PL240665B1 - Sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego - Google Patents

Description

PL 240 665 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego, przeznaczonego do zastosowania podczas endowaskularnych zabiegów chirurgicznych, w leczeniu naczyń krwionośnych obwodowych i wieńcowych, jak również innych procedur prowadzonych w zakresie narządów rurowatych, takich jak np. drogi żółciowe lub moczowód.

Stenty to rodzaj protez umieszczanych wewnątrz zmienionego chorobowo naczynia krwionośnego lub innego narządu rurowego, takiego jak np. moczowód, czy też drogi żółciowe, w celu poszerzenia jego światła lub przywrócenia drożności. Stenty oprócz odpowiedniej wytrzymałości mechanicznej, muszą wykazywać elastyczność, umożliwiającą ich sprawne wprowadzanie do miejsca leczonego, a następnie dostosowanie się do krzywizn anatomii, jak również pozwalającą na skuteczne skrępowanie stentu do minimalnego wymiaru na wprowadzającym cewniku balonowym. Podczas zabiegu implantacji stentu, najpierw wprowadza się skrępowany na cewniku balonowym stent do miejsca zmienionego chorobowo, a następnie rozpręża stent do pierwotnej średnicy naczynia krwionośnego lub innego narządu rurowego.

Znane są stenty metalowe i ich odmiany pokryte warstwą polimerową zawierającą uwalniany miejscowo lek. Jednakże stała obecność w organizmie metalowego stentu może zwiększać ryzyko późnej zakrzepicy w stencie oraz neoaterosklerozy. Dlatego coraz większym zainteresowaniem cieszą się stenty bioresorbowalne, umożliwiające stopniową odbudowę ścian tętnic i powrót funkcji zmienionego chorobowo nabłonka, zwłaszcza w połączeniu z lekami antyproliferacyjnymi, co opisano m.in. w publikacjach Muramatsu, T.; Onuma, Y.; Zhang, Y.J. i in. pt. „Progress in treatment by percutaneous coronary intervention: the stent of the future”, Rev. Esp. Cardiol. Engl. Ed. 2013, 66, 483-496 oraz Waksman, R. pt. „Promise and challenges of bioabsorbable stents”, Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Sep;70(3):407-14). Zaletą stentów biodegradowalnych jest również możliwość zaprojektowania ich właściwości mechanicznych tak, aby wyeliminować lub zmniejszyć sztywność i twardość protezy, co w przypadku stentów metalowych bywa przyczyną powstawania poważnych późnych uszkodzeń naczynia. Sytuacja ta ma szczególne znaczenie w przypadku implantacji stentów do tętnic kończyn dolnych, które poddawane są czynnikom mechanicznym takim jak skręcanie czy zginanie podczas ruchów nogą i chodzenia.

Ze względu na wymaganą precyzję wykonania złożonego kształtu stentu i bardzo małe grubości ścianek, jego produkcja sprawia bardzo poważne problemy technologiczne.

Znane są różne metody wytwarzania stentów biodegradowalnych. Przykładowo, zgodnie z opisami US6537312 B2 i EP1314406 B1, wykonuje się je w postaci nawijanych struktur spiralnych, utworzonych z szeregu zwojów, wytworzonych z włókien uprzednio formowanych metodą termoplastycznego wytłaczania z biodegradowalnych polimerów i biodegradowalnych mieszanek polimerowych.

Natomiast z opisu patentowego US5085629 A oraz zgłoszenia US 2007/0014830 A1 znana jest metoda wytwarzania stentów na drodze dwuetapowej: poprzez wstępne otrzymywanie cienkościennych rurek z wykorzystaniem ekstrudera lub wtryskarki, a następnie wycinania z nich zaprojektowanego kształtu stentu.

Jak opisano m.in. w dokumentach EP3030277 A1, US2014/0239558 A1, US9554925 B2, ze względu na trudności technologiczne związane z wytłaczaniem i formowaniem rurek o cienkich ściankach, rurki otrzymane na drodze ekstruzji lub przetwórstwa wtryskiem o zbyt dużej grubości ścianek, poddaje się działaniu sprężonego gazu w celu ich ekspansji w kierunku radialnym, powiększając promień rurki i obniżając grubość jej ścianek. Tak otrzymane cienkościenne rurki poddawane są dalszym obróbkom wykrawania kształtu opisanym m.in. w zgłoszeniu US2015/0282961 A1, a następnie koniecznym operacjom kondycjonowania, wygładzania powierzchni i usuwania powstałych pozostałości, co ujawniono np. w zgłoszeniu US2014/0l67324 A1.

Z kolei w opisie patentowym US9283094 B2 przedstawiono metodę, w której cienkościenny kształt stentu uzyskuje się na drodze końcowej operacji ekspansji średnicy wyciętego z rurki stentu za pomocą specjalnego balonu.

Jak wynika z powyższej analizy stanu techniki, znane metody zawierają szereg materiałochłonnych i pracochłonnych operacji powodujących końcowo wysokie ceny wytworzonych implantów i nie zapewniają pełnej kontroli nad końcową mikrostrukturą finalnego wyrobu.

W publikacji R. Kouz, J. Tanguay, Cardiac Intervention Today (2016) 10,(3), 54-57 oraz E. Tenekecioglu i in., BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16, 38, wskazano, iż stosowane w formowaniu stentów biodegradowalnych polimery to w znacznej większości termoplasty. Dlatego najwłaściwszym rozwiązaniem wydaje się otrzymanie końcowego kształtu stentu bezpośrednio na drodze przetwórstwa

PL 240 665 B1 termoplastycznego metodą wtrysku. Pozwoliłoby to znacznie uprościć proces formowania stentów oraz znacznie go przyspieszyć, obniżając również koszty produkcji.

