PL244248B1 - Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL244248B1 PL244248B1 PL438262A PL43826221A PL244248B1 PL 244248 B1 PL244248 B1 PL 244248B1 PL 438262 A PL438262 A PL 438262A PL 43826221 A PL43826221 A PL 43826221A PL 244248 B1 PL244248 B1 PL 244248B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridin
- fluorophenyl
- phenyl
- solvent
- substituted
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 31
- -1 2-(methylsulfanyl )phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- WMVGBYAGZBNDBV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCN1C1=CC=CC=N1 WMVGBYAGZBNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie n jest równe 1, natomiast R oznacza podstawnik fenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, albo n jest równe 2, natomiast R oznacza podstawnik 2-metoksyfenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2(trifluorometylo)fenylowy lub 3-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób otrzymywania powyższych związków. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w trójetapowej syntezie. W pierwszym etapie N-(3-bromopropylo)ftalimid albo N-(4-bromobutylo)ftalimid reaguje z 1-podstawioną piperazyną (wzór ogólny 2) w acetonitrylu w obecności węglanu potasu i jodku potasu. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przesącza i usuwa rozpuszczalnik zaś otrzymany osad produktu wykorzystuje się w kolejnym etapie bez oczyszczania. W drugim etapie odpowiedni N-[ω-(4-podstawiony-piperazyn-1-ylo)alkilo]ftalimid (wzór ogólny 3) rozpuszcza się w etanolu, dodaje się monohydrat hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, dodaje wodę i oddestylowuje etanol. Otrzymany roztwór doprowadza się do pH = l roztworem kwasu solnego. Powstały osad odsącza się, a przesącz doprowadza się do pH = 10 roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem. Ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. W trzecim etapie 1H-indazolo-3-karboksyamid i 1,1'-karbonylodiimidazol rozpuszcza się w dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią ω-(4-podstawioną-piperazyn-1-ylo)alkilo-1-aminę (wzór ogólny 4) rozpuszczoną w dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszcza się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodą, roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie.
Znana jest pochodna, która jest wielocelowym ligandem receptorów aminergicznych GPCR (Kaczor i in. ChemMedChem, 2016, 11,718-729, doi: 10.1002/cmdc.201500599).
W znanym stanie techniki pochodne N-[3-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)propylo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu otrzymuje się w wyniku alkilowania odpowiedniej piperazyny przy użyciu 3-bromopropyloaminy zabezpieczonej za pomocą diwęglanu di-tert-butylu. Następnie, po usunięciu grupy protekcyjnej, otrzymaną aminę sprzęga się z kwasem 1H-indazolo-3-karboksylowym (Mu Yuan i in., Faming Zhuanli Shenqing, CN 103980195 A 20140813, 2014). Pochodne N-[4-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)butylo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu otrzymano w wyniku alkilowania odpowiedniej piperazyny za pomocą N-(4-bromobutylo)ftalimidu w obecności węglanu sodu. Następnie przeprowadza się reakcję hydrolizy przy użyciu hydrazyny i otrzymaną aminę poddaje się reakcji z kwasem 1H-indazolo-3-karboksylowym w bezwodnym THF w obecności 1,1'-karbonylodiimidazolu (M. Leopoldo i in. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, doi:10.1021/jm020952a).
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie n jest równe 1, natomiast R oznacza podstawnik fenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, albo n jest równe 2, natomiast R oznacza podstawnik 2-metoksyfenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 3-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy.
Otrzymane według wynalazku związki są wielocelowymi ligandami aminergicznych receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR), w szczególności receptora dopaminowego D2 oraz receptorów serotoninowych 5-HTia i 5-HT2A.
Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie n jest równe 1, natomiast R oznacza podstawnik fenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, albo n jest równe 2, natomiast R oznacza podstawnik 2-metoksyfenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 3-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, sposobem według wynalazku otrzymuje się w trójetapowej syntezie. W pierwszym etapie N-(3-bromopropylo)ftalimid albo N-(4-bromobutylo)ftalimid poddaje się reakcji z 1-podstawioną piperazyną o wzorze ogólnym 2 w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie w acetonitrylu, w środowisku zasadowym, w obecności węglanu potasu i jodku potasu. Odpowiedni bromoalkiloftalimid oraz 1-podstawioną piperazynę rozpuszcza się w acetonitrylu, dodaje się węglan potasu oraz jodek potasu. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5-22 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przesącza i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymany osad produktu wykorzystuje się w kolejnym etapie bez oczyszczania. W drugim etapie N-[ω-(4-podstawiony-piperazyn-1-ylo)alkilo]ftalimid o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji hydrolizy w obecności hydrazyny w etanolu. Odpowiedni N-[ω-(4-podstawiony-piperazyn-1-ylo)alkilo]ftalimid rozpuszcza się w etanolu, dodaje się monohydrat hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, dodaje wodę i oddestylowuje etanol. Otrzymany roztwór doprowadza się do pH=1 roztworem kwasu solnego. Powstały osad odsącza się, a przesącz doprowadza się do pH=10 roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu lub korzystnie dichlorometanem dwu lub trzykrotnie. Ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany produkt wykorzystuje się w kolejnym etapie bez oczyszczania. W trzecim etapie ω-(4-podstawiona-piperazyn-1-ylo)alkilo-1-amina o wzorze ogólnym 4 reaguje z kwasem 1 H-indazolo-3-karboksylowym w tetrahydrofuranie, chloroformie lub dimetyloformamidzie w obecności 1,1'-karbonylodiimidazolu. Kwas 1H-indazolo-3-karboksylowy i 1,1'-karbonylodiimidazol rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, chloroformie lub dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią ω-(4-podstawioną-piperazyn-1-ylo)alkilo-1-aminę o wzorze ogólnym 4 rozpuszczoną w tetrahydrofuranie, chloroformie lub dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez od 2 do 4 godzin, korzystnie 2,5 godziny. Korzystnie mieszaninę reakcyjną zagęszcza się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodą, roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany produkt oczyszcza się przez przemycie acetonitrylem, albo krystalizację z acetonitrylu, albo oczyszcza metodami chromatograficznymi, korzystnie za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w gradiencie 2-6% MeOH/DCM. Jeśli w mieszaninie reakcyjnej wytrąca się osad produktu, po oziębieniu odsącza się go, po czym oczyszcza się przez przemycie dimetyloformamidem i wodą.
Związki według wynalazku o wzorze 1, otrzymane sposobem według wynalazku mogą mieć zastosowanie w leczeniu chorób psychicznych, zwłaszcza schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji.
