PL236023B1 - Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu Download PDFInfo
- Publication number
- PL236023B1 PL236023B1 PL412154A PL41215415A PL236023B1 PL 236023 B1 PL236023 B1 PL 236023B1 PL 412154 A PL412154 A PL 412154A PL 41215415 A PL41215415 A PL 41215415A PL 236023 B1 PL236023 B1 PL 236023B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- imidazo
- dione
- quinazoline
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PIFKVUFRJYUEBI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,6-dihydroimidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione Chemical compound C=12C3=CC=CC=C3NC(=O)N2C(=O)NC=1C1=CC=CC=C1 PIFKVUFRJYUEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PUGWZEPFPNLWIC-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C(N2C(NC=3C=CC=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1)=O)=O)C Chemical compound OC(CN1C(N2C(NC=3C=CC=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1)=O)=O)C PUGWZEPFPNLWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CGDWVRMZDFVUMM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-1-phenyl-6H-imidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione Chemical compound OCCn1c(-c2ccccc2)c2c3ccccc3[nH]c(=O)n2c1=O CGDWVRMZDFVUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- -1 2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 3
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical group C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical class N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- WYQHLULFNFNASP-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC3=NC(=O)CN3C=C21 WYQHLULFNFNASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, które mogą być stosowane jako potencjalne związki wykazujące czynność biologiczną, związki wyjściowe w syntezie leków, lub substraty do syntezy innych związków organicznych z pierścieniem imidazochinazolinowym.
Sposoby otrzymywania monopodstawionych pochodnych 2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazoliny, w tym 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, w reakcjach z tlenkiem etylenu i tlenkiem propylenu w obecności katalizatorów kwasowych lub zasadowych nie zostały do tej pory ujawnione w publikacjach opisów patentowych. Znaleźć można jedynie informacje na temat syntezy pochodnych innych związków zawierających ugrupowanie imidazochinazolinwe, jak w publikacji opisu wynalazku nr WO2009138796A2 (oraz analogach: EP 2297159 B1, CN 102066379 A, RU 2010151143 A,
AU 2009247797 A1, CA 2723858 A1, US 2011152298 A1, KR 20110017873 A, JP 2011521910 A, MX 2010012540 A, NZ 589108 A). We wspomnianej publikacji otrzymano pochodne imidazo[2,1-b]chinazolin-2-onu podstawione atomami fluorowców, grupami alkilowymi, hydroksylowymi, nitrowymi, cyjanowymi, aminowymi czy alkoksylowymi. W kolejnej publikacji opisu wynalazku nr WO2009138788A1 (oraz analogach; RU 2010151142 A, AU 2009247789 A1, CA 2723857 A1, CN 102066341 A, EP 2297116 A1, JP 2011520858 A, KR 20110007247 A, MX 2010012541 A, NZ 589106 A, US 2011130413 A1) i nr WO 2009138789 A1 (oraz analogach: US 2011130405 A1, KR 20110006726 A, AU 2009247790 A1, CA 2724213 A1, CN 102076687 A, JP2011520859 A) ujawniono pochodne anagrelidu (6,7-dichloro1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-onu) podstawione grupami analogicznymi do imidazo[2,1-b] chinazolin-2-onu. Anagrelid znalazł szerokie zastosowanie w medycynie i farmacji ze względu na aktywność biologiczną tego związku. Wykorzystywany jest w leczeniu zakrzepicy, nadpłytkowości samoistnej, czy przewlekłej białaczki szpikowej. We wspomnianych publikacjach wśród opisanych związków nie ma jednak ani 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, ani też 1-fenylo-2-(2-hydroksypropyIo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu.
Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[1,5-e]-chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorze ciśnieniowym, przy stosunku molowym 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu do oksiranu równym 1:1, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym uzyskane produkty wytrąca się acetonem i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.
Korzystnie w pierwszym etapie, w przypadku tlenku etylenu reakcje prowadzi się w temperaturze 60 : 70°C przez co najmniej 70 godzin, zaś w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 70 : 90°C przez co najmniej 78 godzin.