Przetwórstwo tworzyw sztucznych metodą wtrysku ma jednak ograniczenia technologiczne i konstrukcyjne. Ograniczenia związane z wykonaniem stentów do zastosowań w chirurgii naczyń związane są z bardzo małymi przekrojami ich ścianek, złożoną ażurową geometrią oraz bardzo małą sztywnością końcowej wypraski. Jak ujawniono w zgłoszeniu US2011/0169197 A1, metodą wtrysku otrzymuje się dotychczas jedynie półfabrykaty w postaci rurek, które następnie muszą podlegać dalszym procesom technologicznym prowadzącym do uzyskania finalnego kształtu stentu naczyniowego.

Podobnie, w publikacji Y. Peng i in.., pt. „Biodegradable balloon-expandable self-locking polycaprolactone stents as buckling explants for the treatment of retinal detachment: An in vitro and in vivo study”, J. Biomed. Mater. Res., Part A., 2013, 101,167-175 opisano sposób umożliwiający wytworzenie metodą wtrysku półfabrykatów w postaci płaskich elementów, które dopiero po odpowiednim złożeniu tworzą strukturę gotowego stentu.

Co prawda znany jest z opisu patentowego US2008/0001330 A1 sposób otrzymywania stentów naczyniowych bezpośrednio na drodze przetwórstwa wtryskiem, ale z użyciem niskocząsteczkowych polimerów o małej lepkości przetwórczej, zawierających wiązania nienasycone. Po procesie wtrysku forma musi więc zostać poddana działaniu promieniowania radiacyjnego w celu usieciowania lub końcowego spolimeryzowania materiału wypełniającego gniazdo formy i dopiero po tej operacji wypraska może być odformowana. W opisanym sposobie istnieje niebezpieczeństwo sieciowania polimeru na wskutek wysokiej temperatury już podczas plastyfikacji termoplastu na ślimaku wtryskarki. Dodatkowo, w wypadku stosowania takiej metody napotyka się na duże problemy techniczne związane z koniecznością bezpiecznego stosowania źródła promieniowania radiacyjnego w strefie odformowania urządzenia wtryskowego.

W innym znanym rozwiązaniu ujawnionym w zgłoszeniu US2015/0252144 A1, do wytworzenia protezy metodą wtrysku zastosowano mieszaninę rozgałęzionych, niskocząsteczkowych polimerów otrzymanych z laktydów, glikolidu i ε-kaprolaktonu, zawierających nienasycone grupy końcowe oraz środek pomocniczy w postaci fotoinicjatora sieciowania. Otrzymywana wypraska, w celu uzyskania końcowych własności musi zostać poddana dodatkowym zabiegom fotosieciowania, co znacznie komplikuje i utrudnia proces, a ze względu na obecność stosowanych fotoinicjatorów budzi obawy o końcową biokompatybilność formowanej protezy.

Okazało się, że istnieje możliwość wytworzenia stentu naczyniowego bezpośrednio metodą przetwórstwa wtryskiem, w postaci praktycznie gotowego wyrobu, który nie wymaga skomplikowanej obróbki końcowej, ani stosowania dodatkowych pomocniczych środków przetwórczych i funkcjonalnych, mogących niekorzystnie wpływać na właściwości biologiczne tkanki otaczającej stent po jego wszczepieniu.

Sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego, według wynalazku, polega na formowaniu wtryskowym kształtki z tworzywa będącego mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów, które uplastycznia się i wtryskuje pod ciśnieniem do ogrzanej formy, po czym uzyskany stent chłodzi się, usuwa z formy i poddaje obróbce końcowej, a następnie krępuje na cewniku balonowym i poddaje sterylizacji. Istota rozwiązania polega na tym, że tworzywo będące mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów uplastycznia się w temperaturze od 90 do 200°C i wtryskuje w temperaturze od 150 do 210°C, do ogrzanej do temperatury od 40 do 70°C formy, przy ciśnieniu od 2700 do 3000 bar. Jako tworzywo stosuje się mieszaninę biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 15000 do 150000 g/mol, o masowym wskaźniku szybkości płynięcia w temperaturze przetwórstwa nie niższym niż 25 g/10 min i pierwotnym skurczu przetwórczym wzdłużnym i poprzecznym poniżej 1%, wytrzymałości na rozciąganie w temperaturze 37°C powyżej 10 MPa, i module Younga powyżej 500 MPa, przy czym mieszanina ta zawiera jako główny składnik tworzywa:

(A) od 89,8 do 99,9% wagowych kopoliestrów alifatycznych o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 30 000 do 150 000 g/mol, otrzymanych z monomerów wybranych z grupy obejmującej: laktyd, glikolid, ε-kaprolakton i które to kopoliestry charakteryzują się mikroblokową strukturą łańcucha oraz zawierają mikrobloki laktydylowe i/lub glikolidylowe i/lub kaproilowe, o średniej długości mikrobloku powyżej 4 jednostek monomerycznych lub (B) od 98,9 do 99,9% wagowych kopoliestrowęglanów alifatycznych o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 15 000 do 90 000 g/mol, otrzymanych w reakcji kopolimeryzacji węglanu trimetylenu

PL 240 665 B1 z monomerami wybranymi z grupy obejmującej: laktyd, glikolid, ε-kaprolakton, które to kopoliestrowęglany charakteryzują się mikroblokową strukturą łańcucha i zawierają mikrobloki węglanowe oraz laktydylowe i/lub kaproilowe i/lub glikolidylowe o średniej długości mikrobloku powyżej 4 jednostek monomerycznych oraz co najmniej jeden składnik dodatkowy tworzywa, wybrany z grupy obejmującej:

(D) nieprzereagowane w procesie syntezy monomery wybrane z grupy obejmującej: laktyd w ilości 0,1 do 4% wagowych, ε-kaprolakton w ilości od 0,1 do 3% wagowych, węglan trimetylenu w ilości 0,1 do 3% wagowych lub ich mieszaninę w łącznej ilości od 0,1 do 4% wagowych, (E) biodegradowalne i biokompatybilne oligomery o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 2000 do 10 000 g/mol, wybrane z grupy obejmującej oligo(laktyd), oligo(ε-kaprolakton), oligo(węglan trimetylenu), oligo(bursztynian butylenu) lub ich mieszaninę, w ilości od 0,5 do 10% wagowych.

