PL218769B1 - Podstawione 3-cyjanochinoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych - Google Patents

Podstawione 3-cyjanochinoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych

Info

Publication number
PL218769B1
PL218769B1 PL346972A PL34697299A PL218769B1 PL 218769 B1 PL218769 B1 PL 218769B1 PL 346972 A PL346972 A PL 346972A PL 34697299 A PL34697299 A PL 34697299A PL 218769 B1 PL218769 B1 PL 218769B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
methoxy
carbon atoms
mixture
carbonitrile
Prior art date
Application number
PL346972A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346972A1 (en
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Philip Frost
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22585009&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL346972A1 publication Critical patent/PL346972A1/xx
Publication of PL218769B1 publication Critical patent/PL218769B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych 3-cyjanochinolin lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako inhibitorów białkowych kinaz tyrozynowych. Związki według wynalazku hamują działanie pewnych receptorowych białkowych kinaz tyrozynowych (PTK) aktywowanych przez czynniki wzrostowe, jak również innych kinaz białkowych, hamując tym samym nieprawidłowy wzrost pewnego typu komórek. A zatem, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia niektórych chorób, będących wynikiem rozregulowania PTK.
Związki według wynalazku są środkami przeciwnowotworowymi i są przydatne do leczenia nowotworów u ssaków.
Związki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu nowotworów i wielotorbielowatości nerek.
Białkowe kinazy tyrozynowe stanowią klasę enzymów, która katalizuje przenoszenie grupy fosforanowej z ATP do reszty tyrozynowej usytuowanej w substracie białkowym. Białkowe kinazy tyrozynowe wyraźnie odgrywają rolę w normalnym wzroście komórek. Wiele spośród białek receptora czynnika wzrostowego pełni funkcje kinaz tyrozynowych poprzez proces, w którym przekazują one sygnał. Koniecznym czynnikiem w normalnej regulacji wzrostu komórek są interakcje między czynnikami wzrostowymi i tymi receptorami. Jednakże, w pewnych warunkach, w wyniku mutacji lub nadekspresji, receptory te mogą ulec rozregulowaniu, czego skutkiem jest niekontrolowana proliferacja komórek, która może prowadzić do wzrostu guza, a ostatecznie do choroby znanej jako nowotwór [A.F. Wilks, Adv, Cancer Res., 60, 43 (1993) i J.T. Parsons, S.E. Parsons, Important Advances in Oncology, V.T. DeVita, wyd. J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Receptorowymi kinazami aktywowanymi przez czynniki wzrostowe i ich protoonkogenami, które zostały zidentyfikowane i które są celem związków według wynalazku, jest kinaza receptora naskórkowego czynnika wzrostu (kinaza EGF-R, produkt białkowy onkogenu erB) oraz produkt wytwarzany przez onkogen erB-2 (określany również jako neu lub HER2). Ponieważ fosforylacja jest koniecznym sygnałem dla występowania podziału komórek, a nadmierne wyrażane lub zmutowane kinazy wiążą się z nowotworami, inhibitor tego procesu, inhibitor białkowej kinazy tyrozynowej, będzie miał terapeutyczne znaczenie w leczeniu nowotworów i innych chorób, które charakteryzują się niekontrolowanym lub nieprawidłowym wzrostem komórek. Przykładowo nadekspresja onkogenu erbB-2 z kinazą receptorową jako produktem wiąże się z rakiem sutka i jajników u ludzi [D.J. Slamon, i in., Science, 244, 707 (1989) i Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulacja kinazy EGF-R jest związana z nowotworami naskórka [M. Reiss i in., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], nowotworami sutka [A. Macias i in., Anticancer Res. 7, 459 (1987)] oraz nowotworami obejmującymi inne główne narządy [W.J. Gullick, Brit. Bull., 47, 87 (1991)]. Z uwagi na ważną rolę, którą rozregulowane kinazy receptorowe odgrywają w patogenezie raka, wiele badań poświęcono ostatnio swoistym inhibitorom PTK jako potencjalnym terapeutycznym środkom przeciwnowotworowym [patrz niektóre ostatnie publikacje: T.R. Burke, Future Drugs, 17, 119 (1992) i C.J. Chang, R.L. Geahlen, J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Związki według wynalazku hamują aktywność kinazową EGF-R, a zatem są użyteczne do leczenia pewnych stanów chorobowych, takich jak nowotwór, które przynajmniej w części są wynikiem deregulacji tego receptora. Związki według wynalazku są przydatne do leczenia i zapobiegania niektórym stanom przednowotworowym, takim jak wzrost polipów okrężnicy, które przynajmniej częściowo są spowodowane deregulacją tego receptora.
Jak wiadomo, deregulacja receptorów EGF jest również czynnikiem we wzroście torbieli nabłonkowych w chorobie opisanej jako wielotorbielowatość nerek (J. Du, P. Wilson, Amer. J. Physiol., 269, (2 Pt 1), 487, (1995); J. Nauta i in., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); V.H. Gattone i in., Developmental Biology, 169(2), 504, (1995); P.D. Wilson i in., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131 (1993)]. W konsekwencji, związki według wynalazku, które hamują katalityczną funkcję receptorów EGF, są użyteczne do leczenia tej choroby.
Szlak aktywowanej mitogenem kinazy białkowej (MAPK) jest głównym szlakiem w kaskadzie przekazywania sygnałów komórkowych od czynników wzrostowych do jąder komórkowych. Szlak ten obejmuje kinazy na dwóch poziomach: kinazy kinaz MAP (MAPKK) oraz ich substratów kinaz MAP (MAPK). W rodzinie kinaz MAP występują dwie różne izoformy. (Omówienie, patrz Rony Seger i Edwin G. Krebs, FASEB, vol., 9, 726, czerwiec 1995). Związki według wynalazku mogą hamować działanie dwóch tych kinaz: MEK, kinazy kinazy MAP, oraz jej substratu ERK, kinazy MAP. MEK jest aktywowana przez fosforylację na dwóch resztach seryny przez górne kinazy, takie jak członkowie rodziny raf. Po aktywowaniu MEK katalizuje fosforylację na reszcie treoniny i reszcie tyrozyny ERK.
PL 218 769 B1
Następnie, aktywowana ERK fosforyluje i aktywuje czynniki transkrypcji w jądrze, takie jak fos i jun, lub inne cele na komórkach z sekwencjami PXT/SP. Stwierdzono, że ERK, p42 MAPK jest istotna dla proliferacji i różnicowania komórek. Dowiedziono, że nadekspresja i/lub nadaktywacja Mek lub ERK wiąże się z różnymi nowotworami u ludzi (na przykład Vimala S. Siva-raman, Hsienyu Wang, Gerard J. Nuovo i Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nr 7, kwiecień 1997). Wykazano, że zahamowanie MEK zapobiega aktywacji ERK i w następstwie aktywacji substratów ERK w komórkach, co powoduje zahamowanie stymulacji wzrostu komórek i odwrócenia fenotypu komórek stransformowanych przez ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges i Alan R. Saltiel, PNAS, vol. 92, 7686, sierpień 1995). Jak wykazano niżej, ponieważ związki według wynalazku mogą zahamować połączone działanie MEK i ERK, są zatem użyteczne do leczenia chorób, takich jak nowotwór, które charakteryzują się niekontrolowaną proliferacją komórek i które są przynajmniej częściowo zależne od szlaku MAPK.
Kinaza komórek nabłonka (ECK) jest receptorową białkową kinazą tyrozynową (RPTK) należącą do rodziny EPH (Hepatoma wytwarzający erytropoetynę). Aczkolwiek początkowo identyfikowano ECK jako swoistą kinazę tyrozynową pochodzenia nabłonkowego, stwierdzono później, że jest ona wyrażana na komórkach śródbłonka naczyń, komórkach mięśni gładkich i fibroblastach. ECK jest śródbłonową glikoproteiną typu I z domeną wiążącą ligand pozakomórkowy obejmującą region bogaty w cysteinę i trzy powtórzenia fibronektyny typu III. Domena wewnątrzkomórkowa ECK obejmuje katalityczną domenę kinazy tyrozynowej, która inicjuje kaskadę przekazywania sygnału odzwierciedlającą funkcję ECK. ECK wiąże się, a następnie aktywuje się przez swój przeciwreceptor, ligand dla kinazy związanej z Eph (LERK)-1, która jest bezpośrednią wczesną odpowiedzią produktu genowego, łatwą do wywołania w sposób nieograniczony pochodzeniem przez cytokiny prozapalne, takie jak IL-1 lub TNF. Wykazano, że rozpuszczalny LERK-1 pobudza angiogenezę, częściowo przez stymulowanie ECK w mysim modelu angiogenezy rogówkowej. W przeciwieństwie do normalnych odpowiedników, różnego pochodzenia komórki nowotworowe konstytutywnie wyrażają LERK-1, i ta ekspresja może być dalej regulowana dodatnio przez niedotlenienie i prozapalne cytokiny. Wiele spośród tych komórek nowotworowych również wyraża ECK w poziomach wyższych niż ich normalne odpowiedniki, tworząc tym samym okazję do autokrynnego pobudzania przez interakcję ECK:LERK-1. Ta zwiększona ekspresja zarówno ECK, jak i LERK-1, koreluje z transformacją czerniaków z nieinwazyjnej horyzontalnej fazy wzrostu w bardziej inwazyjne wertykalnie rosnące czerniaki przerzutowe. Uważa się, że interakcja ECK:LERK-1 pobudza wzrost nowotworu przez promowanie wzrostu guza i działanie angiogenne. A zatem, zahamowanie kaskady przekazywania sygnałów za pośrednictwem aktywności kinazy tyrozynowej ECK przez jej związanie i usieciowanie z LERK-1 może być terapeutycznie korzystne w leczeniu nowotworów, chorób zapalnych i zaburzeń hiperproliferacyjnych. Jak przedstawiono niżej, związki według wynalazku hamują aktywność kinazy tyrozynowej ECK, a zatem są przydatne w leczeniu wymienionych uprzednio zaburzeń.
Wzrost większości guzów litych jest zależny od angiogenezy obejmującej aktywację, proliferację i migrację komórek śródbłonka naczyń i następnie ich różnicowanie w naczynia włosowate. Unaczynienie guzów umożliwia im dostęp do substancji odżywczych i tlenu pochodzącego z krwi, jak również zapewnia właściwą perfuzję. Tak więc, zahamowanie angiogenezy jest ważną strategią terapeutyczną nie tylko w nowotworach, ale również w wielu chorobach przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamkowe związane z wiekiem, itd. Komórki nowotworowe wytwarzają wiele cząsteczek angiogennych. Jednym z takich czynników angiogennych jest czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń (VEGF). VEGF, homodimeryczny członek rodziny PDGF z wiązaniem disiarczkowym, jest mitogenem swoistym wobec komórek śródbłonka, i jak wiadomo, powoduje gruntowny wzrost przepuszczalności śródbłonka naczyń w zaatakowanych tkankach. VEGF jest również czynnikiem przeżycia zabezpieczającym komórki śródbłonka przed starzeniem. Prawie wszystkie jądrzaste tkanki w organizmie mają zdolność do wyrażania VEGF w odpowiedzi na różne bodźce obejmujące niedotlenienie, pozbawienie glukozy, produkty zaawansowanej glikozylacji, zapalne cytokiny, itd. W pobudzającym wzrost angiogennym działaniu VEGF głównie bierze udział jego receptor zawierający domenę z sygnalizującą wstawką kinazy receptorowej (KDR). Wyrażanie KDR jest niskie w większości komórek śródbłonka, jednakże aktywacja środkami angiogennymi powoduje znaczną regulację dodatnią KDR na komórkach śródbłonka. Większość angiogenizowanych naczyń krwionośnych wyraża wysokie poziomy KDR. KDR jest receptorową białkową kinazą tyrozynową z pozakomórkową domeną wiążącą VEGF obejmującą 7 domen podobnych do immunoglobuliny i domenę cytoplazmatyczną zawierającą domenę katalitycznej kinazy tyrozynowej
PL 218 769 B1 rozszczepioną przez region ze wstawką kinazy. Wiązanie z VEGF powoduje dimeryzację KDR, co pociąga za sobą autofosforylację i inicjuje kaskadę przekazywania sygnałów. Aktywność kinazy tyrozynowej KDR jest istotna dla pośredniczenia w jej funkcjonalnym działaniu jako receptora dla VEGF. Uważa się, że zahamowanie działania, w którym pośredniczy KDR przez zahamowanie aktywności katalitycznej KDR jest ważną strategią terapeutyczną w leczeniu stanów chorobowych związanych z angiogenezą, obejmujących nowotwór. Jak przedstawiono niżej, związki według wynalazku hamują aktywność kinazy tyrozynowej KDR, a zatem są użyteczne w leczeniu wymienionych wyżej stanów chorobowych.
Oprócz powyższych zastosowań, niektóre związki według wynalazku są również przydatne do wytwarzania innych związków według wynalazku.
Związkami według wynalazku są pewne podstawione 3-cyjanochinoliny. W niniejszym opisie patentowym chinolinowy układ pierścieniowy będzie numerowany jak wskazano na zamieszczonym niżej wzorze; wskazano również numerację chinazolinowego układu pierścieniowego:
W literaturze nie opisano żadnych 3-cyjanochinolin o aktywności biologicznej inhibitorów białkowych kinaz tyrozynowych. Jak opisano [R.J. Ife i in., J. Med. Chem. 35(18), 3413 (1992)] 3-cyjanochinoliny z podstawnikiem 4-(2-metyloanilinowym) w wysokich stężeniach mają aktywność hamującą żołądkową (H+/K+)-ATPazę.
Opisano chinoliny, które w przeciwieństwie do związków według wynalazku, nie zawierają grupy 3-cyjanowej jako podstawnika, są niepodstawione w pozycji 4, ale są inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych (A. Gazit i in., J. Med. Chem. 39(11), 2170 (1996)). Jako inhibitory receptorowej kinazy czynnika wzrostowego pochodzącego od płytek opisano serię chinolin zawierających podstawnik 3-pirydylowy, ale nie zawierających podstawnika w pozycji 4 [R.E. Dolle i in., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) i M.P. Maguire i in., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. W zgłoszeniach patentowych WO 96/09294 i WO-9813350 opisano inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych, którymi są 4-anilinochinoliny z wieloma różnymi podstawnikami w pozycjach 5-8, które jednakże w pozycji 3 muszą również zawierać atom wodoru lub atom fluoru. W patencie USA 5,480,883 opisano pochodne chinoliny, które są inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych, ale pochodne te nie zawierają wyjątkowej kombinacji podstawników obejmujących grupę 3-cyjanową, która jest obecna w związkach według wynalazku. W zgłoszeniach patentowych WO-9802434 i WO-9802438 jako inhibitory kinazy tyrozynowej opisano pochodne chinoliny, jednakże pochodne te nie zawierają ważnego podstawnika 3-cyjanowego.
Oprócz chinolin jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych znane są również pewne pochodne chinazoliny, które w pewnym stopniu są podobne do związków według wynalazku. W zgłoszeniu patentowym EP-520722 ujawniono 4-anilinochinazoliny, które w pozycjach 5 do 8 zawierają proste podstawniki, takie jak chlor, trifIuorometyl lub grupa nitrowa. W zgłoszeniu EP-566226 opisano podobne związki, ale ze znacznie większą ilością podstawników nie tylko w pozycjach 5 do 8. W zgłoszeniu WO-9609294 opisano związki z podobnymi podstawnikami w pozycjach 5 do 8 oraz z podstawnikiem przyłączonym w pozycji 4 obejmującym policykliczne układy pierścieniowe. Kilka prostych podstawionych chinazolin opisano również w zgłoszeniach WO-9524190, WO-952613 i WO-951758. W zgłoszeniach EP-602851 i WO-9523141 ujawniono podobne pochodne chinazoliny, które jako grupę arylową przyłączoną w pozycji 4 mogą zawierać różne struktury pierścieni heterocyklicznych. W zgłoszeniu EP-635498 opisano pewne pochodne chinazoliny, które jako podstawniki w pozycji 6 zawierają grupy alkenoiloaminowe i alkinoiloaminowe oraz atom chlorowca w pozycji 7. W zgłoszeniu WO-9519774 opisano związki, w których jeden lub więcej spośród atomów węgla w pozycjach 5-8 można zastąpić heteroatomami, w wyniku czego powstają różne układy bicykliczne, przy czym pierścień po lewej stronie jest 5- i 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym, do którego ponadto mogą być przyłączone różne podstawniki. W zgłoszeniu EP-682027-A1 jako inhibitory PTK opisano pewne pirolopirymidyny. W zgłoszeniu WO-9519970 ujawniono związki, w których w podstawowej strukturze chinazoliny aromatyczny pierścień po lewej stronie można zastąpić wieloma różnymi pierścieniami
PL 218 769 B1 heterocyklicznymi, tak że wytworzone inhibitory są tricykliczne. W zgłoszeniu EP-635507 opisano chinazoliny, w których dodatkowy 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny z ewentualnym podstawnikiem jest skondensowany w pozycjach 5 i 6.
Oprócz wymienionych zgłoszeń patentowych w wielu publikacjach opisano 4-anilinochinazoliny: D.W. Fly i in., Science, 265, 1093 (1994), G.W. Rewcastle i in., J. Med. Chem. 35, 3482 (1995) i A. J. Bridges i in., J. Med. Chem., 39, 267 (1996). Brak jest publikacji opisujących 3-cyjanochinoliny jako inhibitory PTK.
Przedmiotem wynalazku są pochodne związku o wzorze I
w którym
X oznacza pierścień 2,4-difluorowco-5-alkoksy fenylowy
Z oznacza -NH-,
G1 oznacza grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla
G2 oznacza ugrupowanie o wzorze -alkoksy-Het, w którym Het oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperydynę i piperazynę i jest ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu lub azocie grupą R6, ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu grupą hydroksylową, N(R6)2 lub -OR6, ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu jednowartościowymi rodnikami -(C(R6)2)sOR6 lub -(C(R6)2)sN(R6)2, lub ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu dwuwartościowymi podstawnikami -O- lub -(O(R6)2)sO-, gdzie R6 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, cykloalkil o 1-6 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, karboksyalkil o 2-7 atomach węgla, fenyl lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej fluorowcami, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową o 1-3 atomach węgla, grupę dialkiloaminową o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę azydową, chlorowcometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, hydroksyl, karboksyl, karboalkoksyl o 2-7 atomach węgla, fenoksyl, fenyl, tiofenoksyl, benzoil, benzyl, grupę fenyloaminową, grupę benzyloaminową, grupę alkanoiloaminową o 1-6 atomach węgla lub alkil o 1-6 atomach węgla, s = 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pod warunkiem, że gdy R6 oznacza alkenyl o 2-6 atomach węgla lub alkinyl o 2-6 atomach węgla, reszta alkenylowa lub alkinylowa jest związana z atomem azotu lub tlenu poprzez nasycony atom węgla.
Korzystnie w związku o wzorze I
X oznacza pierścień 2,4-dichloro-5-metoksy fenylowy a G1 oznacza grupę detoksy;
G2 oznacza ugrupowanie -propoksy-Het;
X oznacza 2,4-dichloro-5-metoksy fenyl, G1 oznacza grupę metoksy a G2 oznacza ugrupowanie
-propoksy-Het.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole pochodzące od takich organicznych i nieorganicznych kwasów, jak: kwas octowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas glukonowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, i podobne znane dopuszczalne kwasy.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, w takich przypadkach, związki według wynalazku obejmują pojedyncze diastereomery, racematy i ich pojedyncze enancjomery R i S. Niektóre ze związków według wynalazku mogą zawierać jedno lub
PL 218 769 B1 więcej podwójnych wiązań, w takich przypadkach, związki według wynalazku zawierają każdą z możliwych konfiguracji izomerów, jak również mieszaniny tych izomerów.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego dalej który obejmuje (a) reakcję związku o wzorze
w którym R1, G1, G2, R2, Z, n i X mają wyżej podane znaczenia z czynnikiem odwadniającym w celu przekształcenia grupy aminokarbonylowej w grupę cyjanową, lub (b) reakcję związku o wzorze
A1-NH-A2 lub jego soli ze związkiem o wzorze
Q-A3, w którym Q oznacza grupę opuszczającą a A1, A2 i A3 mają takie znaczenia, że A1-NA2-A3 stanowią związek zgodny ze wzorem 1 lub (c) reakcję związku o wzorze
A4-OH lub jego soli ze związkiem o wzorze
Q-A5 w którym Q ma wyżej podane znaczenie oraz A4 i A5 mają takie znaczenia, że A4-O-A5 stanowi związek dostosowany do wzoru 1 lub (d) dodanie kwasu do związku o wzorze 1, w celu wytworzenia soli addycyjnej z kwasem.