Dalsze korzyści uzyskuje się, jeśli w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu, zaś w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym niż 10 mm Hg.
Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fe-nylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, zgodnie z wynalazkiem, polega na reakcji 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu z oksiranami takimi jak tlenek etylenu i tlenek propylenu, przy czym reakcję prowadzi się w reaktorze ciśnieniowym, przy stosunku molowym substratów równym 1: 1, w środowisku sulfotlenku dimetylu, który jest najlepszym aprotonowym rozpuszczalnikiem 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i w obecności trietyloaminy jako katalizatora. Po zakończeniu reakcji katalizator i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane produkty wytrąca się acetonem i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.
PL 236 023 B1
Zastosowanie reaktorków ciśnieniowych pozwala na prowadzenie reakcji w wysokiej temperaturze bez strat oksiranu, jak to ma miejsce w znanym sposobie opisanym w publikacji patentowej nr GB 1290729A. Użycie tlenku etylenu i tlenku propylenu jest bardziej korzystne niż stosowanie odpowiednich chlorohydryn. Reakcja z chlorohydrynami polega na podstawieniu atomu chloru przez atom azotu pierścienia heterocyklicznego, zaś w środowisku zasadowym, obok hydroksyalkilowych pochodnych związków azaheterocyklicznych, powstaje chlorek sodu lub potasu. Natomiast w sposobie według wynalazku 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c] chinazolino-3,5-dion ulega addycji do oksiranów, przy czym w reakcji tej nie powstają produkty uboczne, które wymagają usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej, co eliminuje uciążliwe oczyszczanie N-hydroksyalkilowych pochodnych 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu z powstających soli, w postaci chlorku sodu lub potasu.
Rozwiązanie według wynalazku jest bliżej wyjaśnione w przykładach wykonania i na rysunku, na którym na wzorach strukturalnych, wzory 1,4 i 5 przedstawiają 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazol[1,5-c]chinazolino-3,5-dion dla R = -H oraz 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion dla R = -CH3, wzór 2 przedstawia 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion, zaś wzór 3 - oksiran w postaci tlenku etylenu dla R = -H oraz tlenku propylenu dla R = -CH3. Liczby 1-22 przy symbolach atomów we wzorach 4 i 5 oznaczają numery atomów, które wykorzystano poniżej w przykładach wykonania w opisie widm 1H-NMR (protonowego rezonansu magnetycznego) i 13C-NMR (węglowego rezonansu magnetycznego) związków do potwierdzenia struktury tych związków.
P r z y k ł a d 1
W reaktorze ciśnieniowym o pojemności 100 cm3 umieszczano 2,77 g (10 mmol) 1 -fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, 20 cm3 sulfotlenku dimetylu, 0,1 g (1 mmol) trietyloaminy i 0,44 g (10 mmol) tlenku etylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano mieszadłem magnetycznym i ogrzewano do temperatury 70°C. Reakcję ukończono po 70 godzinach, gdy pobrana próbka mieszaniny reakcyjnej nie wykazywała ubytku masy na wadze analitycznej, a jej liczba epoksydowa wynosiła zero. DMSO oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem (p = 7 mm Hg, temperatura cieczy 65-110°C, temperatura par 68-72°C). Uzyskane produkty wytrącano acetonem, odsączano i oczyszczano przez krystalizację z alkoholu etylowego.