Korzystnie przed uplastycznieniem, tworzywo będące mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów mieli się, homogenizuje i poddaje suszeniu w warunkach podciśnienia, w temperaturze od 40 do 70°C do zawartości wody poniżej 250 ppm.

Ponadto po obróbce końcowej, obejmującej odcięcie wlewka i usunięcie nadlewów, stent w celu stabilizacji wymiarów i relaksacji naprężeń wewnętrznych oraz dokrystalizowania obszarów uporządkowanych poddaje się wygrzewaniu, po nawleczeniu na rdzeń w kształcie pręta, w atmosferze gazu obojętnego przez okres od 0,5 do 10 h w temperaturze T = Tg + a, gdzie „Tg” oznacza temperaturę zeszklenia tworzywa z którego uformowano stent, natomiast „a” oznacza temperaturę od 1 do 35°C, zaś po zadanym czasie wygrzewania stent chłodzi się do temperatury poniżej temperatury zeszklenia tworzywa, z którego formowano stent i zdejmuje z rdzenia, po czym ewentualnie na stent zakłada się znaczniki widoczne w świetle rentgenowskim i/lub pokrywa się powierzchnię stentu powłoką zawierającą lek przeciwdziałający restenozie.

Najlepiej, gdy stent poddaje się wygrzewaniu na metalowym rdzeniu o średnicy mniejszej od średnicy wewnętrznej stentu o 50 do 700 μm, przez 2 godziny, w temperaturze T = Tg + a, gdzie „a” oznacza temperaturę od 5 do 20°C.

Korzystnie jako tworzywo stosuje się mieszaninę biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów, w której dyspersja mas cząsteczkowych wynosi od 1,5 do 5.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się mieszaninę biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 40 000 do 60 000 g/mol.

Korzystnie użyte w tworzywie kopoliestrowęglany alifatyczne są kopolimerami o rozgałęzionych łańcuchach i o gradientowym rozkładzie merów.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się nieprzereagowany w procesie syntezy laktyd w ilości od 0,2 do 1,5 % wagowych.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się nieprzereagowany w procesie syntezy ε-kaprolakton w ilości od 0,3 do 0,8% wagowych.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się nieprzereagowany w procesie syntezy węglan trimetylenu w ilości od 0,1 do 1% wagowych.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się kopoliestry alifatyczne i kopoliestrowęglany alifatyczne takie jak terpolimery i kopolimery związków wybranych z grupy obejmującej L-laktyd, glikolid, węglan trimetylenu, ε-kaprolakton, o strukturze łańcucha zawierającej mikrobloki węglanowe i/lub kaprolaktonowe oraz mikrobloki laktydylowe i węglanowe połączone długim segmentem zbudowanym z sekwencji laktydyl - glikolil - laktydyl (LL - G- LL) i/lub laktydyl - glikolidyl - laktydyl (LL - GG - LL), gdzie L to grupa -OcH(CH3)CO- a G to grupa -OCH2CO-.

Korzystnie jest również, gdy jako składnik tworzywa stosuje się kopolimery L-laktydu i węglanu trimetylenu o rozgałęzionych łańcuchach.

Korzystnie jako składnik tworzywa stosuje się blokowe terpolimery L-laktydu, glikolidu i węglanu trimetylenu.

Korzystnie jako tworzywo stosuje się mieszaninę zawierającą do 90% wagowych kopolimeru L-laktydu z glikolidem o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 80 000 do 120 000 g/mol, do 10% wagowych oligo(węglanu trimetylenu) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 5000 do 7000 g/mol i do 1% wagowego monomeru węglanu trimetylenu.

Korzystnie jako tworzywo stosuje się mieszaninę zawierającą do 90% wagowych mieszaniny kopolimeru L-laktydu z glikolidem o średniej liczbowo masie cząsteczkowej w przedziale od 80 000 do

PL 240 665 B1

120 000 g/mol, do 10% wagowych oligo(bursztynianu butylenu) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 6000 do 8000 g/mol i do 1,5% wagowego L-laktydu.

Sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego, według wynalazku, umożliwia wytworzenie gotowej protezy z wykorzystaniem dostępnych na rynku urządzeń do przetwórstwa termoplastów wtryskiem, korzystnie projektowanych do technologii mikrowtrysku. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu tworzywa będącego mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów, o właściwościach przetwórczych umożliwiających wytworzenie metodą wtrysku gotowych wyrobów w postaci stentów, a nie jak w dotychczas znanych metodach tylko półfabrykatów, wymagających dalszej skomplikowanej obróbki. Wytworzenie stentu metodą wtrysku możliwe jest dzięki uzyskaniu tworzywa o wymaganej reologii, które charakteryzuje minimalna lepkość w zakresie temperatur przetwórstwa, a także nie podlega ono znaczącej degradacji w warunkach przetwórstwa oraz wykazuje relatywnie niewielki skurcz przetwórczy. Jest to spowodowane obecnością w tworzywie monomerów i/lub biodegradowalnych i biokompatybilnych niskocząsteczkowych oligomerów, które obniżają lepkość tworzywa i spełniają podczas przetwórstwa rolę rozcieńczalnika. Powolna krystalizacja obszarów związanych z obecnością mikrobloków laktydylowych w tworzywie zachodzi dopiero po uformowaniu stentu w trakcie procesu wygrzewania. Dlatego w sposobie według wynalazku nie ma potrzeby stosowania żadnych pomocniczych dodatków przetwórczych ułatwiających wtrysk, ani operacji i środków wspomagających sieciowanie tworzywa wypełniającego gniazdo formy, które mogłyby niekorzystnie wpływać na końcową biokompatybilność stentu.