Przykład: N-(3-bromopropylo)ftalimid (6,703 g, 0,025 mol) i 2-pirydylopiperazynę (4,081 g, 0,025 mol) rozpuszczono w acetonitrylu (75 ml) i dodano węglan potasu (6,91 g, 0,05 mol) i katalityczną ilość jodku potasu i ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu odsączono osady związków nieorganicznych i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 7,58 g (wydajność 86%) osadu N-{3-[4-(pirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]propylo}ftalimidu, który bez oczyszczania wykorzystano w kolejnym etapie. Związek (7,58 g, 0,0216 mol) rozpuszczono w etanolu 96° (130 ml), dodano monohydrat hydrazyny (1,392 ml, 0,0287 mol) i ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (50 ml) i oddestylowano etanol. Powstały wodny roztwór doprowadzono do pH= stężonym kwasem solnym, po czym odsączono powstały osad. Przesącz doprowadzono do pH=10 roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,25 g (wydajność 68%) oleju 3-[4-(pirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]propan-1-aminy, którą bez oczyszczania wykorzystano w kolejnym etapie. Kwas 1H-indazolo-3-karboksylowy (2,392 g, 0,0148 mol) i 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI) (2,392 g, 0,0148 mol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (30 ml) i ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Następnie dodano aminę otr zymaną w poprzednim etapie (3,25 g, 0,0148 mol) rozpuszczoną w dimetyloformamidzie (30 ml) i ogrzewano przez 2,5 godziny w temperaturze 60°C. Mieszaninę poreakcyjną zagęszczono na wyparce, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i przemyto kolejno wodą (50 ml), 1% roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml). Następnie roztwór wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 4,03 g surowego produktu N-{3-[(4-pirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]propylo}-1H-indazolo-3-karboksyamidu, który poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, gradient 2-6% MeOH/DCM), otrzymując 3,02 g (wydajność 56%) białego, krystalicznego produktu. Wydajność całkowita wynosi 33%.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCb, wobec TMS):
1.89 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.61- 6.55 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H), 2.60-2.53 (m, 6H), 1.83 (p, J = 6.2 Hz, 2H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, CDCb, wobec TMS):
163 .0, 159.3, 147.6, 141.5, 139.5, 137.6, 126.9, 122.7, 122.5, 122.1, 113.2, 109.8, 107.3, 57.9, 53.1,45.1,39.1,25.4.
Dane fizykochemiczne, spektralne i farmakologiczne pozostałych pochodnych N-[ω-(4-podstawionych-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu otrzymanych sposobem jak opisano w przykładzie przedstawiono w Tabelach 1-4.
PL 244248 Β1
Tabela 1. Pochodne N-[o>-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
| Substancja | n | R |
| 1 | 1 | γθ |
| 2 | 2 | TJ |
| 3 | 1 | JTT Y^^OCHa |
| 4 | 2 | |
| 5 | 1 | |
| 6 | 2 | |
| 7 | 1 | |
| 8 | 2 | |
| 9 | 1 | γθ |
| 10 | 2 | |
| 11 | 1 | |
| 12 | 2 | |
| 13 | 1 | |
| 14 | 2 | |
| 15 | 1 | |
| 16 | 2 | |
| 17 | 1 | TJ |
| 18 | 2 | |
| 19 | 1 | y^Z^ |
| 20 | 2 | |
| 21 | 1 | F3C^^ TJ |
| 22 | 2 | |
| 23 | 2 | χτ Y^cf3 |
| 24 | 1 |
PL 244248 Β1
| Substancja | η | R |
| 25 | 2 | TJ |
| 26 | 1 | |
| 27 | 2 | |
| 28 | 2 | TJ |
| 29 | 1 | c2h5o^^. TJ |
| 30 | 2 |
Tabela 2, Charakterystyka i szczegóły procedury oczyszczania będących przedmiotem wynalazku pochodnych N-[w-(4-podstawionychpiperazyn-1 -y 1 o)al k i lo]-1 H-indazolo-3-karhoksyamidu.