Wytwarzanie związków i związków przejściowych objętych wzorem 5 opisano w Schemacie 1, poniżej, w którym Z i n mają wyżej podane znaczenia i X' oznacza cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy, przy czym pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy mogą być ewentualnie mono-, di- lub tri-podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-6 atomach węgla, chlorowcometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, alkilotio o 1-6 atomach węgla, hydroksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę nitro, karboksyl, karboalkil o 2-7 atomach węgla, fenoksyl, fenyl, tiofenoksyl, benzyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową o 1-6 atomach węgla, grupę dialkiloaminową o 2 do 12 atomach węgla, grupę fenyloaminową, grupę benzyloaminową, grupę alkanoiloaminową o 1-6 atomach węgla, grupę alkenoiloaminową o 3-8 atomach węgla, grupę alkinoiloaminową o 3-8 atomach węgla, karboksyalkil o 2-7 atomach węgla, grupę aminometylową, N-alkiloaminometyl o 2-7 atomach węgla, N,N-dialkiloaminometyl o 3-7 atomach węgla, grupę merkapto i grupę benzoiloaminową;
R1', R2', R3' i R4', każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, alkenyloksyl o 2-6 atomach węgla, alkinyloksyl o 2-6 atomach węgla, chlorowcometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, alkilosulfinyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonyl o 1-6 atomach węgla, grupę alkilosulfonamidową o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, karboksyl, karboalkil o 2-7 atomach węgla, fenoksyl, fenyl, tiofenoksyl, benzyl, grupę alkoksyaminową o 1-4 atomach węgla, grupę dialkiloaminową o 2 do 12 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-14 atomach węgla, grupę fenyloaminową, grupę benzyloaminową, N-alkiloPL 218 769 B1 karbamoil o 1-6 atomach węgla, N,N-dialkilokarbamoil o 2-12 atomach węgla. Zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na Schemacie 1, ester kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2, hydrolizuje się zasadą, dla wytworzenia kwasu karboksylowego o wzorze 3. Grupę kwasu karboksylowego o wzorze 3 przekształca się w acyloimidazol przez ogrzewanie z karbonylodiimidazolem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), a następnie przez dodanie amoniaku wytwarza amid 4. Po odwodnieniu amidowej grupy funkcyjnej czynnikiem odwadniającym, takim jak bezwodnik trifluorooctowy w pirydynie, pentatlenek fosforu w obojętnym rozpuszczalniku lub podobnym, daje 3-cyjano-chinoliny, 5. W tych przypadkach, gdy dowolny ze związków przejściowych posiada asymetryczny atom węgla, można je stosować jako racematy lub pojedyncze enancjomery R lub S, w którym to przypadku związki końcowe będą odpowiednio, w postaci racematu lub w postaciach optycznie aktywnych R i S. Estry kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2, kwasy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 3 i amidy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 4 potrzebne do wytwarzania związków końcowych, są już znane w technice lub można je wytworzyć znanymi sposobami, opisanymi w:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem. 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesary; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805, (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. Willian; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med Chem. 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E. Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984) Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.: Bruni, G. Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); zgłoszenie patentowe WO 8908105, patent USA nr 4343804, patent USA nr 3470186.
SCHEMAT 1
Wytwarzania związków objętych wzorem 12 przedstawiono na Schemacie 2, na którym X, Z, n, R1, G2, G1 i R4 mają wyżej podane znaczenia. Podstawioną anilinę o wzorze 6 ogrzewa się z lub bez rozpuszczalnika z reagentem 7 w celu otrzymania związku przejściowego 8 w postaci mieszanki izomerów. W wyniku termolizy związku 8 w wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak eter difenylowy o temperaturze 200-350°C otrzymuje się 3-cyjano-chinolony o wzorze 9. Te związki przejściowe mogą również występować w tautomerycznej postaci 4-hydroksy-chinoliny. W tych przypadkach, gdy R4 oznacza atom wodoru, związki przejściowe o wzorze 9 mogą być wytworzone jako mieszanina dwóch regioizomerów. Izomery te można rozdzielić sposobami dobrze znanymi w technice włączając,
PL 218 769 B1 ale nie ograniczając do, frakcyjnej krystalizacji lub metod chromatograficznych. Następnie, rozdzielone izomery być osobno przekształcone w związki końcowe. Alternatywnie, izomery mogą być rozdzielane w późniejszym etapie syntezy. W wyniku ogrzewania związków 9 z lub bez rozpuszczalników z czynnikiem chlorującym, takim jak tlenochlorek fosforu lub pentachlorek fosforu, otrzymuje się 4-chloro-3-cyjano-chinoliny o wzorze 10. W wyniku kondensacji związku o wzorze 10 z aminą nukleofilową, aniliną, merkaptanem, tiofenolem, fenolem lub reagentem alkoholowym o wzorze 11, otrzymuje się 3-cyjano-chinolinowe związki przejściowe o wzorze 12. Kondensację tą można przyspieszyć przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub przez zastosowanie katalizatorów zasadowych, takich jak trialkiloaminy, wodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku, alkoksylany sodu lub potasu w rozpuszczalnikach alkoholowych, i tym podobne. W tych przypadkach, gdy podstawniki mogą zawierać asymetryczny atom węgla, związki przejściowe mogą być użyte jako racemat lub pojedyncze enancjomery R lub S, i wtedy związki końcowe wystąpią w postaciach racemicznej lub w postaci optycznie aktywnych form R i S. W przypadkach, gdy podstawniki mogą zawierać więcej niż jeden asymetryczny atom węgla, mogą wystąpić diastereomery, które mogą być oddzielone metodami dobrze znanymi w technice, włączając, ale nie ograniczając, krystalizację frakcyjną i metody chromatograficzne. W tych przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają pierwszo- lub drugo-rzędowe grupy aminowe, może wystąpić konieczność zablokowania najpierw grup aminowych przed reakcją z reagentem 7. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC) i grupa benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 12 przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy, podczas gdy ostatnia grupa ochronna może być usunięta przez katalityczne uwodornianie. W tych przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają grupy hydroksylowe, może wystąpić konieczność zablokowania grup hydroksylowych przed reakcją z reagentem 7. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, nie wyłącznie, grupy takie jak grupa t-butylodimetylosililowa, grupa tetrahydropiranylowa i benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne mogą być usunięte z produktu końcowego o wzorze 12 przez traktowanie kwasem takim jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, podczas gdy ostatnia grupa ochronna może być usunięta przez katalityczne uwodornianie.
SCHEMAT 2
Związek przejściowy 15 (identyczny ze związkiem przejściowym 9 ze Schematu 2) można wytworzyć sposobem przedstawionym na Schemacie 3. Po ogrzewaniu podstawionej aniliny o wzorze 13 z acetalem dimetylowym dimetyloformamidu z lub bez rozpuszczalnika, otrzymuje się związki przejPL 218 769 B1 ściowe o wzorze 14. W wyniku reakcji związku 14 z anionem litowym acetonitrylu przy użyciu zasady, takiej jak n-butylolit lub innej, w obojętnym rozpuszczalniku, otrzymuje się 3-cyjano-chinolony, 15, lub ich 3-cyjano-4-hydroksy-chinolinowe tautomery, które można następnie przekształcić w związki końcowe. W tych przypadkach, gdzie ugrupowania R1, G2, G1 i R4 zawierają pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe, może wystąpić konieczność ochronienia grup aminowych. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC) i grupa benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 15 przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy, podczas gdy ostatnia grupa może być usunięta przez uwodornianie katalityczne. W tych przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają grupy hydroksylowe, może wystąpić konieczność najpierw ochronienia grup hydroksylowych. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak grupa t-butylodimetylosililowa, grupa tetrahydropiranylowa i benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne mogą być usunięte z produktu końcowego o wzorze 15 przez traktowanie kwasem takim jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, podczas gdy ostatnia grupa ochronna może być usunięta przez katalityczne uwodornianie.
SCHEMAT 3
Wytwarzanie związków objętych wzorem 24 przedstawiono na Schemacie 4, na którym R1, G2, R4, Z, n i X mają wyżej podane znaczenia. oznacza alkil o 1-6 atomach węgla (korzystnie izobutyl). R2' oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej:
PL 218 769 B1 w której R6, R3, R5, J, s, r, u i v mają wyżej podane znaczenia. Według reakcji ze Schematu 4, 4-chloro-3-cyjano-6-nitrochinolinę, 16, można poddać reakcji z aminą lub aniliną 17 przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, butanol lub metoksyetanol, otrzymując związki o wzorze 20, w którym Z oznacza -NH-. Reakcję związku 16 z merkaptanem lub tiofenolem 18 w obojętnym rozpuszczalniku można dopełnić stosując zasadę, taką jak wodorek sodu, z otrzymaniem związków o wzorze 20, w którym Z oznacza S. Reakcję związku 16 z alkoholem lub fenolem o wzorze 19 w obojętnym rozpuszczalniku można dopełnić stosując zasadę, taką jak wodorek sodu, z otrzymaniem związków o wzorze 20, w którym Z oznacza -O-. Związki o wzorze 20 można poddać redukcji do 6-amino-3-cyjano-chinoliny, 21, przy użyciu czynnika redukującego, takiego jak wodorosiarczek sodu w układzie dwufazowym, zawierającym tetrahydrofuran i wodę w obecności niewielkiej ilości katalizatora przenoszenia fazowego, lub stosując żelazo we wrzących rozpuszczalnikach protonowych zawierających kwas octowy lub chlorek amonu. W wyniku acylowania związku o wzorze 21 chlorkiem kwasowym o wzorze 22 albo mieszanym bezwodnikiem o wzorze 23 (który wytworzono z odpowiedniego kwasu karboksylowego) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, trietyloamina, diizopropyIoetylamina lub N-metylo-morfoliny, otrzymuje się związki o wzorze 24. W tych przypadkach, gdy związki 22 lub 23 zawierają asymetryczny atom węgla, mogą być zastosowane jako racemat lub postaci pojedynczych enancjomerów R lub S, w którym to przypadku związki końcowe wystąpią w formie racematu lub optycznie odpowiednio aktywnych form R i S. W tych przypadkach, gdy R2' zawiera pierwszorzędowe i drugorzędowe grupy aminowe, najpierw może być konieczna ochrona grup aminowych przed wytworzeniem bezwodnika lub chlorku kwasowego. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC) i grupa benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 24 przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy, podczas gdy ostatnia grupa może być usunięta przez katalityczne uwodornienie. W tych przypadkach, gdy R2' zawiera grupy hydroksylowe, może wystąpić konieczność ochrony najpierw grup hydroksylowych przed wytworzeniem bezwodnika lub chlorku kwasowego. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak grupa t-butylodimetylosililowa, grupa tetrahydropiranylowa lub benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne mogą być usunięte z produktów końcowych o wzorze 24 przez traktowanie kwasem takim jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, podczas gdy ostatnia grupa ochronna może być usunięta przez katalityczne uwodornienie. W tych przypadkach, związki przejściowe 17, 18 i 19, w których X oznacza pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe lub grupy hydroksylowe, może być konieczne ochronienie tych grup przez reakcję ze związkiem 16. Można zastosować te same grupy ochronne aminy i alkoholu wymienione wyżej i można jej usunąć z produktów o wzorze 24, jak to opisano poprzednio.
SCHEMAT 4
PL 218 769 B1
Postępując sposobami podobnymi do opisanych na Schemacie 4, związki przejściowe o wzorach 25 może przeprowadzić do związków według wynalazku, 26.
Dla wytworzenia związków końcowych, potrzebne są pewne aminy. Niektóre reprezentatywne aminy wymieniono w Wykazie A, na którym R6, p i r mają wyżej podane znaczenia. Aminy te są dostępne w handlu i są znane z literatury chemicznej lub mogą być wytworzone prostymi metodami, dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki. W niektórych przypadkach, aminy te mogą mieć asymetryczne atomy węgla, mogą być stosowane jako racematy lub mogą być rozdzielone i stosowane jako pojedyncze enancjomery R lub S, i w takim przypadku związki według wynalazku będą w postaci racematów lub w postaci form optycznie aktywnych. W opisie i na poniższych schematach, aminy te lub inne podobne aminy, są przedstawione ogólnym wzorem (R')2NH, przy czym wzór ten może określać pierwszorzędową lub drugorzędową aminę.
Wykaz A
PL 218 769 B1
Dla wytworzenia związków końcowych potrzebne są pewne alkohole. Niektóre reprezentatywne alkohole pokazano poniżej na wykazie B, na którym R6, p i r mają wyżej podane znaczenia. Alkohole te są dostępne w handlu i znane są z literatury chemicznej lub można je wytworzyć za pomocą prostych metod znanych w tej dziedzinie. W niektórych przypadkach, alkohole te mogą mieć asymetryczne atomy węgla i mogą być stosowane jako racematy lub mogą być rozdzielone i stosowane jako pojedyncze enancjomery R lub S, i w takim przypadku związki końcowe będą w postaci racematów lub form optycznie aktywnych. W opisie i na poniższych schematach, alkohole te lub inne podobne alkohole, są przedstawione ogólnym wzorem
R'OH Wykaz B
Dla wytworzenia niektórych związków końcowych potrzebne są pewne mieszane bezwodniki o wzorach 31, 34 i 38, które można wytworzyć jak przedstawiono w poniższych Schematach 5-6, w których R6, R10, X, Z, n i 2 mają wyżej podane znaczenia. J' oznacza atom chlorowca, bromu lub jodu albo oznacza grupę tosylanową (p-toluenosulfonianową) lub mesylanową (metanosulfonianową). Reakcję związku o wzorze 27 z aminą z wykazu A prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, lub stosując węglan potasu lub cezu w acetonie. Temperatura i czas ogrzewania będą zależeć od reaktywności związku 27, dłuższe czasy reakcji i wyższe temperatury mogą być konieczne, gdy s wynosi więcej niż 1. W wyniku działania na związek 28 reagentem alkilolitowym, a następnie przerwania reakcji w atmosferze suchego ditlenku węgla, otrzymuje się kwasy karboksylowe o wzorze 29. Kwasy te można przeprowadzić w mieszane bezwodniki o wzorze 31, przy użyciu takiego reagenta, jak chloromrówczan izobutylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Bezwodniki te można zastosować do wytworzenia związków końcowych, jak to przedstawiono na schemacie 4. Reakcję związku o wzorze 27 z listy B prowadzi się stosując wodorek sodu lub inną nienukleofilową zasadę taką jak węglan potasu lub cezu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, aceton lub N,N-dimetyloformamid. W niektórych przypadkach, alkohol z Wykazu B może być również rozpuszczalnikiem w reakcji. W wyniku działania na związek 32 reagentem alkilolitowym, a następnie przerwania reakcji w atmosferze suchego ditlenku węgla otrzymuje się kwasy karboksylowe o wzorze 33. Kwasy te można przeprowadzić w mieszane bezwodniki o wzorze 34, stosując reagent taki jak chloromrówczan izobutylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Bezwodniki te mogą być stosowane do wytwarzania związków końcowych jak opisano na Schemacie 4.
PL 218 769 B1
SCHEMAT 5
RO—(C(R6)2)s — H 32
O
RioO“x 30 Cl co2h -THF,
N-metylomorfolina
RO—(C(R6)2)s
Jak przedstawiono na Schemacie 6, na którym R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n i s mają wyżej podane znaczenia, alkohole o wzorze 35 można chronić t-butylo-dimetylosililową grupą ochronną przez reakcję z odpowiednim chlorkiem sililu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Otrzymane ochronione alkohole 36, przeprowadza się w acetylenowe reagenty Grignard'a, które z kolei utrzymuje się w atmosferze suchego ditlenku węgla, otrzymując kwasy karboksylowe 37. Jak opisano uprzednio, kwasy te przeprowadza się w mieszane bezwodniki 38, które po reakcji z 6-amino-3-cyjachinoliną 39, otrzymując związek 40. W końcowym etapie sekwencji, sililową grupę ochronną usuwa się przez traktowanie kwasem w mieszaninie protonowego rozpuszczalnika i otrzymuje się związki o wzorze 41.
PL 218 769 B1
SCHEMAT 6
Związki końcowe również wytwarza się jak to przedstawiono na Schemacie 7, na którym R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n i s mają wyżej podane znaczenia. J' oznacza atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub jod lub grupę tosylanową lub mesylanową. Po potraktowaniu związku 42 reagentem alkilolitowym w niskiej temperaturze, a następnie przerwanie reakcji w atmosferze suchego ditlenku węgla, otrzymuje się kwasy karboksylowe o wzorze 43. Kwasy te mogą być przeprowadzone w mieszane bezwodniki o wzorze 44, przy zastosowaniu reagenta takiego jak chloromrówczan izobutylu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Bezwodniki te mogą być następnie stosowane do wytwarzania związków końcowych przez reakcję z 6-amino-3-cyjanochinolinami o wzorze 45, jak to przedstawiono na Schematach. Reakcję związku o wzorze 46 z alkoholem z Wykazu B prowadzi się przy zastosowaniu wodorku sodu lub innej nienukleofilowej zasady w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, otrzymując związki według wynalazku przedstawione wzorem 47. W niektórych przypadkach, alkohol z Wykazu B może być rozpuszczalnikiem reakcji. W wyniku reakcji związku o wzorze 46 z aminą z Wykazu A otrzymuje się związki przedstawione wzorem 48 wytworzone przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, lub przy użyciu węglanu potasu lub cezu w acetonie. Temperatura i czas ogrzewania będą zależeć od reaktywności związku o wzorze 46; dłuższy czas reakcji i wyższe temperatury mogą być konieczne, gdy s jest większe niż 1.
PL 218 769 B1
SCHEMAT 7
Stosując sposoby podobne do tych opisanych wyżej, związek 45b może być przeprowadzony w związek 47b lub 48b.
Inne chlorki kwasów karboksylowych i bezwodników potrzebne do wytworzenia niektórych związków końcowych wytwarza się jak to przedstawiono na Schemacie 8, na którym R6, R3, R10, X, Z,
J', n i s mają wyżej podane znaczenia. Q' oznacza alkil o 1-6 atomach węgla. Estry o wzorach 49, 53 lub 57 mogą być hydrolizowane zasadą taką jak wodorotlenek baru, po czym otrzymuje się odpowied16
PL 218 769 B1 nie kwasy karboksylowe 50, 54 lub 58. Kwasy te mogą być przeprowadzone w odpowiednie chlorki kwasów karboksylowych 51 lub 56 przy użyciu chlorku oksalilu i katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu w obojętnym rozpuszczalniku lub w odpowiednio mieszane bezwodniki 55 lub 59, przy użyciu chloromrówczanu izobutylu i zasady organicznej, takiej jak N-metylomorfolina. Grupa opuszczająca w związkach o wzorze 52 może być zastąpiona aminami z Wykazu A lub alkoholami z Wykazu B, przy użyciu sposobów opisanych uprzednio, z wytworzeniem związków przejściowych, odpowiednio 57 i 53, odpowiednio. Te chlorki kwasów karboksylowych 51 i 56 i te bezwodniki 55 i 59 mogą, być zastosowane do wytwarzania związków końcowych zgodnie ze sposobami przedstawionymi na Schematach.
SCHEMAT 8
Ba(OH)2
K etanol H2° J J 1 c feBls R3
J—( c feR)' R3 (COCIH
CH2Cl^ DMF (cat)
J—(C(eB)s r3
ROH
R3 C QQ
K
K2CO3, aceton R θ-* c «Sls R3
J^(C(gĘ)s R3
NaH. THF
THF
P“X
R3 C c i N-metylomorfolina
Ba(OH)2
H
R ' e-< c fe^)· r3 etanol. K2° or (COCIk CH2C12, DMF (fcat)
R θ~( c (eR)s R3
R ' ©-( C feĘ)' R3
C C^Q r3 c ąa (R')2NH
H
K ( F)2'N—( c (rR)· r3
JJ ( C feBls R3 R7°—X r3 c qh
Ba(OH)2
THF, etanol, h2O ( F^'N—( C (θ^)8 R3
N-metylomorfolma ( F^N—( C feBJś R3
PL 218 769 B1
Sposobami identycznymi jak przedstawione na Schemacie 8, możliwe jest wytworzenie analogicznych chlorków i bezwodników kwasu karboksylowego, wymienionych w Wykazie C, na którym R6, R3, p i s mają wyżej podane znaczenia. G jest rodnikiem:
a A jest rodnikiem:
— N(R')2 > —OR' lub — w którym -N(R')2 przechodzi od amin z Wykazu A, -OR' pochodzi od alkoholi z Wykazu B i J' oznacza grupę opuszczającą, jak to opisano uprzednio. Stosując chlorki i bezwodniki kwasu karboksylowego i postępując zgodnie ze sposobami przedstawionymi na Schematach i stosując się do szczegółów opisanych w poniższych Przykładach, można utworzyć wiele związków.