Jednocześnie zastosowane tworzywo wykazuje odpowiednie właściwości mechaniczne wymagane dla stentu i elastyczność umożliwiającą sprawne wprowadzanie go do miejsca leczonego, a także pozwalającą na skuteczne skrępowanie stentu do minimalnego wymiaru na wprowadzającym cewniku balonowym.

Wytwarzanie gotowych stentów bezpośrednio metodą wtrysku, według wynalazku jest szybsze i tańsze niż ma to miejsce w dotychczas stosowanych powszechnie metodach, często wymagających dodatkowych zabiegów.

Metoda przetwórstwa wtryskiem pozwala osiągnąć lepsze właściwości mechaniczne otrzymywanych stentów i wydłuża ich czas degradacji, w porównaniu z właściwościami dotychczas otrzymywanych z wykorzystaniem przetwórstwa przez wytłaczanie. Ponadto sposób według wynalazku pozwala ograniczyć ilość produktów odpadowych i umożliwia otrzymanie stentów o dużej powtarzalności. Natomiast, aby otrzymać stenty o długości większej niż ograniczonej rozmiarami formy wystarczy je połączyć po obróbce końcowej, przed procesem wygrzewania.

Sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego, według wynalazku, objaśniono poniżej w praktycznych przykładach realizacji oraz na załączonym rysunku, na którym fig. 1 przedstawia spektrogram ¹³C NMR w zakresie węgli karbonylowych tworzywa otrzymanego w przykładzie 1, fig. 2 stent otrzymany sposobem wg niniejszego wynalazku w przekroju wzdłużnym, fig. 3 - stent otrzymany sposobem wg niniejszego wynalazku w widoku aksonometrycznym, a fig. 4 - rozwinięcie stentu w układzie walcowym.

Przykładów tych nie należy uważać za ograniczające istotę lub zawężające zakres ochrony, gdyż stanowią one jedynie ilustrację wynalazku.

P r z y k ł a d 1

W pierwszej kolejności przeprowadzono numeryczne symulacje przebiegu przepływu tworzywa polimerowego w gnieździe formującym i na tej podstawie zaprojektowano kształt stentu oraz oszacowano ewentualne problemy mogące pojawić się w procesie wtrysku. Zbudowano model numeryczny odzwierciedlający geometrię stentu, określono i zastosowano warunki brzegowe oraz parametry materiałowe uzyskane na drodze badań eksperymentalnych. W symulacjach przyjęto hiper-sprężysty model Monneya-Rivlina bazując na parametrach materiałowych opisujących własności ścian tętnic znany z publikacji: D. H. Bergel pt.: The static elastic properties of the arterial wall, J. Physiol., 156, 1961, pp. 445-457 oraz J.Xu z zesp. pt.: Mechanical response of cardiovascular stents under vascular dynamic bending, BioMedical Engineering OnLine,15:21, DOI: 10.1186/S12938-016-0135-8, 2016.

Po analizie wyników przeprowadzonych symulacji opracowano model stentu, który spełniał warunki związane z planowaną funkcją implantu i o geometrii umożliwiającej jego otrzymanie na drodze przetwórstwa wtryskiem.

Następnie przygotowano tworzywo zawierające 98,9% wagowych kopoliestrowęglanu alifatycznego poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-węglan trimetylenu) oraz 1,1% wagowych nieprzereagowanego monomeru L-laktydu. Poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-węglan trimetylenu) zawierał w łańcuchu 76% wagowych

PL 240 665 B1 laktydylu, 10% wagowych glikolidylu i 14% wagowych jednostek węglanowych. Tworzywo wykazywało średnią liczbowo masę cząsteczkową 39 000 g/mol i dyspersję mas cząsteczkowych 2,9 wg. oznaczeń GPC, przy zastosowaniu kalibracji z pomocą wzorców polistyrenowych.

Tworzywo przygotowano w następujący sposób: najpierw otrzymano oligo(węglan trimetylenu) poprzez homopolimeryzację prowadzoną w stopie w temperaturze 110-115°C, w atmosferze argonu. W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło i doprowadzenie azotu umieszczono 102 g cyklicznego węglanu trimetylenu (1 mol), a po jego stopieniu dodano 1,6 g (0,018 mola) 1,4-butanodiolu. Mieszaninę homogenizowano, po czym dodano 0,11 g (0,0004 mola) jednowodnego acetyloacetonianu cynku (II), pełniącego rolę inicjatora, przy stałym intensywnym mieszaniu. Po 5 minutach zakończono reakcję otrzymując około 103 g oligo(węglanu trimetylenu) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej 5500 g/mol i 1 g nieprzereagowanego monomeru. Następnie, do pustego reaktora wyposażonego w mieszadło, ogrzewanie i króćce z podłączeniem do butli z argonem oraz pompy próżniowej wprowadzono 570 g L-laktydu (4 mole). Zawartość reaktora podgrzano do temperatury 120°C. Po stopieniu L-laktydu, wprowadzono porcjami 102 g uprzednio otrzymanego oligo(węglanu trimetylenu), przy stałym intensywnym mieszaniu, po czym dodano 63,8 g (0,55 mola) glikolidu oraz 1,79 g acetyloacetonianu cyrkonu (IV) i całość intensywnie mieszano przez okres około 6 godzin.

Otrzymano 720 g poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-węglan trimetylenu) oraz nieprzereagowany monomer L-laktydu w ilości około 15 g.