| Metoda oczyszczania | krystalizacja z ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | chromatografia kolumnowa (żel krzemionkowy, gradient 2-6% MeOH/DCM). | chromatografia kolumnowa (żel krzemionkowy, gradient 2-6% MeOII/DCM). | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt odsączony z mieszaniny reakcyjnej i przemyty DMF i wodą | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | chromatografia kolumnowa (żel krzemionkowy, gradient 2-6% MeOH/DCM). | produkt przemyty ACN | krystalizacja z ACN | |
| Wydajność [%] | całkowita | 50 | 38 | 43 | 30 | 29 | 44 | 29 | V> | SD | 2 | 00 | 27 | 1—1 | 27 | ||
| III etap | 56 | 54 | 48 | 47 | SD ro | 54 | 75 | Dl CT | 0 TJ | tn TJ | 34 | rn | 0 | —-1 Tl | 34 | ||
| II etap | 95 | T- | Os | os | 01 os | 00 VT | oo SC | uT Os | QS SD | 64 | 00 •-H | 40 | cg | SC | S | Cg cc | |
| I etap | 94 | Tl Os | 96 | 90 | Os. | SC CO | 97 | UT | OS | 70 | O© os | £ | 82 | 90 | OS | ||
| Masa cząsteczlcow a | 363.456 | 407.509 | 393.482 | 407,509 | 393,482 | 407,509 | 364,444 | 378,471 | 364,444 | 378,471 | 364,444 | 378,471 | 365,432 | 379,459 | 381,447 | 395,473 | |
| Wzór sumaryczny | C21H25N5O | C23H29N5O2 | C22H27N5O2 | C23H29N5O2 | C22H27NSO2 | C23H29N5O2 | O ί I ó | CjiHjhNńO | O ί 0 u | C21H26N6O | O ί 0 ó | O Ó | C19H23N7O | O z rl I 3 U | C2iHMFN5O | O £ X U | |
| Ci | Λ r 0 0 | rt I O 0 | LL | ||||||||||||||
| c | ’—1 | Tl | Ol | — | τι | ’—1 | rl | — | Tl | '—1 | Tl | — | Tl | Tl | |||
| Substancja | Tl | Tt | ΙΛ | OC | as | 0 — | τι | ΓΤ — | 3 | SD R* |
PL 244248 Β1
| Metoda oczyszczania | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | bez oczyszczania | bez oczyszczania | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | produkt przemyty ACN | |
| Wydajność [%] | £ c 'u | cl | CC | O. fN | e*r | Cl | O o | Qs | (Tl | O© C4 | co | δ | |||
| i-I & S w | C4 | O | c V) | δ | CO | δ | X 1A | s | SQ | ||||||
| a S S OJ | Jt | o co | C4 O | OS | oo | o os | Γ4 00 | o \O | s | Cl X | |||||
| a μ w Oj | □o <0 | 00 | co Ci | c. | GO c. | S | GO c. | GO c. | GO c. | S\ | ci | s© c | cc C | cc C | |
| Masa cząsteczkom a | lX OX en | O iQ OS s© | o O S | 00 i/t 5 | oo lX 5 | co TfiQ O | fn s | i Q0 | Cs | co C4 cC | C C s | r^! C4 | |||
| Wzór sumaryczny | o g a x u | o g 8 X a u | o z £ u | O z £ ó' | o z £' a X u | o z X a o | o z X o | (Λ O Z X a u | co C Z gj X a u | o g a X o | o g 8 X a u | o ΙΛ s u £ u | o z o £ u | o z u | |
| o X | rt LL O | w X o rt T | o ΙΛ I CS O | ||||||||||||
| a | — | Cl | — | C4 | — | CO | C4 | — | CO | — | Cl | Cl | — | C4 | |
| Substancja | £ | X | c, | O C-l | ΓΛ | n n | Λ | 3 | ir-j | sC Cl | X Cl | Ci n | e m |
Tabela 3. Dane spektralne pochodnych N-[ro-(4-podstawionych-pipcrazyn-l-ylo)alkilo]-lH-indazolo-3-karboksyamidu.