Otrzymano 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion o wzorze 1, gdzie R = -H, z wydajnością 65%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 320:321 °C; IR. (KBr), (widmo w podczerwieni wykonane w formie pastylki z bromkiem potasu), v = 3445 (s, N-H walencyjne 2952 (w -CH2-, asymetryczne walencyjne), 2882,5 (w, -CH2-, symetryczne walencyjne), 1745 (s, O=O, walencyjne), 1053 (m, C-O-H, walencyjne), 1660, 1612, 1509, 1445 (s, szkieletowe pierścienia fenylowego), 1156 (w, C-H płaskie deformacyjne), 752, 699 (s, deformacyjne niepłaskie), 1631, 1587,1485 (s, szkieletowe pierścienia chinazoliny), 845 (m, def ormacyjne.) [cm-1]; 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO (deuterowany sulfotlenek dimetylu)), δ = 3,40 (2 H, t, -N-CH2-, J2021 = 5,89 Hz), 3,47 (2H, t, -CH2-OH, J20,21 = 5,89 Hz), 4,81 (1 H, t,-OH, J = 5,42 Hz), 6,63 (1 H, d, Jio,ii = 7,75 Hz), 6,74 (1 H, t, J10,9 = 7,49 Hz), 6,97 (1, H, d, Jg,8= 7,75 Hz), 7,12 (1 H, t, J9,io = 7,49 Hz) 7,58 (2 H, m), 7,61 (3 H, m), 10,65 (1 H, s); 13C-NMR (d6-DMSO), δ = 147 (Cs),145,10 (C5), 134,12 (C7), 131,07 (C17), 130,29 (Ci6,ib), 129,88 (C15J9), 129,34 (C14), 128,21 (C13), 127,84 (C9), 122,37, (C10), 120,86 (C11), 118,17 (Ci), 115,03 (Ce), 112,68 (C12), 57,8 (C21), 43,10 (C20), [ppm]: AE (analiza elementarna), %Nobliczony= 13,07, %Noznaczony = 13,0, %Cobliczony = 67,29, %Coznaczony = 67,26, %Hobliczony = 4,71, %Hoznaczony = 4,69; UV (widmo w nadfiolecie), 262,335 (nm].
P r z y k ł a d 2
W reaktorze ciśnieniowym o pojemności 100 cm3 umieszczano 2,77 g (10 mmol) 1-fenylo-2H,6Himidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, 23 cm3 sulfotlenku dimetylu, 0,1 g (1 mmol) trietyloaminy i 0,58 g (10 mmol) tlenku propylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano mieszadłem magnetycznym i ogrzewano do temperatury 90°C. Reakcję ukończono po 78 godzinach, gdy pobrana próbka mieszaniny reakcyjnej nie wykazywała ubytku masy na wadze analitycznej, a jej liczba epoksydowa wynosiła zero. Dalej postępowano jak w przykładzie 1.
Otrzymano 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion o wzorze 1, gdzie R = -CH3, z wydajnością 60%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 282:284°C; IR. (KBr), v = 3445 (s, N-H walencyjne, 3030 (w, C-H, walencyjne w pierścieniu), 2952 (w -CH2- asymetryczne walencyjne), 2882,5 (w, -CH2-symetryczne walencyjne), 1745 (s, C=O, walencyjne), 1060 (m, C-O-H, walencyjne), 1660, 1612, 1509, 1445 (s, szkieletowe pierścienia fenylowego), 1156 (w, C-H płaskie deformacyjne), 752, 699 (s, deformacyjne niepłaskie), 1631,1587,1485 (s, szkieletowe pierścienia chinazoliny), 845 (m, def.) [cm-1]; 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO), δ = 0,88 (3H,d, CH3, J22,21 = 6,26
PL 236 023 B1 (Hz) 3,30 (1H, dd,-H-CH-, J20AB = 13,87 Hz, J20A21 = 7,64 Hz) 3,37 (1H,dd,-CH-N, J20,ab= 13,87 Hz, J20B,2i = 5,60 Hz), 3,73 (1 H, sept., CH-OH, J = 6,12 Hz), 4,82 (1 H, d, -OH, J = 4,86 Hz), 6,64 (1 H, d, J10.11 =8,05 Hz), 6,74 (1 H, t, J10,9 = 7,56 Hz), 6,97 (1 H, d, Jg,8 =8,05 Hz), 7,12 (1 H t, J910 =7,56 Hz) 7,55 (2 H, m), 7,65 (3 H, m),10,65 (1 H, s);13C-NMR (d6-DMSO), δ = 148,14 (C3) 144,83 (C5), 134,14 (C7) 131,80 (C17) 131,02 (C16, C< 129,83 (C15, C19) 129,26 (C14), 128,32 (C13), 127,83 (C9), 122,35 (C10), 120,87 (C11), 118,27 (C1), 115,02 (Ce), 112,68 (C12), 63,18 (C21), 47,99 (C20), 20,62 (C22), [ppm]: AE, %Nobliczony= 12,53, %Noznaczony = 12,48, %Cobliczony = 68,06, %Coznaczony = 67,71, %Hobliczony = 5,11 %Hoznaczony = 4,90; UV, 301 [nm].