Na podstawie otrzymanego spektrogramu ¹³C NMR przedstawionego na fig. 1, potwierdzono mikroblokową strukturę łańcucha otrzymanego poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-węglan trimetylenu), terpolimeru, w którym ponad 80% zawartych w łańcuchu jednostek laktydylowych oraz ponad 98% jednostek węglanowych tworzyło struktury blokowe. Świadczą o tym silnie dominujące sygnały węgli przypisanych do długich sekwencji laktydylowych LLLL i węglanowych TTT. Reszta laktydylu wchodziła w skład segmentów łańcucha zbudowanych z sekwencji laktydyl-glikolidyl-laktydyl LL-GG-LL, gdzie: L oznacza laktyl -OCH(CH3)CO- G oznacza glikolil -OCH2CO-, T oznacza jednostkę węglanową -O(CH2)3O(CO)-. Duża część glikolidylu występowała w postaci mikrobloków zbudowanych z sekwencji glikolidylowych GGGG.

Otrzymane tworzywo po zmieleniu poddano próżniowemu suszeniu w suszarce bębnowej, w temperaturze 45°C przez okres 24 h uzyskując zawartość wody w ilości 210 ppm, a następnie poddano granulacji.

Z granulatu wykonano w procesie formowania wtryskowego próbki w postaci wiosełek zgodnie z normą ISO 3167, które poddano badaniom mechanicznym. Uzyskano następujące wyniki:

Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 25°C 55 ± 7 MPa

Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 37°C 19 ± 2 MPa

Moduł Younga w temp. 25°C 2100 ± 350 MPa

Moduł Younga w temp. 37°C 650 ± 41 MPa

Temperatura zeszklenia 48°C

Wskaźnik szybkości płynięcia stopionego tworzywa w temp. 190°C (2,16 kg) - powyżej 70 g /10 min

Kształtki formowane z tworzywa wykazywały pierwotny skurcz przetwórczy wzdłużny średnio około 0,7% i poprzeczny około 0,4%.

Aby uformować stent, granulat uplastyczniono w temperaturze 150°C i wtryskiwano w temperaturze 190°C do ogrzanej do 60°C formy, przy ciśnieniu 2700 bar, stosując mikrowtryskarkę typu MicroPower 15 (producent Wittman Battenfeld), z zamontowanym tłokiem o średnicy 5 mm. Dwupłytowa stalowa forma wnękowa została wyposażona w system czterech wymiennych suwaków, zawierała układ wlewowy bezpośredni przystosowany do pracy z otwartą dyszą oraz układ sterowania temperaturą formy w postaci szeregu kanałów chłodząco-grzewczych przebiegających w suwakach, a ponadto elementów pomiarowych - termopar umieszczonych na rdzeniu i suwakach. W jednym z suwaków, w jego końcowej części umieszczono kanał powietrzny, podłączony do króćca pompy próżniowej. Każdy z suwaków zamocowany na ruchomej płycie dociskowej był sterowany za pomocą kołków kątowych. Ruch boczny ruchomej płyty przesuwał blok klinowy przykręcony do nieruchomej płyty dociskowej powodując kontrolowany ruch suwaków. Taka konstrukcja formy pozwalała po jej zamknięciu na szybki wtrysk tworzywa w wąskie przestrzenie pomiędzy rdzeniem, a suwakami, dzięki możliwości szybkiego ogrzewania czynnych elementów formy do temperatury roboczej 60°C, przy jednoczesnym sprawnym odpowietrza

PL 240 665 B1 niu utworzonego gniazda formy. Forma została tak skonstruowana, że w łatwy sposób można wymieniać w niej zarówno komplet suwaków, jak i rdzeń formy na inne i w ten sposób w zależności od ich rozmiarów zmieniać również średnicę i długość otrzymywanych wyprasek.

Po procesie wtrysku, podczas chłodzenia, w fazie wstępnej wysunięto rdzeń formy jedynie z lekkim, wynoszącym około 0,1 mm rozwarciem suwaków, a w momencie obniżenia temperatury tworzywa w gnieździe do wartości około 40°C następował kolejny etap rozwarcia suwaków, zakończony wypchnięciem z formy wypraski o kształcie przedstawionym na fig. 2 i fig. 3, dla której średnica 2R = 6 mm, długość L = 24 mm i grubość przęseł d = 0,2 mm.

Uzyskany stent, po usunięciu z formy został poddany obróbce końcowej, obejmującej odcięcie wlewka i usunięcie nadlewów, po czym w celu stabilizacji wymiarów i relaksacji naprężenia powstałego podczas procesu formowania oraz krystalizacji obszarów uporządkowanych poddano go procesowi wygrzewania. Stent nawleczono na pręt stalowy z powłoką teflonową o średnicy 5,6 mm, a następnie wygrzewano w suszarce w temp. 60°C przez okres 2 h. Po tym czasie stent schłodzono do temp. 38°C i zdjęto z pręta.

W końcowym etapie na każdym końcu dystalnym otrzymanego stentu zamontowano po dwa znaczniki platynowe, poprzez wtopienie rozgrzanych do temp. 160°C cienkich blaszek platynowych o grubości 100 μm i średnicy 150 μm.

Otrzymany stent poddano badaniom mechanicznym, określając jego radialną wytrzymałość na ściskanie podczas testów zgniatania obwodowego prowadzonego w temp. 37°C. Wytrzymałość radialna stentu wynosiła w tych warunkach średnio 34 ± 5 N.

Stent skrępowano na cewniku balonowym do zewnętrznej średnicy 2,3 mm, a następnie wytworzone tą drogą systemy implatacyjne poddano sterylizacji wysokoenergetycznymi elektronami o dawce 15 kGy.‘

P r z y k ł a d 2

Przygotowano tworzywo zawierające 99,3% wagowych kopoliestru alifatycznego poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-ε-kaprolakton) oraz 0,3% wagowych nieprzereagowanego monomeru L-laktydu i 0,4% wagowych nieprzereagowanego monomeru ε-kaprolaktonu.

Poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-ε-kaprolakton) zawierał w łańcuchu 84% wagowych laktydylu, 8,5% wagowych glikolidylu i 7,5% wagowych kaproilu.