Związki przedstawione wzorami 62-63 mogą być wytworzone jak to przedstawiono na Schemacie 9, na którym R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, J', n i s mają wyżej podane znaczenia. W wyniku reakcji chlorków kwasu karboksylowego 60 i 6-amino-3-cyjanochinolin 61, przy użyciu zasady organicznej w obojętnym rozpuszczalniku otrzymuje się związki o wzorze 62. Reakcję związku 62 z alkoholem z Wykazu B prowadzi się przy użyciu wodorku sodu lub innej nienukleofilowej zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, aceton lub N,N-dimetyloformamid, w celu otrzymania związków według wynalazku o wzorze 63.
W niektórych przypadkach, alkohol z Wykazu B może być również rozpuszczalnikiem w reakcji.
W wyniku reakcji związku 62 z aminą z Wykazu A, którą prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym
PL 218 769 B1 rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, otrzymuje się związki o wzorze 64. Temperatura i czas ogrzewania zależy od reaktywności związku 62, wymagane są dłuższy czas reakcji i wyższe temperatury, gdy s jest większe niż 1. Ponadto, postępując w ten sposób, chlorki kwasu karboksylowego i mieszane bezwodniki wymienione na Wykazie C mogą być użyte do wytworzenia innych analogicznych związków.
SCHEMAT 9
Stosując sposoby opisane wyżej, związek 61b może być przeprowadzony w związki 63b i 64b za pomocą związku przejściowego 62b.
PL 218 769 B1
Reakcję związków 62 lub 62b z heterocyklem zawierającym azot Het, który również zawiera nienasycone wiązanie węgiel-azot przeprowadza się przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w obojętnym rozpuszczalniku i otrzymuje się związki, odpowiednio, o wzorze 64c i 64d, w których związek ma ładunek pozytywny.
Reakcję związku 62 lub 62b z heterocyklem zawierającym azot, HET, który zawiera również nienasycone wiązanie węgiel-azot, prowadzi się przez ogrzewanie do wrzenia w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem odpowiednio związków 64c i 64d, które mają ładunek dodatni. Przeciwanion J' - można zastąpić innym farmaceutycznie dopuszczalnym anionem, stosując odpowiednią żywicę jonowymienną.
Niektóre związki można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 10, na którym R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n i r mają wyżej podane znaczenia. Alkohole acetylenowe 65 sprzęga się z halogenkami, mesylanami lub tosylanami 66, stosując zasadę, taką jak wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Następnie, wytworzony acetylen 67 traktuje się reagentem alkilolitowym w niskiej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze ditlenku węgla i otrzymuje się kwasy karboksylowe 68. Związki te z kolei poddaje się reakcji z 6-amino-3-cyjanochinolinami 69, stosując mieszane bezwodniki, i otrzymuje się związki przedstawione wzorem 70. Alternatywnie, związki przejściowe 67 można wytworzyć wychodząc z alkoholu 71, najpierw działając na niego zasadą, taką jak wodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a następnie dodaje się związek acetylenowy 72, który zawiera odpowiednią grupę opuszczającą. W podobny sposób, aminoalkohole przedstawione wzorem:
(R6)2N—(C(R6)2)r—OH, przez reakcję ze związkiem 72, zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 10, można przeprowadzić w związki o wzorach:
PL 218 769 B1
Stosując sposoby podobne do opisanych uprzednio, związki 69b można przeprowadzić w związki przedstawione wzorem 70b.
PL 218 769 B1
70b
Związki przedstawione wzorami 76 i 77, wytwarza się jak przedstawiono na Schemacie 11, na którym R1, R4, R6 i n mają wyżej podane znaczenia, zaś aminy HN(R)2 są wybrane z grupy:
HN^_p , Hh^ zN-R6 i
R6
Re
NH
Związki 73 i 74 ogrzewa się do wrzenia w rozpuszczalniku takim jak etanol, i otrzymuje się związek przejściowy 75, który można poddać reakcji z aminą we wrzącym etanolu, z wytworzeniem związków przedstawionych wzorem 76. Związek 75 traktuje się nadmiarem alkoholanu sodu w obojętnym rozpuszczalniku lub w rozpuszczalniku, od którego pochodzi alkoholan, i otrzymuje się związki o wzorze 77.
SCHEMAT 11
77
PL 218 769 B1
W sposób podobny do opisanego uprzednio, związek 74b można przeprowadzić w związek 76b albo 77b.
SCHEMAT 11
Związki przedstawione wzorem 83 można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 12, na którym R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, n i r mają wyżej podane znaczenia. Kwasy merkaptokarboksylowe 78 poddaje się reakcji z reagentami 79, uzyskując związki o wzorze 80. Alternatywnie, związki 80, można wytworzyć z merkaptanu R3SH, stosując kwas merkaptowy 78, trietyloaminę i disulfid 2,2'-dipirydylu. Wytwarza się mieszane bezwodniki, z których uzyskuje się związki 81, które następnie kondensuje się z 6-amino-3-cyjanochinolinami 82.
SCHEMAT 12
PL 218 769 B1
Stosując sposób podobny do opisanego uprzednio, związki 82b można przeprowadzić w związki 83b.
B2b S3b
Związki przedstawione wzorami 86-88 można wytworzyć, jak przedstawiono na Schemacie 13, na który R1, G2, R1, R4, R5, J', X, Z i n mają wyżej podane znaczenia. Q' oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, hydroksyl lub wodór. Alkilowanie związku 84 6-amino-3-cyjanochinolinami 85 można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,Ndimetyloformamid, stosując zasadę, taką jak węglan potasu, z wytworzeniem związków przedstawionych wzorem 86. Gdy Q' oznacza alkoksyl, grupę estrową można hydrolizować do kwasu, stosując zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w metanolu. W podobny sposób, stosując związki przejściowe 89 i 90, można wytworzyć związki przedstawione wzorami, odpowiednio, 87 i 88.
SCHEMAT 13
PL 218 769 B1
Stosując sposoby podobne do opisanych uprzednio, związki 85b można przeprowadzić w związki 86b-88b.
Związki przedstawione wzorem 93 można wytworzyć jak zilustrowano na Schemacie 14, na którym R1, G2, R1, R4, R5, X, Z i n mają wyżej podane znaczenia. Reakcję reagenta 91 z 6-amino-3-cyjanochinolinami 92 prowadzi się stosując nadmiar organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i uzyskuje się związki według wynalazku przedstawione wzorem 93.
PL 218 769 B1
Związki przedstawione wzorem 96 można wytworzyć jak zilustrowano na Schemacie 15, na którym R1, G1, R1, R4, R5, R6, W, Het, X, Z, k i n mają wyżej podane znaczenia, przez reakcję Mitsunobu fenolu 94 i alkoholu 95 w obojętnym rozpuszczalniku. Alternatywnie, reakcję Mitsunobu można stosować do związku 97 i wówczas uzyskuje się związek 98. Związek ten można przeprowadzić w związek 96, jak przedstawiono na Schemacie 4. Heterocykl można wprowadzić do pozycji 6, stosując odpowiednie związki, w których G1 oznacza hydroksyl, a G2 jest usytuowany w pozycji 7.
SCHEMAT 15
Przy wytwarzaniu związków końcowych mogą być przydatne pewne manipulacje grupami funkcyjnymi, które można stosować do różnych przejściowych 3-cyjanochinolin, jak również do końcowych związków według wynalazku. Manipulacje takie odnoszą się do podstawników R1, G1, G2 lub R4, które znajdują się w 3-cyjanochinolinach przedstawionych na Schematach. Poniżej opisano niektóre z manipulacji grupami funkcyjnymi:
Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę nitrową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę aminową na drodze redukcji czynnikiem redukującym, takim jak żelazo w kwasie octowym, lub przez katalityczne uwodornienie. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę taką można przeprowadzić w odpowiednią grupę dialkiloaminową o 2 do 12 atomach węgla przez alkilowanie co najmniej dwoma równoważnikami halogenku alkilu o 1 do 6 atomach węgla, które prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, albo przez redukcyjne alkilowanie przy użyciu aldehydu o 1 do 6 atomach węgla oraz czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę metoksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę hydroksylową przez reakcję z czynnikiem demetylującym, takim jak tribromek boru, w obojętnym rozpuszczalniku, albo przez ogrzewanie z chlorkiem pirydyniowym z lub bez rozpuszczalnika. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkilosulfonamidową, alkenylosulfonamidową lub alkinylosulfonamidową, z których każda zawiera 2 do 6 atomów węgla, przez reakcję odpowiednio z chlorkiem alkilosulfonylu, z chlorkiem alkenylosulfonylu
PL 218 769 B1 lub z chlorkiem alkinylosulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności zasadowego katalizatora, takiego jak trietyloamina lub pirydyna. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkiloaminową o 1 do 6 atomach węgla, przez alkilowanie jednym równoważnikiem halogenku alkilu o 1 do 6 atomach węgla, ogrzewając w obojętnym rozpuszczalniku, albo przez redukcyjne alkilowanie przy użyciu aldehydu o 1 do 6 atomach węgla i czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu w protonowym rozpuszczalniku, takim jak woda lub alkohol albo ich mieszanina. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkanoiloksylową o 1 do 6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkenoiloksylową o 1-6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkinoiloksylową o 1-6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę karboksylową lub grupę karboalkoksylową o 2-7 atomach węgla, grupę taką można przeprowadzić w odpowiednią grupę hydroksymetylową przez redukcję odpowiednim czynnikiem redukującym, takim jak boran, borowodorek litu lub wodorek litowo-glinowy, w obojętnym rozpuszczalniku; grupę hydroksymetylową z kolei można przeprowadzić w odpowiednią grupę chlorowcometylową przez reakcję w obojętnym rozpuszczalniku z reagentem chlorowcującym, takim jak tribromek fosforu, z wytworzeniem grupy bromometylowej, albo pentachlorek fosforu z wytworzeniem grupy chlorometylowej. Grupę hydroksymetylową można acylować odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasowym, w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator, z wytworzeniem związków według wynalazku z odpowiednią grupą alkanoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla, alkenoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla lub alkinoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę chlorowcometylową, grupę taką można przeprowadzić w grupę alkoksymetylową o 2-7 atomach węgla, przez wyparcie atomu chlorowca alkoholanem sodu w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę chlorowcometylową, grupę taką można przeprowadzić w grupę aminometylową, N-alkiloaminometylową o 2-7 atomach węgla albo w grupę N,N-dialkiloaminometylową o 3-14 atomach węgla, przez wyparcie atomu chlorowca, odpowiednio, amoniakiem, pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, w obojętnym rozpuszczalniku.
Oprócz opisanych tu sposobów, w wielu zgłoszeniach patentowych również ujawniono sposoby, które są przydatne. Aczkolwiek sposoby te dotyczą wytwarzania pewnych chinazolin, można je także stosować do wytwarzania odpowiednich podstawionych 3-cyjanochinolin. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy alkoksyalkiloaminowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633981. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloalkoksylowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633980. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy alkoksyalkiloaminowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO9633979. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloaminowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633978. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloalkoksylowe, można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633977. Aczkolwiek w wymienionych zgłoszeniach patentowych opisano związki, w których wskazaną grupę funkcyjną wprowadzono w pozycji 6 chinazoliny, te same sposoby można stosować do wprowadzenia tych samych grup w pozycje zajmowane przez podstawniki R1, G1, G2 i R4 w związkach według wynalazku.
Reprezentatywne związki według wynalazku oceniano w kilku standardowych farmakologicznych procedurach badawczych, które wykazały, że związki mają znaczną aktywność jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej i są środkami przeciwproIiferacyjnymi. A zatem, w oparciu o aktywność wykazaną w standardowych farmakologicznych procedurach badawczych, stwierdzić można, że
PL 218 769 B1 związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe. W dalszej części opisano stosowane procedury badawcze i wyniki.
Zahamowanie kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R) przy użyciu rekombinantowego enzymu
Reprezentatywne związki badano pod kątem ich zdolności do zahamowania fosforylacji reszty tyrozynowej substratu peptydowego katalizowanej przez enzym, kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Substrat peptydowy (RR-SRC) ma sekwencję arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-alaala-arg-gly. W badaniu tym jako enzym stosowano znakowaną His cytoplazmatyczną domenę EGFR. Skonstruowano rekombinantowy bakulowirus (vHcEGFR52) zawierający cDNA EGFR kodujący aminokwasy 645-1186 poprzedzone przez Met-Ala-(His)6. Komórki Sf9 na 100 mm płytkach zakażono przy 10 pfu/komórkę i zebrano 48 godzin po zakażeniu. Przygotowano ekstrakt cytoplazmatyczny stosując 1% Triton X-100 i wprowadzono do kolumny NiNTA. Po przemyciu kolumny 20 mM imidazolu, wyeluowano HcEGFR 250 imidazolu (w 50 mM Na2HPO4, pH 8,0, 300 NaCl). Zebrane frakcje dializowano do 10 HEPES, pH 7,0, 50 NaCl, 10% gliceryna, 1 pg/ml antypainy i leupeptyny i 0,1 mM Pefabloc SC. Białko zamrożono w układzie suchy lód/metanol i przechowywano w temperaturze -70°C.
Badane związki przeprowadzono w roztwory podstawowe o stężeniu 10 mg/ml w 100% sulfotlenku dimetylu (DMSO). Przed badaniem roztwory podstawowe rozcieńczono 100% DMSO do 500 μΜ, a następnie rozcieńczano seryjnie do żądanego stężenia buforem HEPES (30 mM HEPES, pH 7,4).
Dla każdej reakcji enzymatycznej do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki dodano 10 pl każdego inhibitora (w różnych stężeniach). Następnie dodano 3 pl enzymu (w rozcieńczeniu 1:10 w 10 mM HEPES, pH 7,4, do końcowego stężenia 1:120). Płytki pozostawiono przez 10 minut na lodzie, a następnie dodano 5 pl peptydu (stężenie końcowe 80 pM), 10 pl 4X buforu (Tablica A), 0,25 pl 33P-ATP i 12 pl H2O. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym całą objętość nakroplono na uprzednio pocięte bibuły filtracyjne P81. Krążki filtracyjne przemyto 2x 0,5% kwasem fosforowym i zmierzono radioaktywność stosując ciekły licznik scyntylacyjny.
T a b l i c a A
Reaaent Końcowe 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7.4) 12.5 mM 50 pL
10 mM Na3VO4 50 pM 20 pL
1 M MnCl2 10 mM 40 pL
1 mM ATP 20 pM 80 pL
33p-atp 2.5 pCi 25 pL
W Tablicy 1 zamieszczono dane zahamowania dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Wartość IC50 oznacza stężenie badanego związku, które jest potrzebne do zmniejszenia całkowitej ilości fosforylowanego substratu o 50%. % zahamowania dla badanego związku określono dla co najmniej trzech różnych stężeń, a wartość IC50 obliczono z krzywej odpowiedź na dawkę. % zahamowania obliczono według następującego wzoru:
% zahamowania = 100 - [CPM(lek)/CPM(kontrola)] x 100 gdzie CPM(lek) oznacza jednostki impulsów na minutę i stanowi liczbę wyrażającą ilość radio33 znakowanej ATP (γ- P) wprowadzonej do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym po 90 minutach w temperaturze pokojowej w obecności badanego związku, zgodnie z pomiarem dokonanym przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego. CPM(kontrola) oznacza jednostki impulsów na minutę i sta33 nowi liczbę wyrażającą ilość radioznakowanej ATP (γ-33Ρ) wprowadzonej do substratu peptydowego
RR-SRC przez enzym po 90 minutach w temperaturze pokojowej w nieobecności badanego związku, zgodnie z pomiarem dokonanym przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego. Wartości CPM korygowano na podstawie impulsów wytworzonych przez ATP w nieobecności reakcji enzymatycznej.
Wartości IC50 podane w Tablicy 1, są średnimi osobnych badań.
PL 218 769 B1
T a b l i c a 1 (enzym rekombinantowy) Zahamowanie kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu
Związek IC50 (μΜ) Liczba testów
72 0.006 1
74 0.01 1
75 0.0004 2
76 0.01 2
77 0.006 1
79 0.00036 3
82 0.05 1
93 1.0 1
95 0.005 1
96 0.1 1
108 0.026 2
106 0.013 2
107 0.5 1
109 0.007 2
89 0.01 1
115 0.005 1
91 0.015 1
119 0.00005 1
103 0.008 2
Zahamowanie kinazy komórek śródbłonka (ECK)
W tej standardowej farmakologicznej procedurze testu, najpierw biotynylowany substrat peptydowy immobilizowano na płytkach do mikromianowania pokrytych neutrawidyną. Następnie do studzienek płytki zawierających immobilizowany substrat dodano badany lek, kinazę komórek śródbłonka (ECK), Mg++, wanadan sodu (inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej) i odpowiedni bufor do regulowania pH (7,2). Następnie, w celu zapoczątkowania fosforylacji, dodano ATP. Po inkubacji płytki do badań przemyto odpowiednim buforem, pozostawiając fosforyIowany peptyd, który eksponowano na przeciwciało monoklonalne przeciwko fosfotyrozynie skoniugowane z peroksydazą chrzanową (HRP). Traktowane przeciwciałem płytki przemyto ponownie i określono ilościowo aktywność w poszczególnych studzienkach, która jest odzwierciedleniem stopnia fosforylacji substratu. Ten nieradioaktywny format stosowano do zidentyfikowania inhibitorów aktywności kinazy tyrozynowej ECK, przy czym IC50 oznacza stężenie leku, które hamuje fosforylację substratu o 50%. W Tablicy 2 zamieszczono wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano kilka razy.
Zahamowanie receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazy (KDR: domena katalityczna receptora VEGF)
W tej standardowej farmakologicznej procedurze testu, białko KDR mieszano, w obecności lub w nieobecności związku inhibitora, z substratem peptydowym, który ma być fosforylowany (kopolimer kwasu glutaminowego i tyrozyny, E:Y, 4:1) i innymi kofaktorami, takimi jak Mg++ i wanadan sodu (inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej) w buforze odpowiednim do utrzymania właściwego pH (7,2).
Następnie, w celu zapoczątkowania fosforylacji, dodano ATP i radioaktywny znacznik ^Ρ znakowa32 33 na lub P32 lub P33). Po inkubacji określono ilość radioaktywnego fosforanu związanego z nierozpuszczalną w kwasie frakcją badanej mieszaniny, która odzwierciedla fosforylację substratu. Ten radioakPL 218 769 B1 tywny format stosowano do zidentyfikowania inhibitorów aktywności kinazy tyrozynowej KDR, przy czym IC50 oznacza stężenie leku, które hamuje fosforylację substratu o 50%, w Tablicy 2 przedstawiono wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano kilka razy.
Badanie kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK)
W celu oceny inhibitorów kinazy MAP (białko aktywowane mitogenem) stosowano standardową farmakologiczną procedurę testu ze sprzęganiem dwóch składników, w której mierzono fosforylację reszty serynowej/treoninowej w odpowiedniej sekwencji w substracie w obecności i w nieobecności przypuszczalnego inhibitora. Najpierw użyto rekombinantowej ludzkiej MEK 1 (MAPKK) do aktywowania rekombinantowej ludzkiej ERK2 (MAPK) i aktywowaną MAPK (ERK) inkubowano z substratem +2 33 (peptyd MBP lub peptyd MYC) w obecności ATP, Mg+2 i ATP radioznakowanej 33P. Fosforylowany peptyd został wychwycony na filtrze fosfocelulozowym P81 (bibuła lub umieszczony na płytce do mikromianowania), przemyty i poddany zliczaniu metodami scyntylacyjnymi.