Wynalazek znajduje zastosowanie jako potencjalne związki wykazujące czynność biologiczną, związki wyjściowe w syntezie leków, lub substraty do syntezy innych związków organicznych z pierścieniem imidazochinazolinowym.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetyło)-6H-imidazo[1,5-c]-chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, znamienny tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorze ciśnieniowym, przy stosunku molowym 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu do oksiranu równym 1:1, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym otrzymany związek wytrąca się acetonem i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku etylenu reakcje prowadzi się w temperaturze 60 + 70°C przez co najmniej 70 godzin,
- 3. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 70 + 90°C przez co najmniej 78 godzin.
- 4. Sposób według zastrz, 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym niż 10 mm Hg.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412154A PL236023B1 (pl) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu |
| PCT/PL2015/050037 WO2016175668A1 (en) | 2015-04-28 | 2015-09-07 | Preparation method for 1-phenyl-2,6-bis(2-hydroxyethyl)imidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione and 1-phenyl-2,6-bis(2-hydroxypropyl)imidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione |
| EP15781453.4A EP3288947A1 (en) | 2015-04-28 | 2015-09-07 | Preparation method for 1-phenyl-2,6-bis(2-hydroxyethyl)imidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione and 1-phenyl-2,6-bis(2-hydroxypropyl)imidazo[1,5-c]quinazoline-3,5-dione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412154A PL236023B1 (pl) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL412154A1 PL412154A1 (pl) | 2016-11-07 |
| PL236023B1 true PL236023B1 (pl) | 2020-11-30 |
Family
ID=54330001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL412154A PL236023B1 (pl) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3288947A1 (pl) |
| PL (1) | PL236023B1 (pl) |
| WO (1) | WO2016175668A1 (pl) |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161594A (en) | 1968-11-11 | 1979-07-17 | Ciba-Geigy Ag | Dialcohols |
| DE2104279A1 (en) | 1968-11-11 | 1971-08-05 | CIBA Geigy AG, Basel (Schweiz) | Diglycidyl derivs of heterocyclic cpds |
| AT300826B (de) | 1968-11-11 | 1972-08-10 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Diglycidylverbindungen |
| SU372815A3 (pl) | 1968-11-11 | 1973-03-01 | ||
| ES373376A1 (es) | 1968-11-11 | 1972-01-16 | Ciba Geigy | Procedimiento para la preparacion de nuevos esteres dibli- cidilicos. |
| GB1334462A (en) | 1968-11-11 | 1973-10-17 | Ciba Geigy Ag | Hydroxy derivatives of n-heterocyclic compounds and processes for their manufacture |
| CH559727A5 (pl) | 1970-01-30 | 1975-03-14 | Ciba Geigy Ag | |
| DE1954503C3 (de) | 1968-11-11 | 1974-09-19 | Ciba Geigy Ag | Diglycidylaether von N-heterocyclischen Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| CH523278A (de) | 1968-11-11 | 1972-05-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Diglycidyläthern von N-heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung |
| CH525894A (de) | 1968-11-11 | 1972-07-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Dialkoholen N-heterocyclischer Verbindungen |
| CH546242A (de) * | 1969-01-24 | 1974-02-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dialkoholen von zwei n-heterocyclische ringe enthaltenden verbindungen. |