Tworzywo wykazywało średnią liczbowo masę cząsteczkową 85 000 g/mol i dyspersję mas cząsteczkowych 2,7 wg. oznaczeń chromatografii GPC, przy zastosowaniu kalibracji z pomocą wzorców polistyrenowych.

Tworzywo przygotowano w następujący sposób: najpierw prowadzono polimeryzację 8 moli L-laktydu (1152 g), 1 mola glikolidu (116 g) i 1 mola ε-kaprolaktonu (114 g) w stopie, w temperaturze 120°C, w obecności 3,25 g acetyloacetonianu cyrkonu (IV) pełniącego rolę inicjatora. Po 60 h reakcji otrzymano surowy produkt, który oczyszczono poprzez rozpuszczenie w chloroformie i wytrącanie w zimnym, o temperaturze 10°C, metanolu. Otrzymano mieszaninę 1370 g czystego poIi(L-laktyd-ko-glikolid-ko-ε-kaprolaktonu) oraz 4,5 g L-laktydu i 6 g ε-kaprolaktonu.

Na podstawie przeprowadzonych badań ¹³C NMR, potwierdzono mikroblokową strukturę łańcucha otrzymanego poli(L-laktyd-ko-glikolid-ko-ε-kaprolaktonu). Zbudowany był on zasadniczo z mikrobloku laktydylowego oraz z połączonych z nim sekwencji glikolil/kaproil. Średnia długość mikrobloków laktydylowych, wyznaczona na podstawie otrzymanych spektrogramów ¹³C NMR wynosiła ponad 6 jednostek laktydylowych, średnia długość jednostek glikolidowych 0,5, a średnia długość sekwencji kaproilowych około 1,3.

Otrzymane tworzywo po zmieleniu poddano próżniowemu suszeniu w suszarce bębnowej, w temperaturze 45°C przez okres 24 h uzyskując produkt o zawartości wody w ilości 220 ppm, a następnie poddano granulacji.

Z granulatu wykonano w procesie formowania wtryskowego próbki w postaci wiosełek zgodnie z normą ISO 3167, które poddano badaniom mechanicznym. Uzyskano następujące wyniki:

Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 25°C 22 ± 7 MPa

Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 37°C 19 ± 2 MPa

Moduł Younga w temp. 25°C 1700 ± 300 MPa

Moduł Younga w temp. 37°C 850 ± 150 MPa

Temperatura zeszklenia 49°C

Wskaźnik szybkości płynięcia stopionego tworzywa w temp. 190°C (2,16 kg) - powyżej 40 g /10 min

PL 240 665 B1

Kształtki formowane z tworzywa wykazywały pierwotny skurcz przetwórczy wzdłużny średnio około 0,5% i poprzeczny około 0,2%.

Aby uformować stent, granulat tworzywo uplastyczniono w temperaturze 150°C i wtryskiwano w temperaturze 180°C do ogrzanej do temperatury 50°C formy, takiej samej jak w przykładzie 1, przy ciśnieniu 2800 bar, stosując mikrowtryskarkę typu MicroPower 15 (producent Wittman Battenfeld), z zamontowanym tłokiem o średnicy 5 mm.

Uzyskano stent o kształcie i wymiarach jak w przykładzie 1, który poddano obróbce końcowej, obejmującej odcięcie wlewka i usunięcie nadlewów, po czym w celu stabilizacji wymiarów i relaksacji naprężenia powstałego podczas procesu formowania oraz krystalizacji obszarów uporządkowanych poddano go procesowi wygrzewania w warunkach opisanych w przykładzie 1.

Otrzymany stent poddano badaniom mechanicznym, określając jego radialną wytrzymałość na ściskanie podczas testów zgniatania obwodowego prowadzonego w temp. 38°C. Wytrzymałość radialna stentu wynosiła w tych warunkach średnio 22 ± 2 N.

W końcowym etapie stent skrępowano na cewniku balonowym do zewnętrznej średnicy 2,2 mm, a następnie poddano sterylizacji wysokoenergetycznymi elektronami o dawce 15 kGy.

P r z y k ł a d 3

Przygotowano tworzywo zawierające 89,9% wagowych kopoliestru alifatycznego poli(L-laktyd-ko-glikolid) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej 110 000 g/mol i mikroblokowej strukturze łańcucha oraz o średniej długości mikrobloku laktydylowego wynoszącej 14 jednostek laktydylowych, 10% wagowych alifatycznego oligo(węglanu trimetylenu) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej 5900 g/mol oraz 0,1% wagowych monomeru węglanu trimetylenu.

Poli(L-laktyd-ko-glikolid) zawierał w łańcuchu 88% wag. laktydylu i 12% wagowych glikolidylu.

Tworzywo wykazywało średnią liczbowo masę cząsteczkową 51 000 g/mol.

Tworzywo przygotowano w następujący sposób: najpierw dokładnie wymieszano w dwuślimakowej wytłaczarce laboratoryjnej, w temperaturze 175°C, 899 g czystego poli(L-laktyd-ko-glikolidu) o zawartości wody 200 ppm i o średniej długości mikrobloku laktydylowego wynoszącej 14 jednostek laktydylowych, otrzymanego w reakcji kopolimeryzacji L-laktydu z glikolidem prowadzonej w stopie w temperaturze 120°C w obecności acetyloacetonianu cyrkonu (IV) jako inicjatora, według metody opisanej w publikacji autorów niniejszego wynalazku: P.Dobrzyński, J.Kasperczyk i in., pt. “Synthesis of Biodegradable Copolymers with the Use of Low Toxic Zirconium Compounds. 1. Copolymerization of Glycolide with L-Lactide Initiated by Zr(Acac)4”, Macromolecules, 2001, 34, 5090-5098, ze 101 g oligo(węglanu trimetylenu) otrzymanego metodą opisaną w przykładzie 1, zawierającym około 1% nieprzereagowanego monomeru węglanu trimetylenu.