| Widmo 11 NMR (S, ppm, DMSO-d6 lub CDCh, wobec TMS): | 13.52 (s, 1H), 8.53 (t, J =5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.9 Hz, 2H) | 13.27 (s, 1H), 8.40 (t, J=5.9Hz. 1H), 8.19 (dt, J =8.2, 1.1 Hz, 1H),7.61 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H),7.41 (ddd. J = 8.2,6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.0, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m. 2H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.94 (s,4H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.35 (t, J =7.2 Hz. 2H), 1.63- 1.55 (m, 2H), 1.55- 1.47 (m, 2H) | 13.51 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.8 Hz. 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz. 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (t. .1 = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.40-3.39 (m. 2H), 3.15 (t, J = 5.1 Hz,4H), 2.51 - 2.50 (m, 4H), 2.42 (t, J =6.9 Hz, 2H), 1.76 (p,J =6.9 Hz, 2H) | 13.50 (s, 1H), 8.41 (t, J =6.0 Hz. 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3,2.3 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.33 (q, 1 = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz. 4H). 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H) | 13.49 (s, 1H), 8.51 (t, J =5.8 Hz, 1H), 8.19 (dt, .1 =8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.41 (ddd, J =8.2,6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 6.8,0.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz. 2H), 1.75 (p, J = 6.9 Hz, 2H) | 10.58 (s, 1H), 8.40 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H),7.47 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H). 7.44-7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.92 -6.87(m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),3.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15-3.08 (tn,4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H) | 11.89 (s, 1H), 8.49 (t, J =5.4 Hz, 1H), 8.42 (dt, J =8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 5.0, 2.0,0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.61 -6.55 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 6H), 2.60-2.53 (m, 6H), 1.83 (p, J = 6.2 Hz, 2H)_____________________________________________________ _____________________________ | 13.53 (s, 1H), 8.40 (t, J =5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, 1 = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.8, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 6.62 (dd, J = 7.1,4.8 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.34 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63- 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H) | 13.52(s, 1H), 8.55 (t, J =5.7 Hz. 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 -7.97 (m, lH),7.60(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 5.0 Hz. 4H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.9 Hz, 2H) | 13.54(s, 1H), 8.40 (t, J =5.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H),7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.19 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.34 (q, J = |
| a | Ok | CO I O o 4 | CO r o o | |||||||
| c | 1 | CM | - | CM | CM | CM | n | |||
| Substancja | CM | m | r- | oe | o |
PL 244248 Β1
| Widmo 'H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 lub CDCb, wobec TMS): | 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H) | 13.53 (s, 1H), 8.57 (t, J - 5.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d. J = 6.5 Hz. 2H), 3.41 - 3.38 (m, 6H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.7 Hz, 2H) | 13.55 (s, 1H), 8.41 (t, J =6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14(d, .1 = 5.7 Hz, 2H),7.61 (d, J = 84Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (ζ J=7.5 Hz, 1H),6.81 -6.76 (m. 2H). 3.33 (q, J = 6.7 Hz. 2H). 3.28 (t, J =5.1 Hz,4H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 (t. J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.0, 6.6 Hz, 2H) | 13.53 (s, 1H), 8.62 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J =4.6 Hz, 2H), 8.21 -8.17 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 6.8. 1.2 Hz, 1H). 7.26-7.21 (m, 1H),6.61 (t, J =4.7 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m,4H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 6H), 1.76 (p, J = 6.8 Hz, 2H) | 11.46 (s. 1H). 8.39 (dt J = 8.2, 1.1 Hz. 1H). 8.30 (d. J = 4.8 Hz,2H), 7.47 (dt. J = 8.4.0.9 Hz. 1H), 7.40-7.36 (m. 1H), 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.48 (t, J =4.7 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.54 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 - 2.49 (m. 4H), 2.46 - 2.40 (m, 2H). 