Jako substraty peptydowe w badaniu stosowano MBP, substrat peptydowy (APRTPGGRR) lub syntetyczny substrat Myc (KKFELLPTPPLSPSRR»5 TFA). Stosowane enzymy rekombinantowe wytworzono jako białka fuzyjne GST ludzkiej ERK 2 i ludzkiej MEK1. Próbki inhibitorów przygotowano jako 10x roztwory podstawowe w 10% DMSO i odpowiednie porcje stosowano do dostarczenia pojedynczej dawki do przesiewania 10 pg/ml lub końcowego stężenia 100, 10, 1 i 0,1 ρΜ dla krzywej odpowiedzi na dawkę. Końcowe stężenia DMSO były mniejsze lub równe 1%.
Reakcję prowadzono w 50 mM buforze kinazy Tris, pH 7,4 przy objętości mieszaniny reakcyjnej 50 pl. Do probówki dodano odpowiednie objętości buforu kinazy i próbki inhibitora. Dodawano enzym w rozcieńczeniu odpowiednim do uzyskania 2-5 pg rekombinantowej MAPK (Erk) na probówkę. Inhibitor inkubowano z MAPK (Erk) przez 30 minut w temperaturze 0°C. W celu aktywowania ERK dodano rekombinantową Mek (MAPKK) (0,5-2,5 pg) lub całkowicie aktywowaną Mek (0,05-0,1 jednostek) i całość inkubowano przez 30 minut w temperaturze 30°C. Następnie dodano substrat i gamma 33P-ATP do końcowego stężenia 0,5-1 mM MBPP lub 250-500 pM Myc; 0,2-0,5 pCi gamma 33P ATP/probówkę; stężenie końcowe ATP - 50 pM. Próbki inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut i reakcję zatrzymano dodatkiem 25 pl oziębionej lodem 10% TCA. Po oziębieniu próbek lodem przez 30 minut, 20 pl próbki przeniesiono na bibułę filtracyjną fosfocelulozową P81 lub na odpowiednią MTP z zanurzonym filtrem P81. Bibuły lub MTP przemyto 2 razy dużą objętością 1% kwasu octowego, a następnie 2 razy wodą. Filtry lub MTP suszono krótko na powietrzu, po czym dodano płynu scyntylacyjnego i próbki zliczono w odpowiednim liczniku scyntylacyjnym nastawionym na od33 czyt izotopu 33P. Próbki obejmowały kontrolę dodatnią (aktywowany enzym plus substrat); próbkę kontrolną bez enzymu; próbkę kontrolną bez substratu; próbki z różnymi stężeniami przypuszczalnego inhibitora; oraz próbki z inhibitorami odniesienia (inne związki aktywne lub inhibitory nieswoiste, takie jak staurosporyna lub K252 B).
Dane pierwotne wyrażono jako cpm. Powtórzenia próbek uśredniono i skorygowano dla impulsów tła. Średnie dane cpm pogrupowano i obliczono % zahamowania dla badanego związku (skorygowana wartość cpm dla kontroli-skorygowana wartość cpm dla próbki/kontrola) x 100 = % zahamowania). Gdy badano kilka stężeń inhibitora, wartości IC50 (stężenie, przy którym uzyskuje się 50% zahamowania) oznaczono graficznie na podstawie krzywej dawka-odpowiedź dla % zahamowania lub stosowano odpowiedni program komputerowy. W Tablicy 2 przedstawiono wyniki otrzymane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano więcej niż jeden raz.
PL 218 769 B1
T a b l i c a 2
Zahamowanie receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazy (KDR), kinazy komórek śródbłonka (Eck) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (Mek-Erk)
Przykład VEGF μΜ Eck μΜ Mek i Erk μΜ erbB2 % Inh 2 ^ig/mL
72 > 41.724 > 100 96
74 > 42.982 > 100 95
75 > 37.284 100
76 > 40.617 > 100 96
77 42.162 > 100 105
78 > 21.269 40 53
79 > 38.610 80
82 > 1.8315 > 1.832 30
85 > 21.584 10 87
4
1.8
1.8
Zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych mierzone liczbą komórek Linie ludzkich komórek nowotworowych hodowano na 96-studzienkowych płytkach (200 μΙ//studzienkę, 1-6 x 104 komórek/ml) w pożywce RPMI 1640 zawierającej 5% FBS (płodową surowicę bydlęcą). W 24 godziny po wysianiu dodano badanych związków przy stężeniu pięć log (0,01-100 mg//ml) lub przy stężeniach niższych dla silniej działających związków. Po 48 godzinach ekspozycji na badane związki studzienki utrwalono kwasem trichlorooctowym i zabarwiono Sulforhodaminą B. Po przemyciu kwasem trichlorooctowym związany barwnik solubilizowano w 10 mM zasadowym Tris i określono gęstość optyczną stosując czytnik do płytek. W tych warunkach badania gęstość optyczna jest proporcjonalna do liczby komórek w studzience. Z wykresów zahamowania wzrostu wyznaczono wartości IC50 (stężenia powodujące 50% zahamowanie wzrostu komórek). Tę procedurę badawczą opisano bardziej szczegółowo w publikacji Philip Skehan i in., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990). Dane przedstawiono w Tablicy 3. Informacje o niektórych liniach komórkowych stosowanych w badaniu można uzyskać z American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, wyd. 8.
T a b l i c a 3
Zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych mierzone liczbą komórek (IC50 μg/ml)
Przykład MDAMB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 Her2/3T3
85 27.6 17.98 4.91 1.74
75 0.2 0.5 0.1 0.04
74 3.9 0.6 0.9 1.0
72 3.5 0.4 0.9 0.8
77 0.1 0.1 0.03 0.02
79 0.3 0.1 0.04 0.01
76 0.284 0.239 0.050 0.031
78 3.194 > 5 0.369 1.495
91 1.83 1.73 0.232 0.181 2.87 0.375
89 2.07 1.53 0.245 0.107 2.04 0.192
90 1.74 1.24 0.234 0.148 2.1 0.329
92 3.32 2.51 0.283 0.188 2.79 0.35
PL 218 769 B1
Zahamowanie in vivo wzrostu ludzkiego raka naskórka (A431)
W standardowej farmakologicznej procedurze badawczej in vivo stosowano myszy samicy
BALB/cu nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Komórki ludzkiego raka naskórka A-431 (American
Type Culture Collection, Rockville, Maryland, #CCL-155) hodowano in vitro, jak opisano uprzednio.
Myszom wstrzyknięto SC jednostkę 5 x 106 komórek. Gdy guzy osiągnęły ciężar pomiędzy 100 i 150 mg, myszy losowo podzielono na grupy leczone (dzień zero). Myszom podawano drogą IP lub PO raz dziennie w dni 1, 5 i 9 lub od 1 do 10 dnia od rozpoczęcia badania z dawką 80, 40 lub 20 lub mg/kg/dawkę związku określonego w 0,2% Klucel. Zwierzętom kontrolnym nie podawano leku. Co 2 dni oznaczano ciężar guza [(długość x szerokość2)/2] przez 28 dni od rozpoczęcia badania. Dla każdej leczonej grupy określono stopień wzrostu guza (średni ciężar guza w dniach, 7, 14, 21 i 28 podzielony przez średni ciężar guza w dniu zero).
%/T/C (Nowotwór/kontrola) określono stopień wzrostu nowotworu w grupie z placebo i pomnożenie przez 100. Uważa się, że związek jest aktywny, gdy %/T/C jest znacząco mniejszy niż 100%.
Związek z przykładu 92 badano pod kątem zdolności do zahamowania wzrostu ludzkiego raka naskórka (A 431), stosując standardowe procedury farmakologiczne. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
Zahamowanie wzrostu ludzkiego raka naskórka (A431) in vivo u myszy przez związek z przykładu 92.
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
Leczenie lekiem mg/kg/dawka Dzień 7 % T/C Dzień 14 % T/C Dzień 20 % T/C Dzień 28 % T/C S/T
0.5% Methocel 0.4% Tween 80 5.51 10.43 12.36 14.18 10/10
Przykład 99 (40 PO) 1.49 27* 1.58 15* 2.60 21* 6.22 44 5/5
Przykład 99 (10 PO) 3.94 72 10.41 100 14.76 119 22.51 159 5/5
a) Związek podawany w dniach 1 do 10 PO
Średni ciężar guza dnia 7,14,21,28 średni ciężar guza w dniu 0
b)
c) % T/C=
Stopień wzrostu guza w grupie leczonej x 100 stopień wzrostu guza w grupie z placebo
d) Analiza statystyczna (test t-Studenta) log stopnia wzrostu guza. Wartość C (p <0,01) wskazuje na statystycznie istotne zmniejszenie stopnia wzrostu guza w grupie leczonej, w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano placebo
e) S/T = liczba przeżywających/liczba leczonych dnia +28 po wszczepieniu guza.
Jak przedstawiono w Tablicy 4, związek z przykładu 92 jest skutecznym inhibitorem wzrostu nowotworu in vivo, gdy podaje się go doustnie w dawce 40 mg/kg.
T a b l i c a 5
Zahamowanie wzrostu ludzkiego raka naskórka (A431) in vivo u myszy przez związek z przykładu 89
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
Leczenie lekiem mg/kg/dawka Dzień 7 % T/C Dzień 14 % T/C Dzień 21 % T/C Dzień 28 % T/C S/T
0.5% Methocel 0.4% Tween 80 4.18 10.44 15.08 28.23 9/10
Przykład 89 (40 PO) 0.49 11* 0.58 6* 3.11 21* 7.20 26* 5/5
Przykład 89 (10 PO) 2.09 50 3.37 32* 5.76 38* 7.24 26* 4/5
a) Związek podawany w dniach 1 do 10 PO
Średni ciężar guza dnia 7,14,21,28 średni ciężar guza w dniu 0 Stopień wzrostu guza w grupie leczonej x 100
b)
c) % T/C= stopień wzrostu guza w grupie z placebo
d) Analiza statystyczna (test t-Studenta) log stopnia wzrostu guza. Wartość C (p <0,01) wskazuje na statystycznie istotne zmniejszenie stopnia wzrostu guza w grupie leczonej, w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano placebo.
e) S/T = liczba przeżywających/liczba leczonych dnia +28 po wszczepieniu guza.
PL 218 769 B1
Jak przedstawiono w Tablicy 5, związek z przykładu 89 jest skutecznym inhibitorem wzrostu nowotworu in vivo, gdy podaje się go doustnie w dawkach 40 mg/kg i 10 mg/kg.
Jak widać z wyników otrzymanych dla reprezentatywnych związków według wynalazku, związki według wynalazku są środkami przeciwnowotworowymi, które są użyteczne do leczenia, zahamowania lub zwalczania nowotworów. Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia, zahamowania wzrostu lub zwalczania nowotworów, które wyrażają EGFR, takich jak rak sutka, nerek, pęcherza, jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika lub płuc. Ponadto, związki według wynalazku nadają się do leczenia, hamowania wzrostu lub zwalczania nowotworów sutka, które wyrażają biało receptorowe wytwarzane przez onkogen erbB (Her2). W oparciu o uzyskane wyniki, związki według wynalazku są również użyteczne do leczenia wielotorbielowatości nerek.
Związki według wynalazku można podawać jako środki farmaceutyczne same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Przykładowo, związki można podawać doustnie z rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami, itp. w postaci tabletek, kapsułek, dyspergowalnych proszków, granulek lub zawiesin zawierających, na przykład, od około 0,05 do około 5% czynnika zawieszającego, syropów zawierających, na przykład od około 10 do 50% cukru, i eliksirów zawierających, na przykład, od około 20 do 50% etanolu, itp., lub pozajelitowo w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny zawierającej od około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego w izotonicznym ośrodku. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 0,05 do około 90%, a bardziej korzystnie od około 5% do 60% wagowych składnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem.
Skuteczna dawka stosowanego składnika aktywnego będzie zależeć od konkretnego stosowanego związku, drogi podawania i zaawansowania leczonego stanu. Jednakże, na ogół zadowalające, wyniki uzyskuje się, gdy związek według wynalazku podaje się w dziennych dawkach od około 0,5 do około 1000 mg/kg ciężaru ciała, ewentualnie w dawkach podzielonych dwa do czterech razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Całkowitą dawkę dzienną ustala się na poziomie od około 1 do 1000 mg, a korzystnie od około 2 do 500 mg. Postaci użytkowe odpowiednie do stosowania wewnętrznego zawierają od około 0,5 do 1000 mg związku aktywnego dokładnie wymieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Schematy dawkowania dostosowuje się w taki sposób, aby osiągnąć optymalną odpowiedź terapeutyczną. Przykładowo, można podawać dawki podzielone kilka razy dziennie lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć, w zależności od wymogów danej sytuacji terapeutycznej.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Stałe nośniki obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapnia, mikrokrystaliczną celulozę, sacharozę i i kaolin, zaś ciekłe nośniki obejmują wodę, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i jadalne oleje, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy i stosuje się je w zależności od charakteru składnika aktywnego i konkretnej wymaganej drogi podawania. Korzystnie stosuje się również substancje pomocnicze, które są powszechnie stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, takie jak substancje smakowo-zapachowe, barwniki, czynniki konserwujące i przeciwutleniacze, na przykład witaminę E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Ze względu na łatwość wytwarzania i podawania korzystne są stałe kompozycje farmaceutyczne, a zwłaszcza tabletki i kapsułki wypełnione substancji stałą lub cieczą. Korzystne jest doustne podawanie związków według wynalazku.
W niektórych przypadkach może być pożądane podawanie związku bezpośrednio do dróg oddechowych w postaci aerozolu.
Związki według wynalazku można także podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych w postaci wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli wytwarza się w wodzie, dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropylo-celuloza. Można również wytwarzać dyspersję w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania kompozycje takie zawierają substancję konserwującą, która zapobiega wzrostowi mikroorganizmów.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania przez wstrzykiwanie obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje oraz sterylne proszki, z których wytwarza się sterylne roztwory lub dyspersje do wstrzyknięć tuż przed użyciem. We wszystkich przypadkach taka postać leku musi być sterylna i musi być ciekła, aby można było ją łatwo podać przez strzykawkę. Kompozycja taka musi być równie trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania, jak również musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem przez mikroorganizmy, takie jak bakterie i grzyby. Jako nośnik stosuje się
PL 218 769 B1 rozpuszczalnik lub ośrodek dyspersyjny zawierający, na przykład wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny, oraz oleje roślinne.
Do leczenia raka związki według wynalazku można podawać w kombinacji z innymi substancjami przeciwnowotworowymi lub z radioterapią. Inne substancje lub leczenie radioterapią można stosować w tym samym lub w innym czasie niż związki według wynalazku. Takie połączone terapie mogą działać synergistycznie, co powoduje lepszą skuteczność. Przykładowo, związki według wynalazku można stosować z inhibitorami mitozy, takimi jak taksol lub winblastyna, czynnikami alkilującymi, takimi jak cisplatyna lub cyklofosamid, antymetabolitami, takimi jak 5-fluorouracil lub hydroksymocznik, interkalatorami DNA, takimi jak adriamycyna lub bleomycyna, inhibitorami, takimi jak etopozyd lub kamtotecyna, środkami antyangiogennymi, takimi jak angiostatyna, oraz antyestrogenami, takimi jak tamoksyfen.
Wytwarzanie niektórych reprezentatywnych związków według wynalazku opisano w następujących przykładach. Te przykłady, które nie dotyczą związków według wynalazku przedstawiono w celach informacyjnych.
P r z y k ł a d 1
1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 30,2 g (245,2 mmoli) 3-metoksyaniliny i 41,5 g (245,2 mmoli) cyjanooctanu etylo(etoksymetylenu) ogrzano pod nieobecność rozpuszczalnika do temperatury 140°C przez 30 minut. Do otrzymanego oleju dodano 1200 ml Dowtherm. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając pod azotem przez 22 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, zebrano substancję stałą i przemyto heksanami. Substancję stałą skrystalizowano z kwasu octowego otrzymując 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 200,9.
P r z y k ł a d 2
1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 10 g (49,6 mmola) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu w 160 ml bezwodnika trifluorooctowego w czasie 3 godzin dodawano 6 g (74,9 mmoli) azotanu amonu. Mieszaninę mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zredukowanym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość mieszano z 500 ml wody. Substancję stałą zebrano i przemyto wodą. Następnie substancję stałą rozpuszczono w 1000 ml wrzącego kwasu octowego i roztwór potraktowano odbarwiającym węglem drzewnym. Mieszaninę przesączono i zatężono do objętości 300 ml. Po oziębieniu otrzymano substancję stałą, którą zebrano otrzymując 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 246.
P r z y k ł a d 3
4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,3 g (21,6 mmola) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu i 9 g (43,2 mmola) pentachlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 165°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanami i zebrano substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w 700 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem chlorowodorku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelu krzemionkowego otrzymując 5,2 g 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonylu w postaci brunatnej substancji stałej.
P r z y k ł a d 4
4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 5,2 g (19,7 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 3,7 g (21,7 mmoli) 3-bromoaniliny w 130 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodu. Zebrano substancję stałą, przemyto wodą i wysuszono powietrzem. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chloroform:octan etylu 9:1. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji produktu otrzymując 1,2 g 4-[(3-bromo-fenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 399,0, 402,0.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 5
6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,05 g (5,1 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 1,37 g (25,7 mmoli) chlorku amonu i 0,86 g (15,4 mmoli) sproszkowanego żelaza mieszano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 26 ml wody i 26 ml metanolu przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Warstwę organiczną oddzielono od przesączu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając mieszaninami chloroformu i octanu etylu. Frakcje produktu połączono, otrzymując 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 369,1, 371,1.
P r z y k ł a d 6
Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(4-nitro-fenyloamino)akrylowego
4-nitroanilinę (60,0 g, 0,435 mola) i cyjanooctan etylo(etoksymetylenu) (73,5 g, 0,435 mola) mieszano mechanicznie w kolbie. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C, po czym po pół godzinie stopiła się i zestaliła. 114-to gramowe porcje surowego produktu rekrystalizowano z dimetyloformamidu otrzymując 44,2 g żółtych kryształów, o temperaturze topnienia 227-228,3°C.
P r z y k ł a d 7
1,4-dihydrochinolino-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl
Zawiesinę 25,0 g (95,8 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego w 1,0 L Dowtherm A ogrzewano w temperaturze 260°C pod N2 przez 12,5 godzin. Oziębioną mieszaninę przelano do 1,5 L heksanu. Produkt zebrano, przemyto heksanem i gorącym etanolem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 18,7 g brązowej substancji stałej. Analityczną próbkę otrzymano przez rekrystalizację z dimetyloformamidu/etanolu: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 216.
P r z y k ł a d 8
4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu
Mieszaninę 31,3 g (0,147 mola) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karbonitrylu i 160 mL oksychlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godzin. Oksychlorek fosforu usunięto pod próżnią i pozostałość przelano nad lodem i zobojętniono wodorowęglanem sodu. Zebrano produkt, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 33,5 g brunatnej substancji stałej, substancja stała: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 234.
P r z y k ł a d 9
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 17,0 g (73,1 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 15,1 (87,7 mmoli) 3-bromoaniliny w 425 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i następnie wszystkie substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano produkt i przemyto heksanem. Surowy produkt przemyto wodą i wysuszono pod próżnią (60°C). Otrzymano 22,5 g żółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymano analityczną próbkę o temperaturze topnienia 258-259°C.
P r z y k ł a d 10
6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,00 g (10,8 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 12,2 g (54,2 mmoli) dihydratu SnCl2 w 160 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 1,3 godziny. Po oziębieniu do temperatury 25°C, dodano wodę z lodem i wodorowęglan sodu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po ekstrakcji chloroformem, potraktowaniu Darco, wysuszeniu (siarczan magnezu) i usunięciu rozpuszczalnika, otrzymano 3,9 g brązowych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 339.
P r z y k ł a d 11
4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 6,20 g (26,6 mmola) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 8,00 g (31,9 mmola)
3,4-dibromoaniliny w 160 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez godzin. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i usunięto substancję lotną. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano, przemyto heksanem i wodą i wysuszono. Nierozpuszczalny materiał
PL 218 769 B1 kilka razy ekstrahowano wrzącym octanem etylu i następnie roztwór przesączono przez żel krzemionkowy. Rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 3,80 g zielonej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 449.
P r z y k ł a d 12
6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,90 g (10,9 mmoli) 4-[(3,4-dibromo-fenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 12,4 g (54,7 mmoli) dihydratu SnCl2 w 200 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 1,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury 25°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem, zobojętniono roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez 2 godziny. Następnie roztwór ekstrahowano chloroformem, potraktowano Darco, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią (40°C), otrzymano 1,25 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 417, 419, 421.