Otrzymane tworzywo po zmieleniu poddano granulacji. Z granulatu wykonano w procesie formowania wtryskowego próbki w postaci wiosełek zgodnie z normą ISO 3167, które poddano badaniom mechanicznym. Uzyskano następujące wyniki:

Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 25°C	72 ± 7 MPa
Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 37°C	35 ± 2 MPa
Moduł Younga w temp. 25°C	2100 ± 90 MPa
Moduł Younga w temp. 37°C	1050 ± 50 MPa
Temperatura zeszklenia	52°C
Wskaźnik szybkości płynięcia stopionego tworzywa w temp. 190°C (2,16 kg) ‘	- 31 g/10 min

Kształtki formowane z tworzywa wykazywały pierwotny skurcz przetwórczy wzdłużny średnio około 0,6% i poprzeczny około 0,4%.

Aby uformować stent, granulat tworzywa uplastyczniono w temperaturze 180°C i wtryskiwano w temperaturze 200°C do ogrzanej do temperatury 70°C formy, takiej samej jak w przykładzie 1, przy ciśnieniu 2900 bar, stosując mikrowtryskarkę typu MicroPower 15 (producent Wittman Battenfeld), z zamontowanym tłokiem o średnicy 5 mm.

Uzyskano stent o średnicy 2R = 3 mm i długości L = 15 mm, oraz grubości przęseł d = 0,15 mm, który poddano obróbce końcowej, obejmującej odcięcie wlewka i usunięcie nadlewów, po czym w celu stabilizacji wymiarów i relaksacji naprężenia powstałego podczas procesu formowania oraz krystalizacji obszarów uporządkowanych poddano go procesowi wygrzewania. W tym celu stent nawleczono na pręt stalowy z powłoką teflonową o średnicy 2,6 mm, a następnie wygrzewano w suszarce w temp. 70°C przez okres 3 h. Po tym czasie stent schłodzono do temp. 38°C i zdjęto z pręta.

Claims (9)

1. PL 240 665 B1

   Otrzymany stent poddano badaniom mechanicznym, określając ich radialną wytrzymałość na ściskanie podczas testów zgniatania obwodowego prowadzonego w temp. 38°C. Wytrzymałość radialna stentu wynosiła w tych warunkach średnio 26 ± 4 N.

   W końcowym etapie stent skrępowano na cewniku balonowym do zewnętrznej średnicy 1,1 mm, a następnie poddano sterylizacji promieniowaniem gamma o dawce 15 kGy.

   P r z y k ł a d 4

   Przygotowano tworzywo zawierające 89,8% wagowych kopoliestru alifatycznego poli(L-laktydko-glikolidu) takiego jak w przykładzie 3, 10% oligo(bursztynianu butylenu) o średniej liczbowo masie cząsteczkowej 6000 g/mol oraz 0,2 % wagowe L-laktydu.

   Tworzywo wykazywało średnią liczbowo masę cząsteczkową 43 500 g/mol.

   Tworzywo przygotowano w następujący sposób: najpierw dokładnie wymieszano w dwuślimakowej wytłaczarce laboratoryjnej w temperaturze 185°C, 1347 g poli(L-laktyd-ko-glikolidu), takiego jak opisany w przykładzie 3, ze 150 g suchego oligo(bursztynianu butylenu), zsyntezowanego na drodze prowadzonej w stopie polikondensacji bursztynianu metylu z 1,4 butanodiolem oraz 3 g czystego suchego L-laktydu.

   Otrzymane tworzywo po zmieleniu poddano granulacji. Z granulatu wykonano w procesie formowania wtryskowego próbki w postaci wiosełek zgodnie z normą ISO 3167, które poddano badaniom mechanicznym. Uzyskano następujące wyniki:

   Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 25°C

   Wytrzymałość na rozciąganie w temp. 37°C

   Moduł Younga w temp. 25°C

   Moduł Younga w temp. 37°C

   Temperatura zeszklenia

   72 ± 2 MPa

   30 ± 2 MPa 2000 ± 150 MPa

   1150 ± 150 MPa

   53°C

   Wskaźnik szybkości płynięcia stopionego tworzywa w temp. 190°C (2,16 kg) ‘ - 40 g /10 min

   Kształtki formowane z tworzywa wykazywały pierwotny skurcz przetwórczy wzdłużny średnio około 0,9% i poprzeczny około 0,7%.

   Aby uformować stent, granulat tworzywa uplastyczniono w temperaturze 170°C i wtryskiwano w temperaturze 190°C do ogrzanej do temperatury 60°C formy, takiej samej jak w przykładzie 1, przy ciśnieniu 2900 bar, stosując mikrowtryskarkę typu MicroPower 15 (producent Wittman Battenfeld), z zamontowanym tłokiem o średnicy 5 mm.

   Uzyskany stent o kształcie i wymiarach jak w przykładzie 1 został poddany procesowi wygrzewania w celu stabilizacji wymiarów i relaksacji naprężenia powstałego podczas procesu formowania oraz krystalizacji obszarów uporządkowanych. Stent nawleczono na pręt stalowy z powłoką teflonową o średnicy 5,2 mm, a następnie wygrzewano w suszarce w temp. 70°C przez okres 2 h. Po tym czasie stent schłodzono do temp. 38°C i zdjęto z pręta.

   W końcowym etapie na każdym końcu dystalnym otrzymanego stentu zamontowano po dwa znaczniki wykonane ze złota, poprzez wtopienie rozgrzanych do temp. 160°C cienkich blaszek złota o grubości 100 μm i średnicy 200 μm.

   Otrzymany stent poddano badaniom mechanicznym, określając ich radialną wytrzymałość na ściskanie podczas testów zgniatania obwodowego prowadzonego w temp. 38°C. Wytrzymałość radialna stentu wynosiła w tych warunkach średnio 28 ± 2 N.

