; 1629,30; 1605,68; 1586,17; 1504,41; 1471,14; 1458,81; 1389,03; 1357,26; 1300,78; 1267,32; 1232,76; 1193,80; 1176,51; 1159,45; 1127,87; 1094,38; 1030,62; 926,65; 892,99; 857,97; 813,03; 712,82; 473,92 cm-1; UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 316 nm;
Przykład III
Do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło wprowadzono 3,0 mmola (0,7628 g) kwasu (RS )-2-(3-benzoilofenylo)propanowego (ketoprofenu), 3,0 mmol estru etylowego L-leucyny i 10 ml eteru dietylowego. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze 25°C przez 30 minut. Roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS )-2-(3-benzoilofenylo)propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ketoprofenian estru etylowego L-leucyny) z wydajnością 45%, w postaci białego ciała stałego o zakresie temperatury topnienia 93-95°C i skręcalności właściwej [a]D20 = +7,739 (c = 1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,76-7,79 (d, d, d, 3H); 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 6,65 (s, 3H); 4,1-14,17 (m, 2H); 3,67-3,72 (q, 1H); 3,58 (t, J = 6,7 Hz, 1H); 1,68-1,73 (m, 1H); 1,53-1,59 (m, 1H); 1,43-1,48 (t, s, 4H); 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 0,86 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 196,74; 178,81; 173,81; 142,39; 137,58; 137,54; 132,44; 131,85; 130,10; 129,31; 128,59; 128,45; 128,27; 61,50; 51,80; 46,55; 42,10; 24,53; 22,59; 21,86; 18,74; 14,10. FT-IR: vmax (cienki film): 3047,37; 2957,29; 2932,98; 2871,73; 2195,27; 1742,43; 1652,92; 1611,55; 1573,98; 1539,49; 1446,08; 1361,76; 1280,56; 1251,77; 1230,94; 1195,83; 1182,46; 1172,02; 1158,05; 1132,03; 1026,25; 879,71; 728,26; 705,94; 643,75 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 314 nm;
Przykład IV
Do szklanego reaktora umieszczonego w łaźni ogrzanej do temperatury 35°C, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadzono 3,2 mmola (0,6601 g) kwasu ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), 3,2 mmol (0,5596 g) estru propylowego L-leucyny i 10 ml chloroformu. Reakcję prowadzono 25 minut. Po tym czasie z roztworu usunięto chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2S)-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru propylowego L-leucyny) z wydajnością 45%. Miał on postać białego ciała stałego o zakresie temperatury topnienia 81-92°C i skręcalności właściwej [a]D20 = +8,103 (c = 1% (m/v) w EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,10 (s, 3H); 4,05-4,08 (m, 2H); 3,61-3,64 (q, 1H); 3,54-3,58 (dd, 1H); 2,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 1,82-1,86 (dt, 1H); 1,69-1,73 (m, 1H); 1,63-1,68 (m, 2H); 1,54-1,59 (m, 1H); 1,44-1,49 (m, s, 4H); 0,87-0,94 (q, t, d, d, 15H). 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,33; 174,69; 140,14; 138,63; 129,18; 127,28; 66,85; 52,02; 45,83; 45,08; 42,80; 30,19; 24,63; 22,66; 22,42; 21,91; 18,57; 10,34.
FT-IR: vmax (cienki film): 2965,21; 2661,93; 2608,05; 2565,227; 2012,15; 1740,40; 1599,45; 1582,59; 1486,35; 1466,10; 1413,71; 1388,24; 1369,73; 1250,88; 1220,93; 1188,04; 1148,28; 1056,90; 929,80; 916,45; 750,57 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 296 nm;
PL 241 669 B1
Przykład V
Do szklanego reaktora, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadzono 0,5923 g (3,4 mmol) estru izopropylowego L-leucyny. Następnie do estru dodano 0,7014 g (3,4 mmol) kwasu ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), rozpuszczonego w 10 ml octanu etylu. Całość mieszano przez 20 min w temperaturze 40°C. Po tym czasie roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru izopropylowego L-leucyny) z wydajnością 90%. Miał on postać białego ciała stałego o skręcalności właściwej [a]D20 = +9,162 (c = 1% (m/v) w EtOH) i zakresie temperatury topnienia 84-87°C.