P r z y k ł a d 13
6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 10,6 g (46,7 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 8,82 g (54,8 mmoli)
3- (trifluorometylo)-aniliny w 270 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem, zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowano. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano, przemyto heksanem i wodą i wysuszono pod próżnią (60°C) otrzymując 10,9 g żółtej substancji stałej. Próbkę 2,00 g krystalizowano z etanolu, otrzymując 1,20 g jasno-żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 260-261°C.
P r z y k ł a d 14
6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl
Zawiesinę 6,00 g (16,8 mmoli) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu i 18,9 g (83,3 mmoli) dihydratu SnCl2 w 240 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury 25°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem, zobojętniono roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez 2 godziny. Produkt ekstrahowano chloroformem, potraktowano Darco, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (10% metanolu w chloroformie), odparowano i wysuszono pod próżnią (40°C) otrzymując 4,87 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+E 329.
P r z y k ł a d 15
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolino-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego
Roztwór 1,65 gramów (0,01 mola) kwasu 4-bromo-krotonowego (Giza Braun, J. Chem. Soc. 52, 3167 1930) w 15 ml dichlorometanu potraktowano 1,74 ml (0,02 mmola) chlorku oksalilu i wkroplono 1 kroplę N,N-dimetyloformamidu. Po godzinie rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej. Chlorek
4- bromo-krotonylowy pochłonięto w 25 ml tetrahydrofuranu i wkroplono 3,39 g 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Następnie wkroplono 1,92 ml (0,011 mmoli) diizopropyloetyloaminy. Po dodaniu 25 ml wody i 50 ml octanu etylu, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przeprowadzono w substancję stałą pod próżnią. Substancję stałą roztworzono wrzącym octanem etylu przez godzinę, następnie przesączono z octanu etylu na gorąco. Otrzymano 3,31 grama (68%) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolino-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego.
P r z y k ł a d 16
Eter etylowy kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego
Mieszaninę 2-metylo-4-nitroaniliny (38,0 g, 250 mmoli), cyjanooctanu etylo(etoksymetylenu) (50,8 g, 300 mmoli) i 200 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, oziębiono, rozcieńczono eterem-heksanam 1:1 i przesączono. Otrzymaną substancję stałą przemyto heksanem-eterem i wysuszono, otrzymując 63,9 g substancji o temperaturze topnienia 180-210°C.
P r z y k ł a d 17
1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitryl
Podczas mieszania mieszaninę, 64 g (230 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego i 1,5 ml Dowtherm A ogrzewano w temperaturze 260°C przez 12 godzin,
PL 218 769 B1 oziębiono, rozcieńczona heksanem i przesączono. Otrzymaną substancję stałą koloru szarego przemyto heksanem i wysuszono, otrzymując 51,5 g substancji o temperaturze topnienia 295-305°C.
P r z y k ł a d 18
4-ęhloro-8-metylo-6-nitro-ęhinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitrylu (47 g, 200 mmoli) i 200 ml oksychlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Oksychlorek fosforu usunięto pod próżnią, pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu w temperaturze 0°C i potraktowano zawiesiną lodu i roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Roztwór wysuszono i zatężono do objętości 700 ml. Produkt wytrącono przez dodanie heksanu i oziębienie do temperatury 0°C. Białą substancję stałą przesączono i wysuszono, otrzymując 41,6 g substancji o temperaturze topnienia 210-212°C.
P r z y k ł a d 19
4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania mieszaninę 4-chloro-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu (14,8 g, 60 mmoli), 3-bromoanilinę (12,4 g, 72 mmole), chlorowodorek pirydyny (6,93 g, 60 mmoli) i 180 ml etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, oziębiono, przelano do mieszaniny wody i węglanu sodu, uzyskując pH 8-9. Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto wodą, wysuszono, roztworzono we wrzącym eterze, ponownie przesączono i wysuszono, otrzymując 22,6 g substancji o temperaturze topnienia 263-267°C.
P r z y k ł a d 20
4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu (15,3 g, 40 mmoli), 0,37 g (3 mmole) dimetyloaminopirydyny, 40 ml bezwodnika octowego i 80 ml pirymidyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i zatężono w temperaturze 50°C pod próżnią. Pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu i 0,1 N HCl. Po przesączeniu przez Celite, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1%-owym kwasem octowym w chlorku metylenu, otrzymując 11,2 g bursztynowego szkła, NMR (CDCl3)d 2,29 (grupa N-acetylowa).
P r z y k ł a d 21
8-bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania mieszaninę 4-[([(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu (10,6 g, 25 mmoli), N-bromosukcynimidu (6,68 g, 37,5 mmoli), 0,30 g nadtlenku dibenzoilu i 200 ml tetrachlorku węgla ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, potraktowano dodatkowo 0,30 g nadtlenku dibenzoilu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 2,5 godziny, po czym oziębiono, rozcieńczono chlorkiem metylenu i mieszano z wodorosiarczynem sodu. Warstwę organiczną oddzielono i przemywano sukcesywnie wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wody. Roztwór wysuszono i odparowano, otrzymując 15 g białej piany, NMR (CDCl3)d 5,19 (dd, CH2BO.
P r z y k ł a d 22
4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania, do mieszaniny dimetyloaminy w THF (2,0 M, 115 ml, 230 mmoli) w temperaturze 0°C w czasie 15 minut dodawano roztwór 8-bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu (11,6 g, 23 mmole) w 115 ml THF. Po ogrzaniu do temperatury 25°C mieszaninę mieszano przez 2 godziny. THF odparowano i pozostałość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 230 ml metanolu z 12,7 g (92 mmole) węglanu potasu przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono, nasycono CO2 i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną chlorek metylenu-octan etylu-metanol-trietyloamina, otrzymując 6,0 g żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 223-226°C.
P r z y k ł a d 23
6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-chinolino-3-karbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu (5,98 g, 14,1 mmoli), sproszkowanego żelaza (2,76 g, 49 mg-atomy), kwasu octoPL 218 769 B1 wego (5,67 g, 99 mmoli) i 70 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i następnie odparowano, aby usunąć metanol. Pozostałość mieszano z wodą przez 10 minut i pomarańczową substancję stałą przesączono i przemyto 2%-owym roztworem kwasu octowego. Cały przesącz zalkalizowano do pH 10 stosując roztwór wodorotlenku sodu. Powstały osad ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z octanem etylu-metanolem-trietyloaminą, otrzymując 3,34 g bursztynowej substancji stałej, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 396,2, 398,1.
P r z y k ł a d 24
6-amino-4-[(3-jodofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 6,70 g (16,1 mmoli) 4-[(3-jodofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 300 ml metanolu i 18,2 g (80,5 mmoli) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowanie po 2 godzinach, dodano wodę z lodem, a następnie dodano roztwór wodorowęglanu sodu aż do uzyskania zasadowego pH, tworząc gęstą żółtą mieszaninę którą mieszano przez 2 1/2 godziny. Po ekstrakcji chloroformem, porcję organiczną mieszano z Darco i przesączono przez siarczan magnezu. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,48 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H=387,0
P r z y k ł a d 25
4-[(3-jodofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 3,10 ml (25,7 mmoli) 3-jodoaniliny, 200 ml etanolu i 5,00 g (21,4 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 3 i 1/2 godziny. Mieszaninę oziębiono i zalkalizowano stosując roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalniki, mieszaninę poddano destylacji azeotropowej z etanolem, zawieszono w heksanie i zebrano. Następnie wysuszono, przemyto substancje stałe wodą i wysuszono pod próżnią. Substancje stałe rozpuszczono w 400 ml octanu etylu, mieszano z Darco, przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Substancje stałe wysuszono pod próżnią, otrzymując 7,38 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H 417,0.
P r z y k ł a d 26
6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Do okrągłodennej kolby pod N2 dodano 253 mg 10%-owego palladu na węglu i katalizator pokryto 140 ml etanolu. Do tej mieszaniny dodano 2,49 g (8,18 mmola) 6-nitro-4-[(3-metylo-fenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu i 640 μl (20,4 mmola) bezwodnej hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i 15 minut i przesączono gorącą przez celite. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,455 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 275,2.
P r z y k ł a d 27
6-nitro-4-[(3-metylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 2,75 ml (25,7 mmola) 3-toluidyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 i pół godziny, oziębiono i dodawano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu aż pH było zasadowe. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Wytrącono heksanem, zebrano i wysuszono powietrzem. Mieszaninę przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Ogrzewano w octanie etylu, mieszano z Darco i przesączono. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,82 g żółto-pomarańczowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 305,2.
P r z y k ł a d 28
6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 6,30 g (19,4 mmoli) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 300 ml etanolu i 21,9 g (97 mmoli) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano po 2 i pół godzinie, dodano wodę z lodem i zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,74 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 295,1, 297,1.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 29
4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 10,0 g (42,9 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 260 ml etanolu i 5,40 ml
3-chloroaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Usunięto ogrzewanie po 4 godzinach, oziębiono do temperatury 25°C i dodawano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu do uzyskania zasadowego pH. Rozpuszczalniki odpędzono i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano substancję stałą i wysuszono powietrzem. Substancje stałe przemyto wodą, wysuszono pod próżnią, rozpuszczono we wrzącym octanie etylu, mieszano z Darco i przesączono. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując
6,5 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 325,0, 327,0.
P r z y k ł a d 30
6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Do okrągłodennej kolby dodano pod N2 325 mg 10%-owego palladu na węglu i pokryto 165 ml etanolu. Dodano 3,29 g (10,3 mmoli) 4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 800 pl bezwodnej hydrazyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 1 i pół godzinie, gorącą mieszaninę przesączono przez celite, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,876 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H=291,2.
P r z y k ł a d 31
4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,0 ml (26,0 mmoli) m-anizydyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2, zlikwidowano ogrzewanie po 4 i 1/2 godzinach i zalkalizowano roztworem nasyconego wodorowęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem, wytrącono z heksanem i zebrano kryształy. Następnie przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Po rozpuszczeniu 5,94 g surowego produktu w 320 ml wrzącego octanu etylu, mieszano z Darco, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując około 5 g żółto-pomarańczowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 291,1.
P r z y k ł a d 32
6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,360 g (15,6 mmoli) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,67 g (78,2 mmoli) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano po 1 i 1/2 godzinie, dodano wodę z lodem, zalkalizowano wodorowęglanem sodu i mieszano przez 2 godziny ekstrahując chloroformem. Następnie, do oddzielnego rozdzielacza dodano solankę, aby pomóc oddzielić warstwy. Zmieszano warstwę organiczną z Darco i wysuszono siarczanem sodu. Przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,460 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 312,9, 315,0.
P r z y k ł a d 33
4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,75 g (25,8 mmoli) 3-chloro-4-fluoroaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano po 3 i 1/2 godzinie i dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu do zalkalizowania mieszaniny. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawieszono w heksanie, zebrano substancje stałe, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Substancje stałe rozpuszczono w 250 ml wrzącego octanu etylu, mieszano z Darco i przesączono. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 6,036 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 343,1, 345,1.
P r z y k ł a d 34
6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,10 g (8,40 mmola) 4-[(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 155 ml etanolu i 9,47 g (42,0 mmole) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2.
Po 4 godzinach ogrzewanie zlikwidowano i dodano wodę z lodem, zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez 2 godziny. Gdy mieszanina była wciąż zasadowa, ekstrahowano ją
PL 218 769 B1 chloroformem, warstwę organiczną mieszano z Darco i wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,265 g brązowo-żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 339,0, 341,0.
P r z y k ł a d 35
4-[(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-ęhinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 4,42 g (25,8 mmoli) p-bromoaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 3 godziny. Usunięto ogrzewanie i dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu do zalkalizowania. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano substancje stałe i wysuszono powietrzem. Przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Doprowadzono do wrzenia w 1,4 litra octanu etylu i nie doprowadzając do całkowitego rozpuszczenia wszystkich rozpuszczalników, mieszano z Darco i przesączono. Odpędzono rozpuszczalniki i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,524 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 369, 370,9.
P r z y k ł a d 36
6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 4,53 g (13,9 mmoli) 4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu,
200 ml etanolu i 15,72 g (69,4 mmoli) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano w ciągu 1 i pół godziny, dodano wodę z lodem i zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszano przez 2 godziny i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną mieszano z Darco, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,660 g żółto-zielonej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 297,1.
P r z y k ł a d 37
4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 2,55 ml (25,8 mmoli) 3,4-difluoroaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2, ogrzewanie zlikwidowano po 3 i 1/2 godzinach i zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość wytrącono heksanem, zebrano substancje stałe i wysuszono powietrzem, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,02 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 327,1.
P r z y k ł a d 38
6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 6,753 g (15,6 mmoli) 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,66 g (78,0 mmoli) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano po 2 godzinach, dodano dużą objętość wody z lodem i zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu, mieszano przez 2 godziny i mieszaninę wciąż alkaliczną, ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną mieszano z Darco, wysuszono siarczanem sodu, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,996 g żółtobrązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 403,1, 405,1.
P r z y k ł a d 39
4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 6,07 g (25,6 mmoli) 3-chloro-4-tiofenoksyaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2.
Ogrzewanie zlikwidowano po około 8 godzinach, zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość wytrącono heksanem i zebrano substancje stałe, po czym przemyto wodą i wysuszono pod próżnią.
Prawie całkowicie rozpuszczono w 400 ml octanu etylu, mieszano w Darco i przesączono. Odpędzono rozpuszczalnik i doprowadzono do wrzenia w heksanie aby usunąć pozostały nadmiar aniliny, wysuszono pod próżnią, otrzymując 6,90 g czerwonej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e):
M+H = 433,1, 435,1.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 40
6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Do okrągłodennej kolby dodano 100 mg 10%-owego palladu na węglu pod N2 i pokryto 50 ml etanolu, dodano 1,00 g (3,17 mmola) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl i 250 gl (7,39 mmoli) bezwodnej hydrazyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Usunięto ogrzewanie po 2 godzinach i gorącą mieszaninę przesączono przez celite. Odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 887 mg żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 286,2.
P r z y k ł a d 41
4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,04 g (25,8 mmola) 3-aminobenzonitrylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ogrzewanie zlikwidowano po 3 i 1/2 godzinie i zalkalizowano roztworem nasyconego wodorowęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalniki i wysuszono powietrzem. Pozostałość zawieszono w heksanie i zebrano substancje stałe. Następnie przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Zagotowano w octanie etylu o dużej objętości, zebrano substancje stałe i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,15 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): 316,0.
P r z y k ł a d 42
6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino)-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 2,00 g (6,36 mmoli) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 100 ml etanolu i 7,19 g (31,8 mmola) dihydratu SnCl2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Ogrzewanie zlikwidowano po 3 i 1/2 godzinie i dodano wodę z lodem, zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez 2 godziny. Ekstrahowano chloroformem, warstwę organiczną mieszano z Darco, wysuszono siarczanem sodu, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 1,737 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 285,2.
P r z y k ł a d 43
4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,82 g (32,6 mmoli) 3-etynyloaniliny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Usunięto ogrzewanie po 3 i 1/2 godzinie i dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu aż do zalkalizowania. Odpędzono rozpuszczalniki i poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawieszono w heksanie i zebrano substancje stałe, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,544 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 315,1.
P r z y k ł a d 44
4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 3,8 g (16,33 mmoli) 4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 3,7 g (20 mmoli)
3-bromo-4-fluoroaniliny w 200 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Produkt zebrano w postaci blado-żółtej substancji stałej, 6,5 g (71%), ESMS m/z 387,3, 389,2 o temperaturze topnienia 269-270°C (rozkład).
P r z y k ł a d 45
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 8 g (20,67 mmola) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 4 g (72,35 mmoli) sproszkowanego żelaza i 8,9 g (165,36 mmoli) chlorku amonu w 240 ml metanolu i wody (stosunek 2:1) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Gorącą mieszaninę przesączono i przemyto metanolem i wodą. Po oziębieniu z przesączu wytrącił się produkt. Zebrano substancję stałą i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,8 g (79%) żółtawo-brązowej substancji, ESMS m/z 356,8, 358,8 o temperaturze topnienia 210-212°C.
P r z y k ł a d 46
4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 4,4 g (16,7 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 2,67 g (18,3 mmoli) 3-chloro-4-fluoroaniliny w 110 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą
PL 218 769 B1 zwrotną pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną octan etylu i metanol, otrzymując 3 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 372,9.
P r z y k ł a d 47
6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,88 g (13 mmoli) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 5,2 g (97,5 mmoli) chlorku amonu i 3,3 g (58,5 mmoli) żelaza mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 60 ml wody i 60 ml metanolu przez 4,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymując 3,38 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 343,4.
P r z y k ł a d 48
4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,52 g (9,7 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 2,0 g (10,7 mmoli) 3-bromo-4-fluoro-aniliny w 150 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 5,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu i następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną octanu etylu i heksanu, otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 49
6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,9 g (6,95 mmoli) 4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 6,5 g (121,6 mmoli) chlorku amonu i 4,05 g (73 mmole) żelaza mieszano w 50 ml wody i 50 ml metanolu przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono gorącym octanem etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną octan etylu i metanol, otrzymując 2,11 g jasnożółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 386,7 i 388,8.
P r z y k ł a d 50
7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 10 g (73 mole) 3-etoksyaniliny i 12,3 g (73 mmole) cyjanooctanu etylo(etoksymetylenu) ogrzewano w 90 ml Dowther w temperaturze 140°C przez 7 godzin. Do tej mieszaniny dodano 250 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin okresowo oddestylowując usuwany etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, zebrano substancję stałą i przemyto heksanem. Surowy produkt potraktowano wrzącym etanolem i następnie przesączono, otrzymując 9,86 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H 214,7.
P r z y k ł a d 51
7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 5 g (23 mmole) 7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitrylu w 75 ml bezwodnika trifluorooctowego dodawano 5,5 g (69 mmoli) azotanu amonu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zredukowanym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość mieszano z 300 ml wody. Zebrano substancję stałą i traktowano wrzącym etanolem, otrzymując 3,58 g substancji stałej w kolorze cyny widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 259,8.
P r z y k ł a d 52
4-chloro-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,45 g (13 mmoli) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 5,55 g (26 mmoli) pentachlorku fosforu i 10 ml nadtlenku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem, zebrano substancję stałą i rozp uszczono ją w 500 ml octanu etylu, przemyto zimnym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad
PL 218 769 B1 siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 2,1 g beżowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H 277,7.
P r z y k ł a d 53
4-(3-bromo-fenyloamino)-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 2,1 g (7,6 mmoli) 4-chloro-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 0,91 ml (8,3 mmoli)
3-bromoaniliny w 100 ml etanolu ogrzewano wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez
4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodu i etanol usunięto pod próżnią. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i oddzielono warstwę organiczną i wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono i zebrano substancję stałą, po czym przemyto heksanem. Po wysuszeniu, otrzymano 2,6 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H 412,8 i 414,9.
P r z y k ł a d 54
6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-7-etoksy-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 2,5 g (6 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu,
2.4 g (45 mmoli) chlorku amonu i 1,5 g (27 mmoli) żelaza mieszano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto roztworem nasyconego chlorku sodu i następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono i zebrano 1,5 g beżowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 382,8 i 384,8.
P r z y k ł a d 55
8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 12,6 g (75 mmoli) 2-metoksy-4-nitro-aniliny i 12,7 g (75 mmoli) cyjanooctanu etylo(etoksymetylenu) ogrzewano w 100 ml Dowther w temperaturze 120°C przez noc i w temperaturze 180°C przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano 300 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin okresowo oddestylowywując usuwany etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, zebrano substancję stałą i przemyto heksanem. Surową substancję stałą traktowano wrzącym etanolem i następnie przesączono, otrzymując 12 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 245,8.
P r z y k ł a d 56
4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 4 g (16 mmoli) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 6,66 g (32 mmole) pentachlorku fosforu i 15 ml nadtlenku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez
2.5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem, zebrano substancję stałą, rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 2,05 g brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 263,7.
P r z y k ł a d 57
6-nitro-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 1,9 g (7,6 mmoli) 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 0,86 ml (8,3 mmoli) 3-bromoaniliny w 95 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodu i pod próżnią usunięto etanol. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad chlorkiem sodu. Roztwór zatężono i zebrano substancję stałą, następnie przemyto heksanem. Po wysuszeniu, otrzymano 2,3 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 398,8 i 400,8.