1.75 - 1.60 (m. 4H) | 13.52 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dt, .1 = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.0, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.12 3.07 (m, 4H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (p, J =6.9 Hz. 2H) | 13.56 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H),7.41 (ddd. J = 8.2, 6.8, 1.1 Hz. 1H),7.24 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 3.33 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H) | 13.52 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, 1 = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (p, J = 6.9 Hz, 2H) | 13.55 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.9 Hz. 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (ni, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1 H), 6.98 - 6.92 (in, 1H), 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 4H), 2.55-2.51 (m. 4H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64- 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m. 2H) | 13.49 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, .1 = 8.1 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 5H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 6H), 1.59 - 1.53 (m, 1 Η), 1.25 - 1.02 (m, 6H) | 13.53 (s, 1H), 8.38 (L J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.09 (m, 11 Η), 1.70 (t, .1 = 12.4 Hz, 4H), 1.54 (p, .1 = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 - 0.99 (m, 5H) |
| \ Z z=^ | |||||||||||
| c | ——I | Γ4 | Ol | i—< | Γ4 | ł—1 | rd | ||||
| Substancja | n | rC | in | 20 |
PL 244248 Β1
| Widmo Ή NMR (δ, ppm, DMSO-d6 lub CDCh, wobec TMS): | 13.70 (s, 1H), 8.56 (ζ J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m. 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 (p, J =6.8 Hz, 2H) | 13.55 (s, 1H), 8.42 (t, J =6.0 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 3.33 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 2.60 - 2.51 (m,4H), 2.38 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.1,6.6 Hz, 2H) | 13.55 (s, 1H), 8.41 (t, J =5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H),7.O5 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H),3.223.18 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H) | 13.56 (s, 1H), 8.55 (t, J =5.8 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.63 -7.59 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.0,6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (t. J = 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.75 (p, J = 6.9 Hz, 2H) | 13.55 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 3.33 (q. J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 5H), 1.59 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.0,6.5 Hz, 2H) | 13.52 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 3.40-3.37 (m. 2H), 3.22-3.18 (m,4H), 2.53-2.51 (m, 4H), 2.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (p, J =6.9 Hz, 2H) | 13.52 (s, 1H), 8.38 (ζ J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m. 2H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.52 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 3.15 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 14.6, 8.2, 5.8 Hz, 2H) | 13.51 (s, 1H), 8.40 (t, J =5.9 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.33 (d, 1 = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.1,6.6 Hz, 2H) | 13.52 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.7 Hz. 1H), 8.19 (dt, .1 = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dt, J =8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J =8.3,6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t. J = 7.0 Hz, 3H) | 13.55 (s, 1H), 8.43 (ζ J =5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, lH),7.24(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 3.99 (q. J = 6.9 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 1.59 (p, J = 6.9 Hz. 2H), 1.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) |
| a | o χ O LL | LL O | Ol ^^so£h | Ol | ||||||
| cm | CM | 1 | CM | ,-1 | CM | CM | —1 | CM | ||
| Substancja | CM cm | CO CM | IZ) cm | CM | 27 | 06 <M | O ł*) |
Tabela 4. Właściwości farmakologiczne pochodnych N-[®-(4-podstawionych-piperazyn-l-ylo)alkilo]-lH-indazolo-3-karboksyamidu.
Powinowactwo pochodnych do ludzkich receptorów D2, 5-HTiai ó-HTia (badania wypierania radioligandów).
| Lipofilowość | LogP | 2,76 | 3,19 | 2,76 | 3,21 | 2,77 | 3,21 | 2,18 | 2,66 | 2,01 | οί | 0 Γ·ί | O O | 1,50 | 1,87 | 2,79 | 3,28 |
| BBB | Klasyfikacja | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ |
| Wartość | 0,051 | 0,063 | 0,065 | 0,073 | 0,065 | 0,073 | 0,050 | 0,055 | 0,051 | 0,056 | 0,051 | 0,056 | 0,036 | Ol 0 θ' | 0,031 | 0,038 | |
| Ki |nM| lub %inhibic ji przy 10 μΜ | 5-HTia | 35,65 | 01 ii | 186,21 | 92,04 | 308,32 | 666,81 | 132,43 | 400,87 | 0 00 c· Ol | 39% | 14% | 16% | 807,24 | 2917,43 | 12,65 | 73,11 |