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 5,95 (s, 3H); 4,99-5,05 (dd, 1H); 3,62-3,64 (q, 1H); 3,48-3,52 (dd, 1H); 2,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 1,82-1,85 (dt, 1H); 1,69-1,73 (m, 1H); 1,51-1,58 (m, 1H); 1,40-1,47 (t, s, 4H); 0,86-0,90 (t, d, d, 12H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,17; 174,42; 140,12; 138,45; 129,12; 127,19; 68,71; 52,08; 45,66; 45,00; 42,91; 30,13; 24,56; 22,67; 22,35; 21,82; 21,67; 21,63; 18,48.
FT-IR: vmax (cienki film): 2978,13; 2963,53; 2862,82; 2821,73; 1736,99; 1508,98; 1496,60; 1276,96; 1215,32; 1104,39 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229 nm;
P r z y k ł a d VI
Do naczynia reakcyjnego wprowadzono 3,7 mmola (0,6910 g) kwasu ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu), 3,7 mmol (0,7632 g) estru butylowego L-leucyny i 10 ml chloroformu. Całość mieszano i ogrzewano do temperatury 45°C przez 35 minut na łaźni olejowej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Po tym czasie roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze (60°C/4 hPa). Otrzymano ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru butylowego L-leucyny) z wydajnością 90% w postaci białego ciała stałego. Skręcalność właściwa [a]D20 = +7,547 (c = 1% (m/v) w EtOH) i zakresie temperatury topnienia 80-89°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ w ppm: 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 5,94 (s, 3H); 4,09-4,12 (td, 2H); 3,60-3,64 (q, 1H); 3,53-3,56 (dd, 1H); 2,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 1,82-1,85 (dt, 1H); 1,67-1,72 (m, 1H); 1,53-1,65 (t, m, 3H); 1,43-1,48 (m, s, 4H); 1,34-1,40 (m, 2H); 0,87-0,96 (d, d, d, d, 15H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,19; 175,02; 140,13; 138,41; 129,13; 127,19; 65,02; 52,03; 45,64; 45,00; 42,96; 30,50; 30,19; 24,58; 22,65; 22,35; 21,82; 19,02; 18,47; 13,62.
FT-IR: vmax (cienki film): 2958,92; 2871,91; 2782,26; 2657,89; 2609,10; 2565,01; 1736,77; 1600,36; 1578,16; 1481,86; 1411,23; 1386,22; 1369,62; 1330,68; 1296,55; 1266,46; 1249,87; 1230,26; 1206,71; 1187,53; 1146,97; 1132,41; 1058,62; 1036,73; 1002,93; 928,14; 905,88; 851,41; 828,57; 808,54;
747,29; 536,50; 509,25 cm-1;
UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 229 nm;
P r z y k ł a d VII
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszczono 2,9 mmola (0,5982 g) kwasu ((RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowego (ibuprofenu). Następnie dodano 3,9 mmola (0,6322 g) estru heksylowego L-leucyny rozpuszczonego w 10 ml eteru dietylowego. Całość mieszano w temperaturze 30°C przez 45 minut. Po tym czasie z roztworu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem 4 hPa. Następnie produkt suszono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano ((RS )-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanian (2 S )-1-etoksy-4-metylopentanoilo-2-amoniowy (ibuprofenian estru heksylowego L-leucyny) z wydajnością 88%. Produkt miał postać kremowego ciała stałego i skręcalność właściwą [a]D20 = +6,634 (c = 1% (m/v) w EtOH) oraz zakresie temperatury topnienia 59-77°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ w ppm: 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 5,95 (s, 3H); 4,08-4,12 (m, 2H); 3,62-3,64 (q, 1H); 3,53-3,56 (dd, 1H); 2,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 1,82-1,85 (m, 1H); 1,67-1,72 (m, 1H); 1,53-1,65 (t, m, 4H); 1,41-1,48 (m, s, 4H); 1,26-1,36 (m, m, m, 6H); 0,87-0,92 (d, d, d, d, 15H).
13C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 179,20; 175,00; 140,12; 138,44; 129,12; 127,19; 65,31; 52,02; 45,65; 45,00; 42,95; 31,31; 30,13; 28,41; 25,45; 24,58; 22,62; 22,46; 22,35; 21,84; 18,47; 13,93.