P r z y k ł a d 58
6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 2,15 g (5 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 1,95 g (37,5 mmoli) chlorku amonu i 1,26 g (22,5 mmoli) żelaza mieszano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono i zebrano 0,43 g ciemno-żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 368,9 i 370,9.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 59 Kwas 4-chloro-but-2-ynowy
Chlorek propargilu (2 ml, 26,84 mmoli) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu pod azotem i oziębiono do temperatury -78°C. Po dodaniu n-butylolitu (5,4 ml, 13,42 mmoli, 2,5 M w n-heksanie) i mieszaniu przez 15 minut, przez 2 godziny przepuszczano przez niego strumień suchego tlenku węgla w temperaturze -78°C. Roztwór reakcyjny przesączono i zobojętniono 3,5 ml 10%-owego kwasu siarkowego. Po odparowaniu roztworu, pozostałość ekstrahowano eterem. Roztwór eteru przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu suchego roztworu eteru, otrzymano 0,957 g (60%) w postaci oleju: ESMS m/z 116,6 (M-H+).
P r z y k ł a d 60
Kwas 4-dimetyloamino-but-2-ynowy
Do 1-dimetyloamino-2-propynu (20 g, 240 mmoli) w 100 ml tetrahydrofuranu pod azotem, powoli dodano n-butylolit w heksanie (96 ml, 2,5 M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, następnie przez całą noc przepuszczano suchy dwutlenek węgla. Otrzymany roztwór wlano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zredukowanym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i przez przesączenie usunięto nierozpuszczalną sól. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 15,6 g kwasu 4-dimetyloamino-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 126.
P r z y k ł a d 61 bis-(2-metoksy-etylo)prop-2-ynyloamina
Bromek propargilu (17,8 g, 150 mmoli) wkroplono do mieszaniny bis(2-metoksy-etylo)aminy (20 g, 150 mmoli) i węglanu cezu (49 g, 150 mmoli) w 350 ml acetonie. Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie nieorganiczne sole przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w roztworze nasyconego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu, po czym organiczne ekstrakty odparowano, otrzymując 20 g bis-(2-metoksy-etylo)prop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e): M+H 172.
P r z y k ł a d 62
Kwas 4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-but-2-ynowy
Do bis-(2-metoksy-etylo)-prop-2-ynylo-aminy (18 g, 105 mmoli) w 80 ml tetrahydrofuranu pod azotem dodano powoli n-butylolit w heksanie (42 ml, 2,5 M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, następnie przez noc przepuszczano suchy dwutlenek węgla. Otrzymany roztwór wlano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zredukowanym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nie rozpuszczalną sól usunięto przez przesączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 18 g kwasu 4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 214.
P r z y k ł a d 63
1-metylo-4-prop-2-ynylo-piperazyna
Do mieszaniny 1-metylo-piperazyny (20 g, 200 mmoli) i węglanu cezu (65 g, 200 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (23,8 g, 200 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono sole nieorganiczne i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w roztworze nasyconego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Następnie ekstrakty organiczne odparowano, otrzymując 7,5 g 1-metylo-4-prop-2-ynylo-piperazyny: widmo mas (m/e): M+H 139.
P r z y k ł a d 64
Kwas 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynowy
Do 1-metylo-4-pro-2-ynylo-piperazyny (6,0 g, 43,5 mmoli) w 40 ml tetrahydrofuranu pod azotem dodano powoli n-butylolit w heksanie (17,2 ml, 2,5 M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, następnie przez noc przepuszczano suchy dwutlenek węgla. Otrzymany roztwór wlano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zredukowanym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszcza lną sól usunięto przez przesączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 7 g kwasu 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 181.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 65 (2-metoksy-etylo)metylo-prop-2-ynylo-amina
Do mieszaniny N-(2-metoksyetylo)metyloaminy (20 g, 225 mmoli) i węglanu cezu (73 g, 225 mmoli) w 350 ml octanu wkroplono bromek propargilu (26,7 g, 225 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie przesączono sole nieorganiczne i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne odparowano, otrzymując 14 g (2-metoksy-etylo)metylo-prop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e): M+H 127.
P r z y k ł a d 66
Kwas 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo-amino]-but-2-ynowy
Do (2-metoksy-etylo)-metylo-prop-2-ynylo-aminy (12,0 g, 94,5 mmoli) w 90 ml tetrahydrofuranu po azotem dodano powoli n-butylolit w heksanie (37,8 ml, 2,5 M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C następnie przez noc przepuszczano suchy dwutlenek węgla. Otrzymany roztwór wlano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zredukowanym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nieorganiczną sól usunięto przez przesączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 15 g kwasu 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo-amino]-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 170.
P r z y k ł a d 67 Allilo-metylo-prop-2-ynylo-amina
Do mieszaniny izopropylo-metylo-aminy (20 g, 281 mmoli) i węglanu cezu (90 g, 281 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (33,4 g, 281 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Sole nieorganiczne przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Następnie odparowano ekstrakty organiczne, otrzymując 4,6 g allilo-metylo-prop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e): M+H 110.
P r z y k ł a d 68
Kwas 4-(allilo-metylo-amino)-but-2-ynowy
Do allilo-metylo-prop-2-ynylo-aminy (4,5 g, 46 mmoli) w 50 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolit w heksanie (16,4 ml, 2,5 M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, następnie przez noc przepuszczano suchy dwutlenek węgla. Otrzymany roztwór wlano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zredukowanym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszczalną sól usunięto przez przesączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,1 g kwasu 4-(allilo-metylo-amino)-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 152.
P r z y k ł a d 69
Kwas 4-metoksymetoksy-but-2-ynowy
Do roztworu 8,2 g 60%-owego wodorku sodu w oleju mineralnym w 271 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C, podczas mieszania pod azotem wkraplano 10 g alkoholu propargilowego przez 15 minut. Mieszaninę mieszano dodatkowo przez 30 minut. Podczas mieszania, w temperaturze 0°C do mieszaniny dodano 15,8 g eteru chlorometylometylowego. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przesączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość destylowano (35-38°C, 4 mm), otrzymując 8,5 g cieczy. Destylat rozpuszczono w 200 ml eteru. Roztwór mieszano pod azotem i oziębiono do temperatury -78°C i w tym momencie dodawano przez 15 minut 34,1 ml 2,5 molowego n-butylolitu w heksanach. Mieszanie kontynuowano przez następne
1,5 godziny. Podczas mieszania, suchy dwutlenek węgla, gdy ogrzał się z temperatury -78°C do temperatury pokojowej, przepuszczono nad powierzchnią mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze dwutlenku węgla, po czym wlano ją do mieszaniny 14 ml kwasu chlorowodorowego i 24 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość utrzymywano w temperaturze 100°C przy 4 mm przez 1 godzinę, otrzymując 10,4 g kwasu 4-metoksymetoksy-but-2-ynowego
P r z y k ł a d 70
Kwas 4-bromo-krotonowy
Postępując sposobem Braun'a [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)], 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mola) metylo-4-bromokrotonianu w 32 ml etanolu i 93 ml wody oziębiono do temperatury
PL 218 769 B1
-11°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie i dodawano porcjami przez około 1 godzinę 15,77 g (0,05 mola) subtelnie sproszkowanego wodorotlenku baru. Oziębianie i energiczne mieszanie kontynuowano przez około 16 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 100 ml eteru. Warstwę wodną potraktowano 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mola) stężonym kwasem siarkowym. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 100 ml eteru. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 50 ml solanki, następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór pochłonięto w oleju pod próżnią, po czym olej ten pochłonięto w około 400 ml wrzącego heptanu, pozostawiając żywicę. Roztwór heptanu oddzielono i zagęszczono do około 50 ml. Po oziębieniu otrzymano 3,46 g produktu.
P r z y k ł a d 71
Kwas 4-(2-metoksy-etoksy)-but-2-ynowy
Do roztworu 6,04 g (151 mmoli) 60%-owego wodorku sodu w 200 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wkroplono 10 g (131,4 mmola) 2-metoksyetanolu w czasie 15 minut. Po upływie 1 godziny, wkroplono 19,54 g (131,4 mmoli) 80%-owego bromku propargilu. Po mieszaniu przez 17 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oddestylowano (48-51°C, 4 mm) otrzymując 11,4 g bezbarwnej cieczy, po czym rozpuszczono ją w 250 ml eteru i oziębiono do temperatury -78°C mieszając pod azotem. Do tego roztworu wkroplono 39,95 ml (99,9 mmoli) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanach w ciągu 15 minut. Po upływie 1,5 godziny, barbotowano suchy dwutlenek węgla, gdy mieszanina powoli ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę pozostawiono w atmosferze dwutlenku węgla przez noc, po czym dodano 100 ml 3N kwasu chlorowodorowego i stałego chlorku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość pozostawiono pod próżnią, otrzymując 11,4 g tytułowego związku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e, tryb negatywny): M-H 156,8.
P r z y k ł a d 72
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-(2-metoksy-etoksy)-but-2-ynowego
Do roztworu 0,56 g (3,54 mmola) kwasu 4-(2-metoksy-etoksy)-but-2-ynowego i 0,46 g (3,4 mmola) chloromrówczanu izobutylu w 12 ml tetrahydrofuranu dodano podczas mieszania w temperaturze 0°C 0,36 g (3,54 mmola) N-metylomorfoliny. Po 15 minutach, dodano 1,0 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitryl. Po mieszaniu w czasie 3 godzin w temperaturze 0°C i 17 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną chloroform:octan etylu, otrzymując 0,53 g [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-(2-metoksy-etoksy)-but-2-ynowego w postaci żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 480,9.
P r z y k ł a d 73
Kwas 4-(metoksymetoksy)-but-2-ynowy
Do zawiesiny 8,2 g (205 mmoli) 60%-owego wodorku sodu w 271 ml tetrahydrofuranu, podczas mieszania wkroplono w temperaturze 0°C 10,0 g (178,4 mmole) alkoholu propargilowego. Po upływie 30 minut, dodano 15,8 g (196,2 mmola) eteru chlorometylometylowego. Po mieszaniu przez weekend w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość destylowano (35-38°C, 4 mm), otrzymano 8,54 g bezbarwnej cieczy, którą rozpuszczono w 200 ml eteru i oziębiono do temperatury -78°C podczas mieszania pod azotem. Do tego roztworu wkraplano 34,1 ml (85,3 mmola) 2,5 M roztworu n-butylolitu w heksanach w ciągu 15 minut. Po upływie 1,5 godziny, barbotowano suchy dwutlenek węgla, podczas gdy mieszaninę wolno ogrzewano do temperatury pokojowej. Mieszaninę pozostawiono w atmosferze dwutlenku węgla przez noc, po czym dodano 14 ml kwasu chlorowodorowego w 24 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość pozostawiono pod próżnią, otrzymując 10,4 g tytułowego związku w postaci cieczy.
P r z y k ł a d 74
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(metoksymetoksy)-but-2-ynowego
Do roztworu 0,51 g (3,54 mmoli) kwasu 4-(metoksymetoksy)-but-2-ynowego i 0,46 g (3,4 mmoli) chloromrówczanu izobutylu w 12 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C podczas mieszania dodano
0,36 g (3,54 mmoli) N-metylomorfoliny. Po 15 minutach, dodano 1,0 g (2,95 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem
PL 218 769 B1 etylu i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną chloroform-octan etylu, otrzymując 0,66 g [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-metoksymetoksy-but-2-ynowego w postaci żółtego proszku: masa 6-amino-4-[(3-bromo-fenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 465,1, 467,0.
P r z y k ł a d 75
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2-butynamid
Do lodowatego roztworu kwasu 4-(bis-metoksyetyloamino)-2-butynowego (1,9 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (0,9386 g, 9,28 mmoli) wkroplono w 50 ml tetrahydrofuranu pod N2 chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut, wkroplono roztwór 1,5 g (4,42 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem wody z lodem, wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej. Zebrano frakcje produktu i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,82 g (35%) jasno-brązowej substancji stałej, ESMS m/z 536,1, 538,1 (M+H+), o temperaturze topnienia 98-101°C.
P r z y k ł a d 76
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-metoksyetylo]-N-metyloamino)-2-butynamid
Do lodowatego roztworu kwasu 4-(N-metoksyetylo-N-metylo-amino)-2-butynowego (1,5 g, 8,84 mmoli) i N-metylomorfoliny (1,36 g, 13,3 mmoli) wkroplono chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmoli) w 60 ml tetrahydrofuranu pod N2. Po mieszaniu przez 30 minut, wkroplono roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem wody z lodem, wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej. Zebrano frakcje produktu i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,32 g (15%) czerwonawo-brązowej substancji stałej, ESMS m/z 492,0, 494,0 (M+H+), o temperaturze topnienia 95°C (rozkład).
P r z y k ł a d 77
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-allilo-N-metyloamino)-2-butynamid
Do lodowatego roztworu kwasu 4-(N-allilo-N-metyloamino)-2-butynowego (1,4 g, 8,84 mmoli) i N-metylomorfoliny (0,94 g, 9,3 mmoli) wkroplono chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmoli) w 80 ml tetrahydrofuranu pod N2. Po mieszaniu przez 30 minut, wkroplono roztwór 1,5 g (4,42 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem wody z lodem, wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej. Zebrano frakcje produktu i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,60 g (29%) brązowej substancji stałej, ESMS m/z 474,4, 476,4 (M+H+), o temperaturze topnienia 113-135°C.
P r z y k ł a d 78
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]amid kwasu 1-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-pirydyno-3-karboksylowego
Do roztworu 1 g (2,95 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu i 1,9 g (14,7 mmoli) diizopropyloetyloaminy mieszanego w 19 ml tetrahydrofuranu, dodano porcjami w temperaturze 0°C stały chlorowodorek N-metylo-1,2,5,6-tetrahydronikotynylu chlorku. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rekrystalizowan o z roztworu metanol-octan etylu, otrzymując 0,92 g żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 462,4, 464,4.
P r z y k ł a d 79
[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)but-2-ynowego
Do lodowatego roztworu 1,46 g (7,40 mmoli) kwasu 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)but2-ynowego w 85 ml THF pod Ν2 dodano 0,897 g (8,88 mola) N-metylomorfoliny i 0,811 g (5,92 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Po mieszaniu w zimnie przez 30 minut, wkroplono roztwór 1,00 g (2,96 mmoli)
PL 218 769 B1
6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu w 8 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do temperatury 25°C przez ponad 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem, dodano roztwór nasyconego NaHCO3 i produkt ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (10% metanolu w octanie etylu). Wydajność [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)but-2-ynowego w postaci brązowej piany wyniosła 0,560 g: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 518,0, 520,0.
P r z y k ł a d 80
Kwas 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)butynowy
Do roztworu 5,49 g (35,9 mmoli) (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylo-pirolidyny w 100 ml THF w temperaturze -78°C pod N2 dodawano przez 10 minut roztwór n-butylolitu w heksanie (35,9 mmola). Po mieszaniu w zimnie przez 1 godzinę, do roztworu barbotowano CO2 podczas ogrzewania do temperatury 25°C. Po mieszaniu przez noc, dodano 100 ml wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty odrzucono. Mieszaninę reakcyjną dostosowano do pH 7 20%-owym roztworem H2SO4 i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość zawieszono w metanolu i przesączono. Przesącz odparowano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 7,06 g kwasu 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)butynowego w postaci brązowej piany: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 198,0.
P r z y k ł a d 81 (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylo-pirolidyna
Mieszaninę 4,82 g (41,9 mmoli) S-2-(metoksymetylo)pirolidyny, 13,7 g (41,9 mmoli) węglanu cezu i 5,00 g (41,9 mmoli) bromku propargilu w 80 ml acetonu mieszano w temperaturze 25°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i usunięto rozpuszczalnik z przesączu. Pozostałość rozcieńczono małą ilością wody i nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano eterem. Ekstrakt potraktowano Darco, wysuszono i odparowano, otrzymując 5,93 g (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylopirolidyny w postaci żółto-pomarańczowego oleju: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 153,8.
P r z y k ł a d 82
[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowego
Do lodowego roztworu 1,75 g (7,78 mmoli) kwasu 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowego w 100 ml THF pod N2, dodano 0,942 g (9,33 mmoli) N-metylomorfoliny, a następnie 0,852 g (6,22 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po mieszaniu w zimnie przez 30 minut, wkroplono roztwór 1,05 g (3,11 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu w 8 ml pirydyny. Po mieszaniu w zimnie przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i dodano nasycony roztwór NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty wysuszono i odparowano. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (20% metanol w octanie etylu), otrzymano 0,590 g [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-(2,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowego w postaci brązowej piany: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 546,0, 548,1.
P r z y k ł a d 83
Kwas 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowy
Do roztworu 10,1 g (55,8 mmoli) 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynu w 185 ml THF w temperaturze -78°C pod N2, wkroplono n-butylolit w heksanie (55,8 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, gdy temperatura powoli podwyższała się do temperatury 25°C, do roztworu barbotowano CO2. Po mieszaniu przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml wody, ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty odrzucono. Roztwór doprowadzono do pH 6 2M kwasem siarkowym i odparowano. Pozostałość zawieszono w metanolu i odsączono. Przesącz odparowano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,5 g kwasu 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-but-2-ynowego w postaci brązowej amorficznej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 225,8.
P r z y k ł a d 84
3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-yn
Mieszaninę 10,0 g (69,9 mmoli) 1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekanu, 22,8 g (69,9 mmoli) węglanu cezu i 8,32 g (69,9 mmoli) bromku propargilu w 165 ml acetonu mieszano przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do suchości. Do pozostałości dodano niewielką ilość wody i nasycony roztwór NaHCO3 i ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe
PL 218 769 B1 potraktowano Darco, wysuszono i odparowano, otrzymując 10,8 g 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-but-2-ynu w postaci żółto-pomarańczowego oleju: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 181,8. P r z y k ł a d 85
4-(3-bromo-fenyloamino)-6-(2-etoksy-3,4-diokso-cyklobut-1-enyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,00 g (2,95 mmoli) 6-amino-4-(3-chloro-fenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu, 20 ml etanolu i 0,873 ml (5,90 mmoli) 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Po 4 godzinach zlikwidowano ogrzewanie, mieszaninę oziębiono do temperatury 25°C i mieszano przez noc. Dekantowano roztwór i odpędzono rozpuszczalnik, po czym dodano eter do krystalizacji, zebrano substancje stałe, wysuszono, doprowadzono do wrzenia w octanie etylu, aby usunąć cyklobutenowy materiał wyjściowy. Po wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 249 mg żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie m/e): M+H = 463,2.
P r z y k ł a d 86
4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 1,46 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, 0,925 g chlorowodorku pirydyny i 125 ml etoksyetanolu mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono i dodano 1000 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu doprowadzając pH do 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 2,61 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, o temperaturze topnienia 139-141°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 357,9.
P r z y k ł a d 87
4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dihydroksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 3 g chlorowodorku pirydyny mieszano pod azotem w temperaturze 210-220°C przez 20 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano do 50 ml 3%-owego roztworu wodorotlenku amonu. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,302 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dihydroksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, o temperaturze topnienia 270-272°C, widmo mas (El, m/e): M 329.0363.
P r z y k ł a d 88
4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-pirydyn-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Do roztworu 0,655 g trifenylofosfiny w 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono 0,348 g azodikarboksylanu dietylowego. Roztwór mieszano przez minutę i do mieszaniny dodano 0,330 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dihydroksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,500 g 2-(4-pirydylo)etanolu w 100 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i dodano 10 ml metanolu.
Do roztworu 0,655 g trifenylofosfiny w 20 ml tetrahydrofurano wkroplono 0,348 g azodikarboksylanu dietylowego. Roztwór mieszano przez minutę i dodano wytworzoną wcześniej mieszaninę. Mieszaninę mieszano przez noc i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając 5% metanolem w chlorometanie. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji produktu, otrzymując 0,034 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-pirydyn-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białego wosku: widmo mas (EI, m/e): M 448.1104. Regiochemię oznaczono nierównoważnie metodą analizy NMR (Proton, DQF-COSY, NOESY, {1H-13C}, {1H-13C}-HMBC, {1H-15N}-HMBC.
P r z y k ł a d 89
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo-amino]-but-2-enowego
Do mieszanego roztworu 1,2 g (3,5 mmoli) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,52 g (4,0 mmoli) diizopropyloetyloaminy w 40 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 4-bromo-krotonylu w 10 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutach, dodano 1,87 g (21 mmoli) aminy 2-metoksyetylometylu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, mieszano wlano do roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Produkt wymyto octanem etylumetanolem-trietyloaminą 40:8:1, otrzymując 0,87 g wolnej zasady, którą rozpuszczono w 20 ml
PL 218 769 B1 octanu etylu i dodano 10 ml roztworu chlorku wodoru w eterze. Substancję stałą zebrano, otrzymując 1,2 g tytułowego związku w postaci żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 498,0, (M+2H)+2 248,5.