| 5-HTia | 71,94 | 4,68 | 117,76 | 20,65 | 4698,94 | 1766,04 | 115,61 | 37,15 | 2238,72 | 404,58 | 14% | o. | 384,59 | 147,23 | 606,74 | 72,78 | |
| Q | & | 8,71 | 314.77 | 107,65 | 46% | 891 | 339 | 239,33 | 1013,91 | 557,19 | 0 | 0 1— | 479,73 | LTZŁZ | 449,78 | 207,01 | |
| Ol | rt T 0 0 | CO T 0 0 | 0 z \ | ||||||||||||||
| c | 1—1 | οι | Ol | — | Ol | ’—1 | Ol | ^-1 | Ol | 1—< | 0 | '—1 | Ol | Ol | |||
| Substancja | Ol | en | -r | O | X | 0 | W* | Ol | en | 2 | — | kO |
PL 244248 Β1
| Lipofilowość | LogP | 2,79 | 3,29 | 2,67 | 3,11 | Γ1 | 3,66 | O | 3,31 | 3,65 | 04 | 3,29 | 3.92 | 3,06 | 0*7 |
| BBB | Klasyfikacja | BBB- | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB+ | BBB- | BBB+ | BBB+ |
| Wartość | 0,014 | 0,022 | 0,022 | 0,027 | 0,029 | 0,036 | 0,053 | 0,055 | 0,061 | 0,031 | 0,038 | 0,014 | 0,046 | 0,054 | |
| Ki [nM] lub %inhibicji przy 10 μΜ | 5-HTia | 117,22 | 183,65 | 26% | 54% | o •<7 | 1923,09 | 216,77 | 179,47 | 94,41 | 243,22 | 144,21 | 279,90 | 317,69 | |
| 5-HTia | 161,06 | 18.84 | 4753,35 | 6338.70 | 1358,3 la | 1713,96 | 8,61 | 14,00 | 6,75 | 144,88 | 31,84 | 11.91 | 46,88 | 6,75 | |
| -g | 42,17 | 26,36 | 19% | 27% | 49,55 | 8,57 | 31,41 | 7,05 | 3,89 | 76,38 | 85,70 | 11,78 | 5,31 | 3,85 | |
| £ | Cl | <9 O | o rt I | o~ | o X m X 04 O | ||||||||||
| s | '—1 | rN | '—1 | G4 | >—1 | Γ4 | •—1 | r-4 | ’—1 | ri | |||||
| Substancja | 00 | & | 20 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 |
Dane wyrażone są jako %inliibicji przy 10 μΜ lub K- (nM). aNie osiągnięto pełnego wypierania przy maksymalnym zastosowanym stężeniu (100 μΜ). Parametr BBB oznacza obliczoną przcnikalność związku przez barierę krew-mózg. Parametr lipofilowość oznacza lipofilowość obliczoną za pomocą narzędzia ALOGPS
Claims (9)
1. Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie n jest równe 1, natomiast R oznacza podstawnik fenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, albo n jest równe 2, natomiast R oznacza podstawnik 2-metoksyfenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4- fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 3-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy.
2. Sposób otrzymywania pochodnych N-[ro-(4-podstawionych-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, jak określono w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że otrzymuje się je w trójetapowej syntezie, gdzie w pierwszym etapie N-(3-bromopropylo)ftalimid albo N-(4-bromobutylo)ftalimid poddaje się reakcji z 1-podstawioną piperazyną o wzorze ogólnym 2 w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie w acetonitrylu, w środowisku zasadowym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika od 5 do 22 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się, przesącza i usuwa rozpuszczalnik, następnie odpowiedni N-[ω-(4-podstawiony-piperazyn-1-ylo)alkilo]ftalimid o wzorze ogólnym 3 rozpuszcza się w etanolu, dodaje się monohydrat hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochładza się, dodaje wodę i oddestylowuje etanol a otrzymany roztwór doprowadza się do pH=1 roztworem kwasu solnego, powstały osad odsącza się, a przesącz doprowadza się do pH=10 roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu lub korzystnie dichlorometanem, ekstrakt suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik, w trzecim etapie kwas 1H-indazolo-3-karboksylowy i 1,1'-karbonylodiimidazol rozpuszcza się w rozpuszczalniku: tetrahydrofuranie, chloroformie lub dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny, następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią ω-(4-podstawioną-piperazyn-1-ylo)alkilo-1-aminę o wzorze ogólnym 4 rozpuszczoną w tetrahydrofuranie, chloroformie lub dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez od 2 do 4 godzin, korzystnie 2,5 godziny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcję prowadzi się w obecności węglanu potasu oraz w obecności jodku potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w drugim etapie przesącz ekstrahuje się octanem etylu lub korzystnie dichlorometanem dwu lub trzykrotnie.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymany w drugim etapie ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymaną mieszaninę reakcyjną zagęszcza się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodą, roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że roztwór suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik a otrzymany produkt oczyszcza się przez przemycie acetonitrylem, albo krystalizację z acetonitrylu, albo oczyszcza metodami chromatograficznymi, korzystnie za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w gradiencie 2-6% MeOH/DCM.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że powstały osad produktu odsącza się, po czym oczyszcza się przez przemycie dimetyloformamidem i wodą.
9. Pochodne o wzorze ogólnym 1 opisane w zastrzeżeniu 1, do zastosowania w leczeniu chorób psychicznych, zwłaszcza schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438262A PL244248B1 (pl) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438262A PL244248B1 (pl) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438262A1 PL438262A1 (pl) | 2022-12-27 |
| PL244248B1 true PL244248B1 (pl) | 2023-12-27 |
Family
ID=84603203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438262A PL244248B1 (pl) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244248B1 (pl) |
-
2021
- 2021-06-24 PL PL438262A patent/PL244248B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438262A1 (pl) | 2022-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018253655B2 (en) | Novel inhibitor of cyclin-dependent kinase CDK9 | |
| JP6954567B2 (ja) | ２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 | |
| JP6391120B2 (ja) | ニューロテンシン受容体１の小分子アゴニスト | |
| RU2053230C1 (ru) | Способ получения производных арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов | |
| ES2587903T3 (es) | Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos | |
| JP2020510630A (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤としての１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン誘導体 | |
| WO2014128655A1 (en) | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors | |
| AU2012319291B2 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
| WO2019213403A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| JP7162741B2 (ja) | 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物 | |
| RU2328495C2 (ru) | Производное бензофурана | |
| CA2779989A1 (en) | Quinazoline compounds | |
| CN116601153B (zh) | 作为nav1.8抑制剂的含氮2,3-二氢喹唑啉酮化合物 | |
| PL244248B1 (pl) | Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol- 3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| JP7093462B2 (ja) | ヒスタミンｈ４受容体阻害剤としてのピリドピリミジン | |
| CN115594607B (zh) | 一类苯并七元环类化合物及其应用 | |
| EP3212645B1 (en) | Process for making tricyclic lactam compounds | |
| CN116425796A (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| JP7752700B2 (ja) | Ａｌｋ阻害活性を有する化合物及びその製造方法と用途 | |
| Kobayashi et al. | One‐Pot Synthesis of N, N‐Disubstituted (Z)‐4‐(Halomethylidene)‐4H‐3, 1‐benzothiazin‐2‐amines from 2‐(2, 2‐Dihaloethenyl) phenyl Isothiocyanates and Secondary Amines | |
| Miyamoto | Synthesis of nitrogen‐containing heterocycles 10. Reaction of 2‐amino‐1h‐imidazole derivatives with ethoxymethylene compounds | |
| CN120398833A (zh) | 一类3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1h)-酮类衍生物及其用途 | |
| Kozachenko et al. | Transformation of the condensation products of 2-acylamino-3, 3-dichloroacrylonitriles with imidazole into pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives | |
| WO2019097282A1 (en) | Isoindoline derivatives for the treatment of cns diseases | |
| Gómez‐Gil et al. | Synthesis of 2‐aroylpiperazinyl‐4‐alkoxyquinazolines by phase‐transfer‐catalysed heteroaromatic nucleophilic substitution |