Claims (5)
- PL 241 669 B1FT-IR: Vmax (cienki film): 2959,68; 2925,24; 2871,04; 2782,76; 2746,39; 1736,61; 1481,83; 1465,84; 1248,87; 1202,28; 1187,19; 1146,71; 1040,56 cm-1;UV-VIS (EtOH): widoczne maksimum absorpcji przy 260 nm.Zastrzeżenia patentowe1. Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego, znamienna tym, że ma postać o Wzorze, gdzie część anionową stanowi anion ibuprofenianowy, naproksenianowy lub ketoprofenianowy, a część kationową stanowi ester alkilowy L-leucyny, zaś łańcuch alkilowy R stanowi łańcuch etylowy, izopropylowy, propylowy, butylowy lub heksylowy.
- 2. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego polegający na reakcji równomolowej estru alkilowego aminokwasu z kwasem arylopropionowym w środowisku rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, że ester alkilowy L-leucyny poddaje się reakcji z kwasem (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowym lub (2S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowym lub (RS)-2-(3-benzoilofenylo)propanowym w temperaturze od 25°C do 45°C w czasie od 5 do 45 minut wytwarzając pochodną o Wzorze.
- 3. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że ester alkilowy L-leucyny otrzymuje się w reakcji zobojętniania chlorowodorku estru alkilowego L-leucyny wodnym roztworem amoniaku w stosunku molowym 1 : 3, następnie prowadzi się ekstrakcję eterem dietylowym, a warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, następnie oddestylowuje eter dietylowy.
- 4. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chloroform, eter dietylowy lub octan etylu.
- 5. Sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik organiczny pod obniżonym ciśnieniem, a następnie wytworzoną aminokwasową pochodną suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432085A PL241669B1 (pl) | 2019-12-05 | 2019-12-05 | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432085A PL241669B1 (pl) | 2019-12-05 | 2019-12-05 | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL432085A1 PL432085A1 (pl) | 2021-06-14 |
| PL241669B1 true PL241669B1 (pl) | 2022-11-14 |
Family
ID=76321226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL432085A PL241669B1 (pl) | 2019-12-05 | 2019-12-05 | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL241669B1 (pl) |
-
2019
- 2019-12-05 PL PL432085A patent/PL241669B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL432085A1 (pl) | 2021-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2392266C2 (ru) | Соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных | |
| NZ306508A (en) | Fatty acid esters as bioactive compounds | |
| PT1751087E (pt) | Derivados de levodopa e as suas composições e utilizações | |
| WO2010128401A9 (en) | Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas | |
| AU2011356583A1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
| US11541120B2 (en) | Phosphonium-based ionic drug conjugates | |
| JP2001509500A (ja) | 分岐鎖脂肪酸、それらの誘導体、および中枢神経系障害の処置における使用 | |
| WO2022006039A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| PL241669B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna niesteroidowego leku przeciwzapalnego i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej niesteroidowego leku przeciwzapalnego | |
| FR2973378A1 (fr) | Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels | |
| US6548693B2 (en) | Nitriloxy derivatives of (R) and (S)-carnitine | |
| JP2011088912A (ja) | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩を含む、医薬組成物および健康補助食品 | |
| PL237698B1 (pl) | Organiczna pochodna ketoprofenu i sposób wytwarzania organicznej pochodnej ketoprofenu | |
| PL237699B1 (pl) | Aminokwasowa pochodna ibuprofenu i sposób wytwarzania aminokwasowej pochodnej ibuprofenu | |
| PL237318B1 (pl) | Pochodna naproksenu i sposób wytwarzania pochodnej naproksenu | |
| Sharma | Synthesis, characterization & biological evaluation of mutual prodrugs of some selected NSAIDs conjugated with different antioxidant via different amino acids | |
| WO2020178810A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof | |
| CN107849072A (zh) | 酰胺连接的ep4激动剂‑二膦酸盐化合物及其用途 | |
| CN120923343A (zh) | 芳族化合物及其医药用途 | |
| EP2878592B1 (en) | Synthesis of amide derivatives of some nonsteroidal antiinflammatory drugs as potential pro-drugs | |
| PL236161B1 (pl) | Organiczna sól kwasu salicylowego i sposób wytwarzania organicznej soli kwasu salicylowego | |
| CN103608326B (zh) | 3-羧基-n-乙基-n,n-二甲基丙-1-铵盐在治疗心血管疾病中的用途 | |
| EP0997453B1 (en) | Phenoxyisobutyric acid ammonium salts and pharmaceutical formulations containing them | |
| US10745349B2 (en) | Ceramide dimer, method for the production thereof, and use of same | |
| WO2025207482A9 (en) | Diarylpiperidone hybrid conjugates and methods of use thereof |