   W końcowym etapie stent skrępowano na cewniku balonowym do zewnętrznej średnicy 2,1 mm, a następnie poddano sterylizacji wysokoenergetycznymi elektronami o dawce 15 kGy.

   Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania biodegradowalnego stentu naczyniowego, polegający na formowaniu wtryskowym kształtki z tworzywa będącego mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów, które uplastycznia się i wtryskuje pod ciśnieniem do ogrzanej formy, po czym uzyskany stent chłodzi się, usuwa z formy i poddaje obróbce końcowej, a następnie krępuje na cewniku balonowym i poddaje sterylizacji, znamienny tym, że tworzywo będące mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów uplastycznia się w temperaturze od 90 do 200°C i wtryskuje w temperaturze od 150 do 210°C, do ogrzanej do temperatury od 40 do

   PL 240 665 B1

   70°C formy, przy ciśnieniu od 2700 do 3000 bar, a jako tworzywo stosuje się mieszaninę biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 15000 do 150000 g/mol, o masowym wskaźniku szybkości płynięcia w temperaturze przetwórstwa nie niższym niż 25 g/10 min, o skurczu przetwórczym wzdłużnym i poprzecznym poniżej 1%, wytrzymałości na rozciąganie w temperaturze 37°C powyżej 10 MPa, i module Younga powyżej 500 MPa, przy czym mieszanina ta zawiera jako główny składnik tworzywa:

   (A) od 89,8 do 99,9% wagowych kopoliestrów alifatycznych o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 30 000 do 150 000 g/mol, otrzymanych z monomerów wybranych z grupy obejmującej: laktyd, glikolid, ε-kaprolakton i które to kopoliestry charakteryzują się mikroblokową strukturą łańcucha oraz zawierają mikrobloki laktydylowe i/lub glikolidylowe i/lub kaproilowe, o średniej długości mikrobloku powyżej 4 jednostek monomerycznych lub (B) od 98,9 do 99,9% wagowych kopoliestrowęglanów alifatycznych o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 15 000 do 90 000 g/mol, otrzymanych w reakcji kopolimeryzacji węglanu trimetylenu z monomerami wybranymi z grupy obejmującej: laktyd, glikolid, ε-kaprolakton, które to kopoliestrowęglany charakteryzują się mikroblokową strukturą łańcucha i zawierają mikrobloki węglanowe oraz laktydylowe i/lub kaproilowe i/lub glikolidylowe o średniej długości mikrobloku powyżej 4 jednostek monomerycznych, oraz co najmniej jeden składnik dodatkowy tworzywa, wybrany z grupy obejmującej:

   (D) nieprzereagowane w procesie syntezy monomery wybrane z grupy obejmującej: laktyd w ilości 0,1 do 4% wagowych, ε-kaprolakton w ilości od 0,1 do 3% wagowych, węglan trimetylenu w ilości 0,1 do 3% wagowych lub ich mieszaninę w łącznej ilości od 0,1 do 4% wagowych, (E) biodegradowalne i biokompatybilne oligomery o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 2000 do 10 000 g/mol, wybranych z grupy obejmującej oligo(laktyd), oligo(ε-kaprolakton), oligo(węglan trimetylenu), oligo(bursztynian butylenu) lub ich mieszaninę, w ilości od 0,5 do 10% wagowych.
2. 2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że przed uplastycznieniem, tworzywo będące mieszaniną biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów mieli się, homogenizuje i poddaje suszeniu w warunkach podciśnienia, w temperaturze od 40 do 70°C do zawartości wody poniżej 250 ppm.
3. 3. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że po obróbce końcowej obejmującej odcięcie wlewka i usunięcie nadlewów, stent poddaje się wygrzewaniu, po nawleczeniu na rdzeń w kształcie pręta, w atmosferze gazu obojętnego przez okres od 0,5 do 10 h w temperaturze T = Tg + a, gdzie „Tg” oznacza temperaturę zeszklenia tworzywa z którego uformowano stent, natomiast „a” oznacza temperaturę od 1 do 35°C, zaś po zadanym czasie stent chłodzi się do temperatury poniżej temperatury zeszklenia tworzywa, z którego formowano stent i zdejmuje z rdzenia, po czym ewentualnie na stent zakłada się znaczniki widoczne w świetle rentgenowskim i/lub pokrywa powierzchnię stentu powłoką zawierającą lek przeciwdziałający restenozie.
4. 4. Sposób, według zastrz. 3, znamienny tym, że stent poddaje się wygrzewaniu na metalowym rdzeniu o średnicy mniejszej od średnicy wewnętrznej stentu o 50 do 700 μm, przez 2 godziny, w temperaturze T = Tg + a, gdzie „a” oznacza temperaturę od 5 do 20°C.
5. 5. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako tworzywo stosuje się mieszaninębiodegradowalnych i biokompatybilnych termoplastycznych homopolimerów i kopolimerów, w której dyspersja mas cząsteczkowych stosowanych kopolimerów i poliwęglanu trimetylenu wynosi od 1,5 do 5.
6. 6. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik tworzywa stosuje się mieszaninę biodegradowalnych i biokompatybilnych homopolimerów i kopolimerów o średniej liczbowo masie cząsteczkowej od 40 000 do 60 000 g/mol.
7. 7. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że użyte w tworzywie kopoliestrowęglany alifatyczne są kopolimerami o rozgałęzionych łańcuchach i o gradientowym rozkładzie merów.
8. 8. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik tworzywa stosuje się nieprzereagowany w procesie syntezy laktyd w ilości od 0,2 do 1,5% wagowych.
9. 9. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik tworzywa stosujesię nieprzereagowany w procesie syntezy ε-kaprolakton w ilości od 0,3 do 0,8% wagowych.