P r z y k ł a d 90
Chlorowodorek [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amidu kwasu (S)-4-(2-metoksymetylo-pirolidyn-1-ylo)-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 89, 1,2 g (3,5 mmola) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 2,4 g (21 mmoli) (S)-(+)-2-(metoksymetylo)-pirolidyny przekształcono w 1,5 g związku tytułowego, otrzymanego jako żółty proszek: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 524,0 (M+2H)+2. Reakcję tą można również prowadzić stosując (R)-(-)-2-(metoksymetylo)pirolidynę lub racemiczną 2-(metoksymetylo)pirolidynę stosując odpowiednio R-enancjomer lub racemat.
P r z y k ł a d 91
Chlorowodorek [4-(3-chloro-4-fIuoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-(3-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo)but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 89, 1,1 g (3,2 mmoli) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 2,2 g (19,2 mmoli) 3-hydroksymetylo-piperydyny przekształcono w 0,76 g związku tytułowego, w postaci żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 524,0, (M+2H)+2 262,3.
P r z y k ł a d 92
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 89, 1,05 g (3,06 mmola) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 2,6 g (18,4 mmoli) 1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekanu przekształcono w 0,62 g tytułowego związku. Wolną zasadę otrzymano w postaci żółtej piany: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 552,0, (M+2H)+2 270,5.
P r z y k ł a d 93
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-(2-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo)but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 89, 1,05 g (3,06 mmola) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 2,1 g (18,4 mmola) 2-hydroksmetylo-piperydyny przekształcono do 0,67 g tytułowego związku. Wolną zasadę otrzymano w postaci białawego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 524,3, (M+2H)+2 267,7.
P r z y k ł a d 94
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 15, chlorek 4-bromo-krotonylu i 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu przekształcono w związek tytułowy otrzymany w postaci substancji stałej, którą można oczyścić wrzącym metanolem.
P r z y k ł a d 95
Bromek 3-{3-[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylokarbamoilo-allilo}-5-metylo-tiazol-3-u
Do roztworu 0,5 g (1 mmol) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenylo-amino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 0,6 g (6,1 mmoli) 5-metylotiazolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i oziębiono. Zebrano substancję stałą i rekrystalizowano z metanolu-acetonu-octanu etylu, otrzymując 0,2 g tytułowego związku w postaci żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+ 508,0, 509,9, (M+H)+2 254,4, 255,1.
P r z y k ł a d 96
Bromek 3-{3-[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylokarbamoilo-allilo}-4-metylo-tiazol-3-u
Do roztworu 0,7 g (14 mmoli) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 0,85 g (8,6 mmoli) 4-metylotiazolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i oziębiono. Zebrano
PL 218 769 B1 substancję stałą i rekrystalizowano z metanolu-acetonu-octanu etylu, otrzymując 0,3 g tytułowego związku w postaci żółtego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 507,9, 509,8, (M+H)+2 254,4, 255,1.
P r z y k ł a d 97
4-benzyloksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)-5-metoksybenzoesan metylu Podczas mieszania, mieszaninę 70,0 g (244 mmoli) 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzoesanu metylu (Phytochemistry 1976, 15, 1095) i 52 ml dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny, oziębiono i odparowano bezpośrednio pod wysoką próżnią, otrzymując 81,3 g białawej substancji stałej, temperatura topnienia 134-140°C, NMR (CdCl3)d 3,01 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 98
7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl Podczas mieszania, do mieszaniny 26,9 ml n-butylolitu (2,5 M w heksanie) w 50 ml THF w temperaturze -78°C dodano 3,51 ml acetonitrylu w 20 ml THF w czasie 10 minut. Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut, mieszaninę potraktowano 10 g 4-benzyloksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)-5-metoksybenzoesanu metylu w 20 ml THF w czasie 5 minut. Po 15 minutach, podczas mieszania w temperaturze -78°C mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C na dalsze 30 minut. Następnie potraktowano ją 5 ml kwasu octowego, ogrzano do temperatury 25°C i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę odparowano do suchości, rozcieńczono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymaną białawą substancję stałą przesączono, przemyto wodą, octanem etylu i eterem. Po wysuszeniu, otrzymano 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej substancji stałej, rozkład >225°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 307.
P r z y k ł a d 99
7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl Podczas mieszania, do roztworu 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu dodano 5 ml chlorku oksalilu (2M w chlorku metylenu) i 2 krople N,Ndimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut i następnie powoli dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu dopóki barbotowanie ustąpiło. Następnie rozdzielono warstwy, warstwę organiczną odparowano do małej objętości, następnie przepuszczono przez płytkę z Magnesolu. Wymyto 50 ml chlorku metylenu, odparowano, otrzymując 0,6 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci blado-żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 282-284°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 325.
P r z y k ł a d 100
4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl Podczas mieszania, roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu oziębiono do temperatury 0°C. Następnie dodano 10 ml trichlorku boru (1M w chlorku metylenu). Mieszanina ściemniała podczas ogrzewania do temperatury pokojowej i substancję stałą wytrącono. Po mieszaniu przez 1 godzinę, nie zaobserwowano dalszej reakcji. Substancję stałą (nieprzereagowany materiał wyjściowy) odsączono, pozostały roztwór oziębiono do temperatury 0°C i reakcję przerwano wkropleniem dodatkowego metanolu. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu/acetonie. Oczyszczenie pozostałości prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, rozcieńczając ją gradientem rozpuszczalnika 1 do 5% metanolu/chlorku metylenu, otrzymując 0,075 g 4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej, rozkład >245°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 235,2.
P r z y k ł a d 101
4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,070 g 4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,062 g 3-(4-pirydylo)-1-propanolu i 0,235 g trifenylofosfiny w 3 ml chlorku metylenu oziębiono do temperatury 0°C pod azotem. Następnie wkroplono 0,14 ml azodikarboksylanu dietylu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i ponownie mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do 1 ml i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, rozcieńczając gradientem rozpuszczalnika 1 do 2% metanolu/chlorku metylenu, otrzymując 0,090 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej żywicy.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 102
4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,090 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,050 g 3-hydroksy-4-metyloaniliny, 0,039 g chlorowodorku pirydyny i 3 ml etoksy-etanolu mieszano pod azotem do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Następnie mieszaninę oziębiono i przesączono. Produkt przemyto roztworem nasyconego węglowodoru sodu, wodą, po czym wysuszono otrzymując 0,080 g chlorowodorku 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, rozkład >153°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 440,9.
P r z y k ł a d 103
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dialliloamino-but-2-enowego
Roztwór 0,24 g (0,5 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenylo-amino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego w 1 ml N,N-dimetyloformamidu i 4 ml tetrahydrofuranu mieszano z 0,49 ml (4 mmole) dialliloaminy przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem 10 ml roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu i 10 ml octanu etylu. Nierozpuszczalny osad zebrano i przemyto wodą, otrzymując 23,7 g produktu tytułowego (wolna zasada), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 506,0. Warstwę octanu etylu przemyto wodą. Po usunięciu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (C 18 kolumna, gradient od 2% acetonitrylu zawierający 0,05% kwasu trifluorooctowego do 100% acetonitrylu zawierającego 0,05% kwasu trifluorooctowego w ciągu 12 minut), uzyskując wydajność 97,9 mg produktu takiego jak sól bistrifluorooctanowa; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 506,0.
P r z y k ł a d 104
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i bis-(2-metoksyetylo)-aminę przekształcono w 52,3 mg tytułowego związku w postaci soli bis-trifluorooctanowej, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 542,0.
P r z y k ł a d 105
3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-([1,3]-dioksolan-2-ylometylometylo-amino)-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i [1,3]dioksolan-2-ylo-metylo-metyloaminę przekształcono w 116,2 g tytułowego związku w postaci soli bis-trifluorooctanowej, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 526,0.
P r z y k ł a d 106
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[bis-(2-hydroksy-etylo)-amino]-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i bis-(2-hydroksy-etylo)aminę przekształcono w 22,2 mg tytułowego związku (wolna zasada), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 514,0 i 60,7 mg tytułowego związku w postaci soli bis-trifluorooctanu, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 514,0.
P r z y k ł a d 107
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-tiomorfolin-4-ylo-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i tiomorfolinę przekształcono w 48,1 mg tytułowego związku (wolna zasada), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 512,0 i 33,2 mg tytułowego związku w postaci soli bis-trifluorooctanu, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 512,0.
P r z y k ł a d 108
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-but-2-enowego
PL 218 769 B1
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 4-(2-hydroksy-etylo)-piperazynę przekształcono w 32,3 mg tytułowego związku (wolna zasada), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H
539.1 42,2 mg tytułowego związku w postaci soli bis-trifluoro-octanowej, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 539,1.
P r z y k ł a d 109
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(1,4,7-trioksa-10-aza-cyklododec-10-ylo)-but-2-enowego
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 103, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 1,4,7-triokso-10-aza-cyklododekanu przekształcono w 37,5 mg tytułowego związku (wolna zasada), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H
584.1 17,1 mg tytułowego związku w postaci soli bis-trifluorooctanowej, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 584,1.
P r z y k ł a d 110
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(metoksy-metylo-amino)-but-2-enowego
Mieszaninę 1 g [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego (2,04 mmola, 1 równoważnik), 1,2 g chlorowodorku N,O-dimetyIohydroksyloaminy (12,25 mmola, 9 równoważników) i 1,5 g wodorowęglanu sodu (18,38 mmola, 9 równoważników) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przesączono surowy produkt. Po błyskawicznej chromatografii (octan etylu:metanol:trietyIoamina 40:4:1), wyodrębniono 0,486 g tytułowego związku (50,7% wydajność) o temperaturze topnienia 210-217°C.
P r z y k ł a d 111
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 103,2 mg (1,02 mmola) 4-hydroksypiperydyny w 2,25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu, osad przesączono i przemyto heksanem otrzymując pierwszy rzut produktu. Przesącz ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną oczyszczono metodą preparatywnej TLC uzyskując drugi rzut. Dwa rzuty połączono, otrzymując 105,8 g (41%) brunatnej substancji stałej o temperaturze topnienia >215°C.
P r z y k ł a d 112
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[1,4']bipiperydynyl1 '-ylo-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 172 mg (1,02 mmola) 4-piperydynopiperydyny w 5,0 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu mieszaniny, roztwór rozcieńczono roztworem nasyconego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano do oleju i oczyszczono metodą preparatywnej TLC, otrzymując 100 mg (40%) żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 140-144°C.
P r z y k ł a d 113
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-tiazolidyn-3-ylo-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 80 pl (1,02 mmola) tiazolidyny w 2,25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 19,5 godziny. Mieszaninę oziębiono, roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano do oleju i oczyszczono metodą preparatywnej TLC uzyskując wydajność 95,6 mg (38%) żółtej substancji stałej: temperatura topnienia 135-138°C.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 114
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(2,6-dimetylo-piperydyn-1-ylo)-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 137 μl (1,02 mmola) cis-2,6-dimetylo-piperydyny w 2,25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano do oleju, przemyto heksanem i wysuszono pod zred ukowanym ciśnieniem do wydajności 170,4 mg (64%) brunatnej substancji stałej o temperaturze topnienia 120-122°C.
P r z y k ł a d 115
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[bis-(2-hydroksy-propylo)amino]-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 136 g (1,02 mmola) 1,1'-iminodi-2-propanolu w 2,25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę oziębiono, dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i następnie roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano do oleju, przemyto heksanem i wysuszono pod zredukowanym ciśnieniem uzyskując wydajność 240,1 mg (87%) brunatnej substancji stałej o temperaturze topnienia 120-125°C.
P r z y k ł a d 116
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(3-hydroksy-pirolidyn-1-ylo)-but-2-enowego
Mieszaninę 250 mg (0,51 mmola) [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego i 85 μl (1,02 mmole) R-(+)-3-pirolidynylo w 5,0 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu mieszaniny, dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i następnie roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano do oleju i oczyszczono metodą preparatywnej TLC uzyskując wydajność 84,2 mg (33%) żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 215-220°C.
P r z y k ł a d 117
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[(2-hydroksyetylo)metylo-amino]-but-2-enowego
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-2-but-2-enowego (250 mg, 0,51 mmola) i 2-(metyloamino)-etanol (97 mg, 1,02 mmola) rozpuszczono mieszając pod azotem, w 9 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po 48 godzinach, mieszaninę rozdzielono pomiędzy roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, otrzymując żywicę, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i rozcieńczono 40/4/1 (octan etylu/metanol/trietyloamina), otrzymując 183 mg (74%) oczyszczonego produktu w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 210-214°C.
P r z y k ł a d 118
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(2,5-dimetylo-pirolidyn-1-ylo)-but-2-enowego
Postępując w sposób podany w Przykładzie 117, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-2-but-2-enowego (0,51 mmola) poddano reakcji z 2,5-metylopirolidyną (1,02 mmola, 101 mg) w dimetyloformamidzie. Surowy produkt poddano oczyszczeniu metodą chromatografii, jak podano w Przykładzie 117, otrzymując 214 mg (82%) żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 110-113°C.
P r z y k ł a d 119
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-(4,4-dihydroksy-piperydyn-1-ylo)-but-2-enowego
Postępując w sposób podany w Przykładzie 117, [4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-2-but-2-enowego (0,51 mmola) mieszano w dimetyloformamidzie z chlorowodorkiem monohydratu 4-piperydonu (470 mg, 3,06 mmoli) i wodorowęglanu sodu (386 mg, 4,59 mmola) przez 24 godziny. Surowy produkt oczyszczono w sposób podany
PL 218 769 B1 w Przykładzie 117 i wytworzono 192 mg (72%) produktu w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 225-230°C.
P r z y k ł a d 120
6-(4-chlorobutyloamino)-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl
Do roztworu 1,12 g 4-chlorobutanalu i 5,3 ml 3M kwasu siarkowego w 11 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C dodano roztwór 2,0 g 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 40 ml dimetyloformamidu. Następnie dodano porcjami 0,4 g borowodorku sodu. Po 1 godzinie dodano 1,0 g aldehydu, 10 ml dimetyloformamidu i 5 ml 3M kwasu siarkowego, a następnie dodano porcjami 0,8 g borowodorku sodu. Po 2 godzinach, mieszaninę wlano do wody i pH roztworu doprowadzono do 9. Mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto, otrzymując produkt tytułowy w postaci oleju, który został użyty bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 121
4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-(4-morfolin-4-ylobutyloamino)-chinolino-3-karbonitryl
P r z y k ł a d 122
4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-pirolidyn-1-ylo-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,5 g 6-(4-chlorobutyloamino)-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 7,54 g morfoliny i 0,17 g jodku sodu w 30 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 750°C przez 7 godzin. Mieszaninę wlano do rozcieńczonego węglowodoru sodu i zebrano stałą substancję, po czym materiał rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnesu, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszanin octan etylu/metanol/trietyloamina. Bardziej polarnym składnikiem (0,54 g) był 4-(3-chloro-4-fluoro-fenylomino)-7-metoksy-6-(4-morfolin-4-ylo-butyloamino)-chinolino-3-karbonitryl, a mniej polarnym składnikiem (0,28 g) był związek według wynalazku 4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-pirolidyn-1-ylo-chinolino-3-karbonitryl, otrzymany w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 397,4.
P r z y k ł a d 123
4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(1H-pirol-1-ilo)-3-chinolinokarbonitryl
Zawiesinę 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,2 g, 0,5839 mmola) w dimetyloformamidzie ml), 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,1 ml, 0,77 mmola) i chlorek 4-chloropirydyniowy (0,05 g, 0,333 mmola) ogrzewano w temperaturze 108°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną mieszano z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i octanem etylu. Warstwę octanu etylu oddzielono, przesączono przez żel krzemionkowy i wysuszono, otrzymując 119 mg 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(1H-pirol-1-ilo)-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej o kolorze kremu i temperaturze topnienia 192,5-193,5°C, wysoka rozdzielność spektrometrii mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 393.0913.
P r z y k ł a d 124
6-[(2-chloroetylo)amino]-4-(3-chloro-4-fIuoroaniIino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Do roztworu 1 g 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu (2,92 mmoli) w 20 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodano wodny roztwór 50%-owego chloroformaldehydu (0,75 ml, 5,84 mmoli) i 3M kwasu siarkowego (2,92 ml, 8,76 mmoli) w 5,3 ml tetrahydrofuranu, a następnie dodano porcjami 1,1 g sproszkowanego borowodorku sodu (29,68 mmoli). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej, wytrącony produkt zebrano i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 10N roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując wydajność 0,7648 g żółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji z acetonitrylu, otrzymano 0,5831 g jasnych kryształów igłowych o temperaturze topnienia 207,2-207,8°C, wysoka rozdzielność spektrometrii mas (El, m/e): 404,060.
Przesącz potraktowano 10N wodorotlenku sodu i octanem etylu i wytworzono dodatkowe 0,38 g surowego produktu.
P r z y k ł a d 125
6-(1-azyrydynylo)-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Do roztworu 0,202 g (0,5 mmola) 6-[(2-chloroetylo)amino]-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 4 ml dimetyloformamidu dodano 0,075 g jodku sodu (0,5 mmola) i 0,069 g węglanu potasu (0,5 mmola). Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 75°C przez noc,
PL 218 769 B1 zdekantowano ją do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto uzyskując wydajność 0,19 g surowego jasno-brązowego produktu. Surowy produkt przemyto heksanem, otrzymując 0,1 g żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 197-199°C, wysoka rozdzielność spektrometrii mas (El, m/e): 368,0888.
P r z y k ł a d 126
1-(dimetyloaminometylenoamino)-3-chlorobenzen
Mieszaninę 3-chloroaniliny (63,8 g, 0,50 mmola) i dimetylo acetal dimetyloformamidu (106 ml, 0,75 mmola) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i odparowano w temperaturze 60°C przy 0,5 mmHg otrzymując 91,8 g bursztynowego oleju, ms 183,0 (M+H)+.
P r z y k ł a d 127
1-(dimetyloaminometylenoamino)-3-chloro-4-nitrobenzen
Podczas mieszania, do roztworu 1-(dimetyloaminometylenoamino)-3-chlorobenzenu (67,5 g, 0,37 mmola) w 148 ml lodowego HOAc dodano 70%-owy roztwór kwasu azotowego (70 ml, 1,11 mmola) podczas mieszania przez 15 minut oziębiając do temperatury 10°C. Do otrzymanego roztworu dodano Ac2O (222 ml, 2,58 mmola) w czasie 30 minut z chłodzeniem, utrzymując temperaturę 15-20°C. Roztwór ogrzano do temperatury 65°C przez 20 minut. Powstałą egzotermiczną mieszaninę schładzano umiarkowanie zimną wodą do temperatury 65-68°C przez 45 minut i następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 65°C przez 90 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 10°C, mieszano z DCM i reakcję przerwano dodatkiem lodu i 10N NaOH (850 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dokładnie wodą, wysuszono, przesączono przez Magnesol i zatężono, otrzymując 62,2 g czerwonej substancji stałej o konsystencji żywicowatej. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 20:4:1 DCM-EtOAc-MeOH, otrzymując bursztynową substancję stałą o temperaturze topnienia 78-90°C, ms 228,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 128
Ester etylowy kwasu (E/Z)-2-cyjano-3-(3-chloro-4-nitrofenyloamino)akrylowego
Podczas mieszania, do mieszaniny 1-(dimetyloaminometylenoamino)-3-chloro-4-nitrobenzenu (7,9 g, 35 mmoli) i 17,4 ml HOAc w temperaturze 25°C dodano cyjanooctanu etylu (5,2 g, 46 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, oziębiono i mieszano z wodą przez 45 minut. Otrzymaną bursztynową substancję stałą przesączono, przemyto wodą, a następnie 5:1 heksanem-EtOAc i wysuszono; temperatura topnienia 195-205°C, ms 294,1 (M-H).
P r z y k ł a d 129
1,4-dihydrochinolino-7-chloro-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę estru etylowego kwasu (E/Z)-2-cyjano-3-(3-chloro-4-nitrofenyloamino)akrylowego (2,36 g, 8,0 mmoli) i 240 ml Dowtherm A ogrzewano w temperaturze 260°C przez 2 godziny, oziębiając, rozcieńczając heksanem i przesączając. Otrzymaną w ten sposób brunatną substancję stałą roztworzono wrzącym EtOAc, przesączono i wysuszono, otrzymując 1,47 g substancji o temperaturze topnienia 320-330°C (rozkład), ms 248,1 (M-H).