| BE759863R (fr) | 1969-12-05 | 1971-06-04 | Ciba Geigy | Nouveaux derives diglycidyliques de composes n-heterocycliques,procede pour leur preparation et leur |
| ES386181A2 (es) | 1969-12-05 | 1974-01-01 | Ciba Geigy | Procedimiento para la preparacion de eteres diglicidilicos. |
| IT989564B (it) | 1970-01-30 | 1975-06-10 | Ciba Geigy | Derivati diglicidilici di composti n eterociclici e procedimento per la loro produzione ed applica zione |
| ES379472A2 (es) | 1970-01-30 | 1975-11-01 | Ciba Geigy | Procedimiento para la preparacion de nuevos eteres diglici-dilicos. |
| ZA71501B (en) | 1970-01-30 | 1971-10-27 | Ciba Geigy Ag | New diglycidyl derivatives of n-heterocyclic compounds,process for their manufacture and use |
| US4060525A (en) | 1970-01-30 | 1977-11-29 | Ciba-Geigy Ag | Five- or six-membered heterocyclic mono -and dialcohols |
| ES387744A2 (es) | 1970-01-30 | 1978-03-01 | Ciba Geigy | Procedimiento para la preparacion de nuevos eteres diglici- licos. |
| ZA703049B (en) | 1970-01-30 | 1971-01-27 | Ciba Ltd | Epoxide resin mixtures |
| CA962680A (en) | 1970-01-30 | 1975-02-11 | Hans Batzer | Five- or six-membered heterocyclic mono- and dialcohols |
| GB0808948D0 (en) | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808947D0 (en) | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808950D0 (en) | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
-
2015
- 2015-04-28 PL PL412154A patent/PL236023B1/pl unknown
- 2015-09-07 EP EP15781453.4A patent/EP3288947A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-07 WO PCT/PL2015/050037 patent/WO2016175668A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016175668A1 (en) | 2016-11-03 |
| EP3288947A1 (en) | 2018-03-07 |
| PL412154A1 (pl) | 2016-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6903785B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物を調製するためのプロセス | |
| ES2882118T3 (es) | Procedimiento de síntesis de ruxolitinib | |
| JP6985367B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| UA125595C2 (uk) | Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання | |
| EP3573988B1 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| EP3307717B1 (en) | A novel process for preparing enzalutamide | |
| PL236023B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-fenylo-2-(2-hydroksyetylo)-6H-imidazo[ 1,5-c]chinazolino-3,5-dionu i 1-fenylo-2-(2-hydroksypropylo)-6H- -imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu | |
| JP2025026621A (ja) | シス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法 | |
| JP7453365B2 (ja) | 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法 | |
| CN117362186B (zh) | 一种芳香族化合物硝化的方法、硝基苯类化合物及制备硝基苯胺类化合物的方法 | |
| TW201625632A (zh) | Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成 | |
| CN116082253B (zh) | 一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN118702632B (zh) | 一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法 | |
| CN120112512A (zh) | 制备(z)-3-(2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈的方法 | |
| JPWO2010079813A1 (ja) | イノシン誘導体の製造方法 | |
| KR102480897B1 (ko) | 디아민 유도체의 제조방법 | |
| CN111196782B (zh) | 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 | |
| JP2025018753A (ja) | ピラジン骨格含有化合物の製造方法および２－アミノピリジン骨格含有化合物の製造方法 | |
| KR101870918B1 (ko) | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 | |
| CN121318816A (zh) | 一种乌帕替尼碱基片段的合成方法 | |
| CN120025306A (zh) | 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备和纯化方法 | |
| JPWO2008007763A1 (ja) | イミダゾリジン−２，４−ジオン化合物の製法及び固体状４，５−ジヒドロキシ−２−イミダゾリジノン化合物の取得方法 | |
| JPS6316395B2 (pl) | ||
| JPS60204788A (ja) | ７−デアザプリン誘導体 |