P r z y k ł a d 130
4,7-dichloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-7-chloro-6-nitro-4-okso-3-karbonitrylu (14,7 g, 58,9 mmola) i 59 ml nadtlenku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadtlenek fosforu usunięto pod próżnią, pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu w temperaturze 0°C i potraktowano zawiesiną lodu i węglanu potasu. Mieszaninę przesączono przez Celite, warstwę organiczną przesączu oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując 10,7 g brunatnej substancji stałej. Po rekrystalizacji z heksanu-DCM, temperatura topnienia wynosiła 143-153°C, ms 266,7 (M-H)+.
P r z y k ł a d 131
4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę 4,7-dichloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (10,7 g, 40 mmoli), 3-chloro-4-fluoroaniIiny (7,0 g, 48 mmoli), chlorowodorku pirydyny (4,6 g, 40 mmoli) i 200 ml 2-propanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i pozostawiono na 1 godzinę. 2-propanol odparowano i pozostałość mieszano w wodzie z wodorowęglanem potasu (pH=8). Otrzymaną substancję przesączono, przemyto wodą i 5:1 heksanem-DCM i wysuszono. Po rekrystalizacji z EtOH otrzymano 11,3 g żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 259-263°C, ms 377,1 (M+H)+.
PL 218 769 B1
P r z y k ł a d 132
4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Podczas mieszania, mieszaninę 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu (1,88 g, 5,0 mmoli), N-metylopiperazyny (5 ml, 45 mmoli) i 10 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, odparowano aby usunąć substancję lotną i mieszano w wodzie z węglanem potasu (2,75 g). Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2,26 g. Roztwór acetonowy przepuszczono przez wkładkę z żelu krzemionkowego, wymywając mieszaninami aceton-MeOH-TEA 50:2:1 i odparowano otrzymując czerwoną substancję stałą o temperaturze topnienia 240-246°C, ms 441,2 (M+H)+, 221,2 (M+2H)+.
P r z y k ł a d 133
6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-chinolinokarbonitryl
Postępując w sposób opisany w Przykładzie 23, 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl zredukowano sproszkowanym żelazem i kwasem octowym w MeOH, otrzymując produkt tytułowy w postaci amorficznej substancji stałej, ms 411,2 (M+H)+ 206,2 (M+2H)+2.
P r z y k ł a d 134
N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-chinolinylo]-2-butynamid
Podczas mieszania, do roztworu dodano kwas 2-butenowy (0,25 g, 3,0 mmole) w 1,5 ml DCM (0,21 g, 1,0 mmol) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach, mieszaninę ogrzano do temperatury 25°C, oziębiono do temperatury 0°C i potraktowano 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-chinolinokarbonitrylem (0,21 g, 0,50 mmola), a następnie 0,5 ml płukanki DCM. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin i przesączono, aby usunąć dicykloheksylomocznik. Przesącz podzielono wodą zawierającą węglan potasu (0,4 g, 3 mmole). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez roztwór DCM na wkładce z żelu krzemionkowego. Produkt wymyto acetonem-MeOH-TEA 50:2:1 i zatężono, otrzymując 0,165 g amorficznej substancji stałej, ms 477,2 (M+H)+, 239,1 (M+2H)2+.
P r z y k ł a d 135
3-chloro-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-morfolinylo)-6-chinolinylo]propanamid
Podczas mieszania, do roztworu kwasu 3-chloropropionowego (0,65 g, 6,0 mmoli) w 3 ml DCM w temperaturze 0°C dodano DCC (0,41 g, 2,0 mmole). Po 15 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury 25°C, oziębiono do temperatury 0°C i potraktowano 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-morfolinylo)-3-chinolinokarbonitrylem (0,40 g, 1,0 mmol), a następnie 1 ml płukanki DCM. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny, rozcieńczono DCM i mieszano z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę przesączono, aby usunąć dicykloheksylomocznik. Warstwę organiczną przesączu przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez roztwór DCM na wkładce z żelu krzemionkowego. Produkt wymyto mieszaniną DCM-EtOAcMeOH-TEA 25:25:2:1 i zatężono, otrzymując 0,38 g amorficznej substancji stałej, ms 488,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 136
N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-morfolinylo)-6-chinolino]akrylamid
Podczas mieszania, do roztworu 3-chloro-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-morfolinylo)-6-chinolinylo]propanamidu (0,30 g, 0,31 mmola) w 1,2 ml THF w temperaturze 0°C, wkroplono
1.2 ml 1,0 M KotBu/tBuOH w czasie 1 minuty. Po 2 godzinach, w temperaturze 0°C reakcję przerwano dodatkiem stałego CO2 i rozdzielono DCM-wodą. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano, otrzymując 0,28 g produktu tytułowego w postaci amorficznej substancji stałej, ms
452.2 (M+H)+.
Stosując sposoby opisane w Przykładach 1-136 i sposoby opisane w opisach patentowych WO9843960 i WO-9909016, wytworzono związki według wynalazku, wymienione w Tabeli 6.
PL 218 769 B1
T a b e l a 6
Przykład Związek Temp. topn. (°C) Widmo masowe
1 2 3 4
137 [4-(3-bromo-fenylo-amino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo- amino]-but-2-enowego amorficzny 538.0 (M+H)
138 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-[3-[(4- -hydroksyetylo)-piperazyn-1-ylo]-propoksy]-6- -metoksy-chinolino-3-karbonitryl 122-125 531.0 (M+H)
139 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-{3-[4- -(2-hydroksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-propoksy}-6- -metoksy-chinolino-3-karbonitryl 133-137 560.1 (M+H)
140 4-(2-bromo-4-chloro-fenyloamino)-7-{2-[(2-hydroksyetylo metylo-amino]etoksy}-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl 186-188 597.0 (M+H) 254.2 (M+2H)+2
141 4-(2,4-dichloro-3-metoksy-fenyloamino)-7-{3- -[(2-hydroksy-etylo)metylo-amino]propoksy}- -6-metoksychinolino-3-karbonitryl 129-131 533.0 (M+H)
142 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy-7- -(3-tiomorfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl 116-118 505.2 (M+H)
143 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy-7- -[3-(2-metoksy-etyloamino)-propoksy]-chinolino- -3-karbonitryl 98-102 529.2 (M+H)
144 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy- -7-[3-(4-metylo-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-chinolino- -3-karbonitryl 114-117 587.2 (M+H)
145 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-[3-(2,6- -dimetylo-morfolin-4-ylo)-propoksy]-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 155-157 545.3 (M+H)
146 4-(2-bromo-4-chloro-fenyloamino)-7-{2-[4-(2-hydro- ksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-etoksy}-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 156-158 562.1 (M+H) 281.7 (M+2H)+2
147 4-(2-bromo-4-chloro-fenyloamino)-7-[2-(4-hydroksy- piperydyn-1-ylo)-etoksy]-6-metoksy-chinolino- -3-karbonitryl 165-167 533.1 (M+H) 281.7 (Μ+2Η)+2
148 4-(2-bromo-4-chloro-fenyloamino)-6-metoksy-7- -(2-tiomorfolin-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl 164-166 533.1 (M+H) 267.1 (M+2H)+2
149 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-[3-(2,5-di- metylo-pirolidyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksy-chinolino- -3-karbonitryl 115-120 529.2 (M+H)
150 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-[3-(3-hydro- ksy-propyloamino)-propoksy]-6-metoksy-chinolino- -3-karbonitryl 142-147 505.2 (M+H)
151 ester etylowy kwasu 1-{3-[3-cyjano-4-(2,4-di-chloro- -5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksychinolin-7-yloksy]- propylo}-piperydyno-4-karboksylowego 95-101 587.2 (M+H)
152 7-[3-(4-acetylo-1-piperazynylo)propoksy]-4-[(2,4-di- chloro-5-metoksyfenylo)amino]-6-metoksy-3-chino- linokarbonitryl 115-118 558.2 (M+H)
PL 218 769 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4
153 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(4-morfo- linylo)-3-chinolinokarbonitryl 413.2 (M+H)
154 7-[3-(4-benzylo-piperazyny-1-ylo)-propoksy]-4-(2,4- -dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 140-142 606.2 (M+H)
155 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-[3-(2-hydro- ksy-etyloamino)-propoksy]-6-metoksy-chinolino- -3-karbonitryl 161-164 491.1 (M+H)
156 4-(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-7-{3-[etylo- -(2-hydroksy-etylo)amino]-propoksy}-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 162-165 519.2 (M+H)
157 7-{3-[Bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-propoksy}-4- -(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 112-113 563.1 (M+H)
158 7-{3-[Bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-propoksy}-4- -(2,4-dichloro-5-metoksy-fenyloamino)-6-metoksy- chinolino-3-karbonitryl 156-159 525.1 (M+H)
159 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-morfolinylo)-6- -nitro-3-chinolinokarbonitryl 235-239 428.1 (M+H)
160 N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-morfo- linylo)-6-chinolinylo]-2-butynamid 260-266d 464.1 (M+H)
161 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-morfolinylo)- -3-chinolinokarbonitryl amorficzny 398.2 (M+H)
162 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7- -(3-{[2-(4-morfolinylo)etylo]amino}propoksy)-3- -chinolinokarbonitryl 75-80 560.2 (M+H)
163 7-{3-[(2-aminoetylo)amino]propoksy}-4-(2,4-dichloro- -5-metoksyanilino)-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl 90-94 566.2 (M+H)
164 N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyjano-7-(4-morfo- linylo-6-chinolinylo]akrylamid amorficzny
165 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-{4-[2-(dimetylo-amino)- etylo]-1-piperazynylo}-6-nitro-3-chino-linokarbonitryl 467.2 (M+H)
166 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroani!ino)-7-{4-[2-(dimetylo- amino)etylo]-1-piperazynylo}-3-chinolinokarbonitryl 468.2 (M+H), 234.7 (M+2H)+2
167 N-(4-(3-chloro-4-f!uoroanilino)-3-cyjano-7-{4-[2-(di- metyloamino)etylo]-1-piperazynylo}-6-chino- linylo)akrylamid 522.2 (M+H), 261.7 (M+2H)+2
168 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7- -({2-[4-(2-metoksyetylo)-1-piperazynylo]etylo}amino- -3-chinolinokarbonitryl 53-55 559.3 (M+H) 280.2 (M+2H)+2
169 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(2H- -1,2,3-triazol-2-ilo)-propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 190-191 499.4 (M+H)
170 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(1H- -1,2,3-triazol-2-ilo)-propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 188-190 499.4 (M+H)
171 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy- -7-(3-tienylo)-3-chinolinokarbonitryl 215-218 456.3 (M+H)
PL 218 769 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4
172 4-[(E)-2-(2-chinilinylo)etenylo]anilina 53-54 572.5 (M+H) 286 (M+2H)+2
173 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy- -7-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etylo]amino}-3- -chinolinokarbonitryl 210-211 484.1 (M+H)
174 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7- -{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylo]amino}-3- -chinolinokarbonitryl 225-228 484.1 (M+H)
175 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-(3-tienylo)- -3-chinolinokarbonitryl 211-212 426.0 (M+H)
176 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(1H- -1,2,4-triazol-1-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 206-208 499.1 (M+H)
177 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-[3-(1H-imidazol-1- -ilo)propoksy]-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl 155-170 498.1 (M+H) 249.6 (M+2H)+2
178 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(1H- -pirazol-1-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 187-188 498.1 (M+H)
179 N-[3-cyjano-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6- -metoksy-7-chinolinylo]-N-[4-(4-etylo-1-piperazy- nylo)butylo]acetamid 57 599.2 (M+H) 300.3 (M+2H)+2
180 N-[3-cyjano-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6- -metoksy-7-chinolinylo]-N-[3-(4-etylo-1-piperazy- nylo)butyIo]acetamid 58,5-59 585.1 (M+H) 293.2 (M+2H)+2
181 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-{3-[4- -(2-metoksyetylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3- -chinolinokarbonitryl 118-120 574.1 (M+H)
182 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-(1H- -pirol-1-ilo)-3-chinolinokarbonitryl 229-230 439.1 (M+H)
183 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3- -triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl 180-182 483.0 (M+H)
184 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksyl-3-chinolinokarbonitryl 93-103 483.0 (M+H)
185 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(1H- -tetrazol-1-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 210-214 500.1 (M+H)
186 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(2H- -tetraazol-2-i!o)propoksyl-3-chinolinokarbonitryl 228-230 500.0 (M+H)
187 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl 180-184 483.0 (M+H)
188 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3- -triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl 95-103 483.0 (M+H)
189 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-{3-[[2-(di-metylo- amino)etylo](metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-3- -chinolinokarbonitryl 85-90 532.1 (M+H) 266.7 (M+2H)+2

Claims (4)

1. Podstawione pochodne związku o wzorze I w którym
X oznacza pierścień 2,4-difluorowco-5-alkoksy fenylowy
Z oznacza -NH-,
G1 oznacza grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla
G2 oznacza ugrupowanie o wzorze -alkoksy-Het, w którym Het oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperydynę i piperazynę i jest ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu lub azocie grupą R6, ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu grupą hydroksylową, N(R6)2 lub -OR6, ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu jednowartościowymi rodnikami -(C(R6)2)sOR6 lub -(C(R6)2)sN(R6)2, lub ewentualnie mono- lub di-podstawiony na węglu dwuwartościowymi podstawnikami -O- lub -(O(R6)2)sO-, gdzie R6 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, cykloalkil o 1-6 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, karboksyalkil o 2-7 atomach węgla, fenyl lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej fluorowcami, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową o 1-3 atomach węgla, grupę dialkiloaminową o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę azydową, chlorowcometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, hydroksyl, karboksyl, karboalkoksyl o 2-7 atomach węgla, fenoksyl, fenyl, tiofenoksyl, benzoil, benzyl, grupę fenyloaminową, grupę benzyloaminową, grupę alkanoiloaminową o 1-6 atomach węgla lub alkil o 1-6 atomach węgla, s = 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pod warunkiem, że gdy R6 oznacza alkenyl o 2-6 atomach węgla lub alkinyl o 2-6 atomach węgla, reszta alkenylowa lub alkinylowa jest związana z atomem azotu lub tlenu poprzez nasycony atom węgla.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza pierścień 2,4-dichloro-5-metoksy fenylowy a G1 oznacza grupę metoksy.
3. Związek według zastrz. 1, w którym G2 oznacza ugrupowanie -propoksy-Het.
4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza 2,4-dichloro-5-metoksy fenyl,
G1 oznacza grupę metoksy a
G2 oznacza ugrupowanie -propoksy-Het.
PL346972A 1998-09-29 1999-09-22 Podstawione 3-cyjanochinoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych PL218769B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16228998A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346972A1 PL346972A1 (en) 2002-03-11
PL218769B1 true PL218769B1 (pl) 2015-01-30

Family

ID=22585009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346972A PL218769B1 (pl) 1998-09-29 1999-09-22 Podstawione 3-cyjanochinoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP2896612A1 (pl)
JP (1) JP4537582B2 (pl)
KR (1) KR100736502B1 (pl)
CN (1) CN1144786C (pl)
AR (1) AR035002A1 (pl)
AU (1) AU6159499A (pl)
BE (1) BE2014C048I2 (pl)
BR (2) BRPI9914164B8 (pl)
CA (1) CA2344168C (pl)
CY (2) CY1115124T1 (pl)
CZ (1) CZ303681B6 (pl)
DK (1) DK2253620T3 (pl)
EA (1) EA004427B1 (pl)
ES (1) ES2457396T3 (pl)
FR (1) FR14C0055I2 (pl)
HK (1) HK1208456A1 (pl)
HU (2) HU230728B1 (pl)
IL (2) IL142092A0 (pl)
LT (1) LTPA2014028I1 (pl)
LU (1) LU92428I2 (pl)
NO (1) NO20011574L (pl)
NZ (1) NZ510580A (pl)
PL (1) PL218769B1 (pl)
PT (1) PT2253620E (pl)
SI (1) SI2253620T1 (pl)
SK (1) SK287767B6 (pl)
WO (1) WO2000018740A1 (pl)
ZA (1) ZA200102501B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051991A1 (en) 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
AU2002352878B2 (en) 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
AU2002359489B2 (en) * 2001-11-27 2008-10-30 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and Her2 kinases
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
ATE360015T1 (de) 2002-07-31 2007-05-15 Critical Outcome Technologies Protein tyrosin kinase inhibitoren
ATE380810T1 (de) 2002-10-09 2007-12-15 Critical Outcome Technologies Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
EP1625121B1 (en) 2002-12-20 2010-02-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7569577B2 (en) 2003-09-16 2009-08-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
NZ551027A (en) 2004-04-08 2011-01-28 Targegen Inc Benzotriazine inhibitors of kinases
RS52119B (sr) 2004-05-06 2012-08-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-hinazolin-6-il-amidi
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
JP2009508918A (ja) 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物
MX362412B (es) 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101466682A (zh) * 2006-04-14 2009-06-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为csf-1r激酶抑制剂的4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HRP20191005T1 (hr) 2009-07-06 2019-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postupak sušenja bibw2992, njegovih soli i čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže taj djelatni sastojak
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
DK2716633T3 (en) 2011-05-26 2017-07-17 Xuanzhu Pharma Co Ltd QUINAZOLINE DERIVATIVE AS A TYROSIN-KINASE INHIBITOR, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND USING THEREOF
CN202470348U (zh) * 2012-02-29 2012-10-03 珠海格力电器股份有限公司 导风板驱动装置及使用该驱动装置的空调室内机
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
PT3191470T (pt) * 2015-07-06 2019-06-05 Gilead Sciences Inc Moduladores de cot e métodos para a sua utilização
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN110540534B (zh) * 2019-10-24 2020-11-13 枣庄学院 一种有机中间体化合物的合成方法
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8804443D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5736534A (en) 1994-02-23 1998-04-07 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ID19430A (id) * 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2263479A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
AU6159499A (en) 2000-04-17
CN1320118A (zh) 2001-10-31
WO2000018740A1 (en) 2000-04-06
CZ303681B6 (cs) 2013-03-06
EP2896612A1 (en) 2015-07-22
LTPA2014028I1 (lt) 2014-08-25
HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
PT2253620E (pt) 2014-04-15
JP4537582B2 (ja) 2010-09-01
SI2253620T1 (sl) 2014-06-30
IL142092A (en) 2007-07-04
CN1144786C (zh) 2004-04-07
HUS1700048I1 (hu) 2017-12-28
ZA200102501B (en) 2002-01-05
NZ510580A (en) 2003-03-28
AR035002A1 (es) 2004-04-14
EP1950201A1 (en) 2008-07-30
JP2002525359A (ja) 2002-08-13
ES2457396T3 (es) 2014-04-25
BRPI9914164B1 (pt) 2019-02-19
CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
SK287767B6 (sk) 2011-09-05
NO20011574D0 (no) 2001-03-28
BE2014C048I2 (pl) 2019-03-05
FR14C0055I2 (fr) 2016-06-10
PL346972A1 (en) 2002-03-11
CY2014034I2 (el) 2016-04-13
HU230728B1 (hu) 2017-12-28
IL142092A0 (en) 2002-03-10
BR9914164A (pt) 2001-06-26
NO20011574L (no) 2001-05-28
CY1115124T1 (el) 2016-04-13
BRPI9914164B8 (pt) 2021-05-25
EA004427B1 (ru) 2004-04-29
EP1117649A1 (en) 2001-07-25
HK1208456A1 (en) 2016-03-04
EP2253620A1 (en) 2010-11-24
DK2253620T3 (da) 2014-03-31
CA2344168C (en) 2011-04-05
CA2344168A1 (en) 2000-04-06
LU92428I2 (fr) 2014-06-10
EA200100412A1 (ru) 2001-10-22
KR100736502B1 (ko) 2007-07-06
FR14C0055I1 (pl) 2014-08-22
KR20010085856A (ko) 2001-09-07
SK3892001A3 (en) 2001-12-03
EP2253620B1 (en) 2014-03-12
CY2014034I1 (el) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218769B1 (pl) Podstawione 3-cyjanochinoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
PL196471B1 (pl) Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu
CN100408576C (zh) 取代的3-氰基-[1.7],[1.5]和[1.8]-二氮杂萘酪氨酸激酶抑制剂
US6548496B2 (en) Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1121149A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors